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第四节 柯萨奇病毒A组16型
柯萨奇病毒A组16型（CoxA16）基因组为单股正链RNA，长约7410bp，仅有1个开放阅读框，包含5＇-和3＇-非转录区（UTRs），此区域对于RNA的复制和表达非常重要。5＇-UTR包含大约740个核苷酸，组成了内部核糖体的进入位点，与基因组RNA的复制和启动翻译有关。开放阅读框含有6579个核苷酸，编码具有2193个氨基酸的多聚蛋白，由P1，P2和P3 3个前体蛋白组成。P1多聚蛋白前体加工成4个结构蛋白VP1～VP4，P2和P3为2A，2B，2C，3A，3B，3C和3D这7个非结构蛋白的前体。
第一株原型株，CoxA16-G10于1951年在南非首次被分离，并于1994年测序。CoxA16长久以来一直进化缓慢 ［97］。通过部分病毒测序（如病毒蛋白VP1区域）和血清学特征分析显示，从手足口病病人中分离的10%-50%病毒与原型株CoxA16-G10相关 ［98］。肠道病毒A型的全基因组分析表明非结构区的重排在一些肠道病毒A型的进化中起了重要的作用 ［99］。先前通过已获得的部分序列分析，表明CoxA16和其他A型肠道病毒血清型（Cox-A4，EV71等）在非结构区存在重排现象 ［100］，然而，由于缺乏全基因组序列，重排分析受到限制。
通过GenBank数据库中完整VP1序列分析，发现除了CoxA16原型株属于A基因型外，其余的所有CoxA16病毒株均属于B基因型。B基因型又分为B1和B2型 ［101］，其中B1型包括亚基因型B1a、B1b和B1c。B2基因型只在1981—2000年引起日本和马来西亚的手足口病流行。亚基因型B1a和B1b链分别于1995年和1988年在日本首次被分离。B1a和B1b两个基因型属于重组病毒，包含了来自其他肠道病毒5＇-非转录区和P2、P3非结构蛋白编码区的序列。Chen等 ［102］通过对1988—2011年间的35个CoxA16全基因组序列、593个CoxA16 VP1序列进行分析，表明亚基因型B1a和B1b是全球主要的流行株，2000年以来一直在亚洲许多国家流行，尤其是中国大陆，已流行了至少13年，在大多数省份都能被检测到。单一亚基因型B1b只在上海、陕西、吉林、福建、天津和黑龙江被检测到。亚基因型B1c的流行（总共20株）只在2005—2007年的马来西亚和2010年的法国被分离到，该亚型在中国还未被检测到，因此对于此亚基因型需要继续加强监视（见图1-7，A基因型未显示）。
系统进化分析表明此35条CoxA16链在所有被分析区域高度聚集，表明这些序列具有高度同源性，只存在少量的内部差异。CoxA16可能单独进化，并且进化速率缓慢，但起源于相同的祖先。中和抗原主要存在于衣壳蛋白上，尤其是VP1蛋白 ［103］。在他们的研究结果中，35条CoxA16链在P1和VP1区域的氨基酸序列同一性分别为99. 5%和99. 6%。CoxA16可与EV71发生交叉免疫反应 ［104］。在他们的研究中，CoxA16株与EV71亚基因型C4代表株（JN256060）在P1和VP1～VP4区域的氨基酸序列同一性分别为79. 3%，71. 9%，84. 2%，85. 4%和78. 1%。因此，交叉反应的中和抗原可能存在于VP2 和VP3蛋白上，表明重排主要在P2和P3区域频繁发生，P1区域较少，可能是因为结构蛋白在病毒复制和组装成合适病毒衣壳过程中非常重要 ［105，106］。结构蛋白的遗传稳定性和单基因型在中国的播散对设计CoxA16流行株的血清学诊断实验和疫苗研究是非常重要的。
图1-7 CoxA16亚基因型全球分布
（图片来源：Chen et al. PLoS One. 2013；8（12）：e82861.）
基因重组有时能引起肠道病毒毒力的改变，从而引起严重的公共健康问题 ［107］。由于P2和P3区域种内重排发生在很久以前，基因库中CoxA16的全序列很少，因此系统进化分析非常困难，很难确定与其发生重组的病毒株。
Hosoya等对1983—2003年来自日本不同地区及中国的175株毒株的VP4基因序列分析显示，按流行的年代可分为3组，同一年代流行株可波及较大范围，近期流行株有取代早期毒株的特点 ［108］。Perena等通过对VP4和VP1 2个基因序列同时分析后认为，现代流行的CoxA16虽然其传播地域广，时间跨度大，但与同期EV71变异相比，其病毒变异较小（VP1变异为13. 4%，VP4为16. 3%），只能将Li等的B和C基因型归于同一B基因型下两个分支 ［100］，Cox A16标准株A基因型在20世纪70年代后就未发现。但是由于对CoxA16的研究较少，缺少基础数据资料，其他方面的研究仍较少见。
CoxA16和EV71的单一流行或共同流行可导致手足口病的暴发。CoxA16在中国大陆肠道病毒引起的手足口病病例中占了大约50% ［109，110］，由于严重或致命的病例往往由EV71引起，因此研究主要集中于EV71。然而，1994年英国暴发的最大一次手足口病由CoxA16引起 ［111］。中国台湾1999—2006年间的手足口病也主要由CoxA16引起（2579个病例），病例数超过EV71（1760个病例）（http：/ /www. cdc. gov. tw）。2001—2007年，新加坡监测数据显示，在2002年，2005年和2007年3个流行年中，主要的流行病毒为CoxA16，而EV71只在2006年流行 ［112］。与EV71感染相比，CoxA16引起的感染常常病症较轻，但是偶尔也可引起严重并发症如心肌炎甚至死亡 ［113］。