中枢神经系统（central nervous system，CNS）感染并发心肺衰竭是患儿死亡的主要原因。流行病学显示同一时期，同一区域EV71感染患儿临床表现不尽相同。部分患儿表现较轻，仅存在手足口病；而少数患儿除手足口病外，还可出现神经系统感染的重症表现。EV71累及中枢神经系统的主要表现为脑干脑炎（brain stem encephalitis）、神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary edema，NPE）、无菌性脑膜炎（aseptic meningitis）、急性弛缓性瘫痪（acute flaccid paralysis，AFP）、小脑共济失调（cerebellar ataxia）等，多发生于5岁以下幼儿，病变可累及中枢系统的所有区域，但脑干和脊髓是主要损伤部位。脑干脑炎和神经源性肺水肿是手足口病重症病例的主要特征。在沙涝越的一项历时7年规模较大的前瞻性临床研究表明，诊断手足口病为EV71感染住院的患儿，10%～30%表现为中枢神经系统并发症 ^［3］，脑干脑炎最常见，约占神经系统症状的58%，其次是无菌性脑膜炎，约占36%，脑干脑炎合并呼吸循环系统功能衰竭约占4%，绝大多数累及中枢神经系统的患儿都表现出手足口病，但有一小部分患儿只表现神经系统症状 ^［4］。

脑干脑炎是EV71感染最严重的中枢神经系统表现，影像学和尸检病理学研究显示，髓质延髓支、网状结构、脑桥和中脑结构最常受累。患儿常表现为肌阵挛、颤动、共济失调、眼球震颤和颅神经瘫痪，如吞咽神经、外展神经和面神经麻痹等 ^［5］。根据神经系统受累的程度，将脑干脑炎分为3级：Ⅰ级表现为全身性肌阵挛和共济失调，患者均可恢复，但约5%患者遗留有永久性的神经系统后遗症；Ⅱ级指患者除有全身性肌阵挛外还伴颅神经麻痹，患者均可恢复，导致20%的患儿留下后遗症；Ⅲ级是指患者有突然发作的心肺衰竭（神经源性肺水肿），病死率高达80%，幸存者均遗留显著神经系统后遗症。这一分级标准对临床诊断及正确治疗有指导作用，并可用于预测EV71相关性脑干脑炎的预后。

神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary edema，NPE）是指患者并无原发心、肺、肾疾病，而是由各种中枢神经系统损伤所致颅内压增高而引发的急性肺水肿，故又称中枢性肺水肿、脑源性肺水肿。引起NPE的原因众多，如颅脑损伤、脑炎、脑出血等，临床表现主要以急性呼吸困难和进行性低氧血症为特点，起病急，病程进展迅速，治疗困难，多数患者在12～18小时死亡，病死率高达80%～90% ^［6，7］。既往小儿NPE较成人相对少见，但近年来手足口病广泛流行，其并发中枢神经系统损伤所致的NPE屡见报道。NPE的产生还为中枢神经系统损伤后的肺部感染提供了一个易感环境，直接导致肺内氧弥散功能障碍，引起严重的低氧血症并加重脑的继发性损伤，成为影响手足口病患儿预后和导致患儿死亡的重要并发症。

在除心、肺源性疾病外，无误吸、过快过量输液时，当发现呼吸频率进行性加快，氧合指数（PaO ₂/FiO ₂）呈进行性下降时，应考虑NPE发生。当PaO ₂/FiO ₂≤300可确诊。

1995年美国首先报道l例3岁女患儿死于肠道病毒中枢神经系统感染引起的NPE。随后，对于NPE的认识，主要来自于1997年马来西亚和1998年中国台湾手足口病大流行中的死亡病例，在这两次流行中，重症患者大多死于NPE。1997年马来西亚沙捞越和马来西亚半岛40例死亡患者中，大约35例（88%）死于NPE ^［8，9］。1998年中国台湾因EV71感染死亡病例中发现NPE所致的病死率高达64. 3%，是引起患儿死亡的直接原因。

早在1972年纽约暴发的EV71感染中，人们就发现EV71感染患者常表现为无菌性脑膜炎，其发病率甚至高于脑炎及手足口病，可同时伴发非特异性呼吸道、胃肠道及皮肤改变，预后良好。其主要表现为较剧烈的头痛，常伴发热、呕吐、颈项强直，部分病例可出现脑膜和脑实质同时受累，称为脑膜脑炎型，可伴有不同程度的意识障碍。实验室检查与病毒性脑膜炎相似，主要表现为脑脊液中细胞数和蛋白质轻度升高，部分患者脑脊液中的蛋白水平可正常，糖及氯化物正常。从脑脊液中分离到EV71或EV71特异性抗体4倍升高可确诊，但脑脊液的病毒分离率显著低于咽拭子、肛拭子和粪便标本，多根据临床表现确立诊断 ^［10］。该病多在1周左右恢复，预后良好，多无神经系统后遗症。

EV71与脊髓灰质炎病毒同属于小RNA病毒科肠道病毒属，其神经毒性仅次于脊髓灰质炎病毒。EV71感染引起的脊髓灰质炎可以表现为单侧或双侧肢体瘫痪，但EV71感染引起急性弛缓性瘫痪（acute flaccid paralysis，AFP）的临床症状较轻，多数患者均能完全康复，较少遗留肢体瘫痪等永久性神经系统后遗症。脊髓磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）可以早期发现脊髓前角区及前根T2加权像增强后高密度改变 ^［11］（图2-4）。有调查表明脊髓单侧受损预后良好，而双侧脊髓前角运动神经元受损引起双侧瘫痪的患儿预后不良。

EV71感染可引起急性小脑共济失调。通常表现为躯干共济失调伴或不伴有眼球震颤，多可完全恢复。2例EV71感染患儿MRI显示，小脑共济失调与一侧或双侧大脑半球的灰质炎性反应有关 ^［12］。尽管大脑功能可完全恢复，但仍会伴不同程度的脑皮质萎缩。

比较近几十年EV71暴发流行特征，不同时期临床特征有所不同，1975年保加利亚暴发的EV71感染以瘫痪（21%）为主要临床表现，皮肤受累的病例少见；20世纪90年代在马来西亚和中国台湾暴发的EV71感染神经系统和皮肤均有受累，但神经系统以延髓受累为主要表现；20世纪90年代末至今，脑干脑炎是EV71感染的最主要的神经系统表现 ^{［13，14］}。这种临床表现差异与EV71不同的基因型有无相关性，以及能否通过分子流行特征预测疾病流行特征，有待进一步研究探讨。目前没有足够证据显示某种特定的基因型与中枢神经系统感染、神经源性肺水肿等特定的临床表现有相关性。