任务三 机体对药物的作用——药物代谢动力学

【学习引导】

1.俗话说“是药三分毒”，你对这句话是怎样理解的？有道理吗？

2.某阿拉斯加犬发生乳房炎，一乡村兽医给该犬注射正常剂量3倍的抗生素进行治疗，还说药物剂量越大治疗效果越好，这样做有道理吗？

【任务目标】

1.掌握药物的转运、吸收、分布、转化、排泄等药物在动物体内运行和变化规律。

2.通过对药物体内过程基本规律的了解和研究，进而为设计或改进给药方案、提高药效、减少不良反应打下基础。

【知识准备】

药物进入机体，对机体组织器官的生理、生化功能产生效应。与此同时，动物机体组织器官对药物也产生各种各样的作用，使药物发生各种变化。

药动学就是研究药物在动物体内运行和变化规律的科学。从药物进入动物机体，经过吸收、分布、转化至排泄出体外的过程为药物的体内过程，包括药物在体内的转运和转化两部分。通过对药物体内过程基本规律的了解和研究，对设计或改进给药方案、提高药效、减少不良反应都有重要意义。

（一）药物的转运

药物在体内的吸收、分布、排泄总称为药物的体内转运。药物在体内被分解或与其他物质结合等的代谢过程为药物的转化。这一过程是药物本身发生变化的过程，有的变成了其他物质。

药物自用药部位进入血液循环，随血流分布到各器官组织，而产生药理作用，然后在体内的转化和排泄，这一过程都必须经过一系列的细胞膜或生物膜，称为跨膜转运，简称药物的转运。生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。细胞器膜包括核膜、线粒体膜、内质网膜、溶酶体膜。生物膜上有受体、酶、载体和离子通道等；还有贯穿膜内外的孔道，称作膜孔。药物就是通过生物膜上的这些受体、酶、载体、离子通道、膜孔等进出细胞或细胞器而发挥作用的。药物跨膜转运的方式有以下几种。

1.被动转运

药物从高浓度的一侧经生物膜向较低浓度的一侧转运的过程称为被动转运。这种转运不消耗能量，转运速度主要决定于膜内外药物的浓度差，浓度差距越大，转运速度越快，当达到平衡则转运停止。被动转运一般包括简单扩散和滤过。

（1）简单扩散 简单扩散又称被动扩散或脂溶扩散。由于生物膜由脂质双分子层组成基本结构，具有类脂质特性，脂溶性药物可以直接溶解在脂质中，借助脂质通过生物膜。大部分药物均通过这种方式转运，其特点是顺浓度梯度，扩散过程与细胞代谢无关，不消耗能量，不受饱和度与竞争性抑制的影响。

（2）滤过 生物膜上有膜孔，主要是水的通道。通过水通道滤过是许多小分子（相对分子质量150～200）、水溶性、极性和非极性物质转运的常见方式，其借助膜两侧的浓度差形成的渗透压，由渗透压高的一侧随水向渗透压低的一侧转运。大分子物质被阻挡滤除，不能通过。

2.易化扩散

易化扩散又称协助扩散。与被动扩散相似，药物也是从高浓度处向低浓度处转运，不同的是此扩散需要膜上一种载体蛋白参与。易化扩散不能逆浓度梯度转运，也不消耗能量，是一种被动转运过程，其透过量有饱和现象，也能受代谢抑制物的影响。

3.主动转运

主动转运又称逆流转运，是指药物逆浓度差由生物膜的一侧转运到另一侧的转运过程。这种转运有载体参与，转运的载体多为载体蛋白，载体对被转运的物质有一定的选择性，转运时需要消耗能量，并且转运能力有一定限度，就是说载体有饱和性，如果载体达到饱和，就不能再进行转运。

载体对药物具有特异的亲和力并发生可逆性结合，由膜的一侧通过到另一侧，再将药物释放出来，载体重新回到原位，再继续新的转运。同一载体转运两种类似化合物时发生竞争性抑制。强酸、强碱或大多数药物的代谢产物迅速转运至尿液和胆汁都是主动转运机制，多数无机离子如Na⁺、K⁺、Cl^－的转运和青霉素、头孢菌素等从肾脏的排出均是主动转运过程。

4.胞饮/吞噬作用

生物膜具有一定的流动性和可塑性，可主动变形将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，此过程称为胞饮或胞吐作用。摄取固体颗粒时称为吞噬作用。大分子（相对分子质量大于900）药物进入细胞或穿过组织屏障一般为胞饮/吞噬作用，如蛋白质、脂溶性维生素、抗原、破伤风毒素、肉毒毒素等。

（二）药物的吸收

药物的吸收指药物自用药部位进入血液循环的过程。除静脉注射药物直接进入血液循环外，其他方法给药都要吸收进入血液循环才能到达作用的组织器官发挥作用。

1.内服给药

内服给药包括口服、直肠或舌下给药，多以被动转运的方式经胃肠道黏膜吸收，主要吸收部位是小肠，因为小肠绒毛膜有非常广大的表面积和丰富的血液循环。弱酸、弱碱、中性化合物均可在小肠吸收。

有些药物可以通过直肠给药，经直肠黏膜和结肠黏膜吸收。直肠黏膜吸收的药物可以不通过肝脏，直接进入血液循环。在肝脏分解转化失效的药物可通过直肠给药，如直肠灌注或栓剂等。

影响消化道药物吸收快慢的因素有如下。

（1）胃排空率 胃容积小，排空时间短，有利于药物的吸收；胃容积大，排空时间长，不利于药物的吸收。

（2）pH不同动物胃内的pH有较大差别，影响药物的吸收。动物胃内容物的pH均为酸性，所以酸性药物在胃液中不易解离、容易吸收，碱性药物在胃液中易解离、不容易吸收，要进入小肠后才能吸收。

（3）胃肠内容物的充盈度 胃肠内容物越多，药物浓度越低，吸收得越慢；胃肠内容物越少，药物浓度越高，吸收得越快。说明药物在空腹时饲喂有利于吸收，但刺激性强的药物应在采食后饲喂。

（4）药物的相互作用 有些金属或矿物质元素如钙、镁、铁、锌等离子可与四环素类在胃肠道发生螯合作用，从而阻碍药物吸收或使药物失活；又如碳酸氢钠与稀盐酸混合口服时变成碳酸钠、水和二氧化碳，药物的疗效减弱。

（5）首过效应 口服吸收后经门静脉进入肝脏，在肝脏中有一部分被代谢灭活，使进入血液循环的有效量减少，药效降低，这种现象称首过效应。不同的药物首过效应也不同，如利多卡因首过效应后，血液几乎测不到原型药。可以口服的药物首过效应低。

2.注射给药

静脉注射的优点是药物直接进入血液，无吸收过程，迅速产生药效，并可以控制用药剂量，是最佳的给药技术。其他注射法，药物吸收的快慢决定于注射部位的血管分布状态，皮下和肌肉部位的毛细血管的管壁间隙比较大，一般的药物（包括胃肠黏膜不能吸收的大分子物质）都可以通过毛细血管吸收。由于肌肉组织的毛细血管较皮下丰富，肌内注射给药要比皮下注射给药吸收快。治疗用药肌内注射较多，而接种疫苗多使用皮下注射。肌肉、皮下注射一般30min内达到峰值。另外药物的浓度、水溶性、油剂、混悬剂等也影响药物的吸收。水溶性好的药物吸收率高而快，混悬液和油溶液吸收率低而慢。

腹腔注射是将药物直接注射到腹腔内，通过腹膜吸收。由于腹膜面积较大，吸收速度较肌内注射给药快，仅次于静脉注射给药。由于腹腔空间较大，可以承受较大量的药物，代替静脉补液等。但刺激性强的药物不能腹腔注射。

3.呼吸道给药

呼吸道给药指气体、挥发性液体或气雾剂等药物可通过呼吸道吸入肺部给药，由肺泡的毛细血管吸收而产生药理作用。原因是肺的面积大、血流量多、肺泡细胞结构较薄，所以药物易于吸收。

4.皮肤黏膜给药

完整的皮肤吸收能力差，一般药物很难通过皮肤吸收，但个别脂溶性高的药物（如有机磷）可通过皮肤吸收，常用于局部炎症的治疗，局部涂擦刺激剂，如碘酊。黏膜吸收能力比皮肤快而强，临床主要用于黏膜表面麻醉。

5.影响药物吸收的主要因素

（1）药物的理化性质 脂溶性物质因可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易吸收，如脂溶性的维生素A、维生素D、维生素E、维生素K等；小分子的不溶性物质可自由通过生物膜的膜孔扩散而被吸收，如水溶性维生素B₆、维生素B₁₂、维生素C等。

（2）药物浓度、吸收面积以及局部血流量 一般地说，药物浓度大、吸收面积广，局部血流量大，可使吸收加快。

（3）药物的剂型决定吸收速度 如固体与液体。

（4）给药途径 在组织不破损不发炎的情况下，除静脉给药直接进入血液外，吸收的快慢顺序是：肺泡、腹腔注射、肌肉或皮下注射、黏膜（口腔）、皮肤给药。

（三）药物的分布

药物的分布指吸收后的药物，随血液循环转运到机体各组织器官的过程。药物在体内的分布多数是不平衡的。一般组织器官的药物浓度与血浆药物浓度成平行关系，血浆药物浓度高，组织器官的药物浓度也相应高。通常药物在组织器官内的浓度越大，对该组织器官的作用越强。但也有例外的，如强心苷主要分布于肝和骨骼肌组织，却选择性地作用于心脏。

影响药物分布的主要因素包括以下几方面。

1.药物与血浆蛋白的结合力

药物在血液中以游离型和结合型两种形式存在。

游离型：药物吸收后，一部分不发生任何变化，以原形的形式存在于血液中。血浆中的游离型药物可以通过血管壁进入组织器官的细胞内发挥作用；但游离型药物容易被转化而失去效力。

结合型：一部分药物在血浆中能与血浆清蛋白结合成一种复合物。这种结合型复合物分子个体大，不容易被转化，也不易通过细胞膜，所以就不能产生药理活性。但这种结合是可逆的，可以再分离，成为游离型药物而发挥作用。在血液中游离型与结合型药物始终处于动态平衡状态。

影响药物与血浆蛋白结合的因素如下：

（1）饱和性 血浆蛋白与药物的结合是有限度的，达到一定量，就会出现饱和，不能再与药物结合。如用药量大到一定程度，其游离型药物浓度就会很高，药效增强，但也容易发生中毒。

（2）竞争性 药物之间与血浆蛋白的结合是有竞争的，与蛋白亲和力强的药物可将与蛋白亲和力弱的药物从结合型置换出来，使结合力弱的药物游离型增加。

药物作用与血浆中存在形式的关系：药物的作用强度与血浆中游离型药物浓度成正比，游离型药物浓度越高，药物作用强度越强，产生药效快。不同的药物，与血浆蛋白的结合率不同。结合率高的药物，产生药效慢，在体内转化慢、存留时间长，作用时间也长。在游离药物由于分布或消除使浓度下降时，便可从结合状态下分离出来，延缓了药物从血浆中消失的速度，使半衰期延长，因此，与血浆蛋白结合实际上是一种贮存功能。药物与血浆蛋白结合后分子增大，不易透过细胞膜屏障而失去药理作用，也不易经肾脏排泄而使作用时间延长。当药物剂量过大超过饱和时，会使游离型药物大量增加，有时可引起中毒。

2.药物与组织的亲和力

有的药物与某个组织有亲和力，而使药物在该种组织的浓度高于血浆游离药物的浓度，这种药物在亲和力高的组织中分布多、浓度高，对这一组织作用也相对要强。如：碘在甲状腺的浓度比在血浆和其他组织约高1万倍，硫喷妥钠在给药3h后，约有70%分布于脂肪组织中，四环素可与Ca²⁺络合主要贮存于骨组织中。有些抗肿瘤药物与肿瘤细胞有特殊的亲和力，可杀灭肿瘤细胞而对健康组织细胞损害较小。但也有不同，如强心苷。

3.药物的理化性质

如脂溶性、水溶性、pH和相对分子质量等。脂溶性药物容易分布，水溶性药物难以分布，多数药物呈弱酸或弱碱性，其分布受pH影响较大。细胞内液pH（约为7.0）略低于细胞外液pH（约为7.4），弱碱性药物在细胞内液浓度略高，弱酸性药物在细胞外液浓度略高。

4.组织的血流量

单位时间血流量较大的器官，一般药物在该器官的浓度也较大。如肝、肾、肺等。

5.血液和组织间的浓度梯度

因为药物分布主要以被动扩散的方式。

6.体内屏障

动物机体是有防御机能的，不是所有外来物质都能接受，来者不拒，那就要出问题。各组织器官的生物膜对药物的透过是有选择的，有的药物不能通过而被屏蔽，形成屏障作用，以保护机体不受损害。这种屏障对药物的分布有很大的影响。机体特殊屏障作用有血脑屏障和胎盘屏障。

血脑屏障是由毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，和由脉络丛形成的血浆与脑脊液之间的屏障。许多大分子、水溶性的药物难以通过，但脂溶性高的药物能顺利通过。血脑屏障对脑组织是一种保护，以防外来物质对脑组织产生损害。但脑组织发生疾病时，它也将药物屏蔽在血管内，难能发挥治疗作用。如发生脑膜炎时，抗生素药物个体大，不能通过血脑屏障，不能用作治疗脑膜炎的药物；而磺胺嘧啶分子小，与血浆蛋白结合力低，容易通过血脑屏障，多用于治疗脑膜炎。炎症时，血脑屏障的通透性发生改变，通透性增大，正常不能通过的青霉素就可以通过，用来治疗脑炎。脂溶性高的药物可通过血脑屏障，进入脑组织细胞，如全身麻醉药物。中枢神经兴奋药安钠咖通过血脑屏障，选择性分布到脑。

胎盘屏障是指胎盘绒毛血流与子宫血窦间的屏障，是将母体血液与胎儿血液隔开形成的屏障，是对胎儿保护的一种生物机能。通透性与一般毛细血管没有明显差别，脂溶性高的药物能够从母体血液通过胎盘屏障进入胎儿血液；脂溶性小或高度解离的药物不易通过胎盘屏障。大多数药物均可进入胎儿体内，但因胎盘和母体交换的血液量少，进入胎儿体内的药物需要较长的时间才能达到与母体平衡。有的药物（如激素类药物）能引起胎儿畸形，所以对孕畜用药要慎重。

（四）药物的转化

药物的转化指药物在体内发生化学结构的变化过程，或称生物转化，又称药物的代谢。一般药物在体内所发生的变化大多向着解除毒性、降低药效、有利于排泄的方向转化；但有的药物转化后才具有药理作用。

1.药物在体内的主要转化方式

（1）氧化 巴比妥侧链的苯环上多了一个氧，得到氧而被氧化成对羟苯巴比妥（失效）。

（2）还原 氯霉素的苯环上的硝基（O₂N^－）失去了两个氧原子，变成了氨基（H₂N^－），失去氧而被还原为还原型氯霉素（失效）。

（3）水解（分解）普鲁卡因水解后生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇（失效）。

（4）结合 苯酚与葡萄糖醛酸结合成苯酚葡萄糖醛酸。

2.药物在体内转化的两个阶段

（1）第一阶段 包括氧化、还原、水解方式，多数药物经此阶段转化后生成药理活性降低或消失的代谢产物，但也有部分药物经此阶段转化后的产物才具有活性（如百浪多息）或作用加强（如非那西丁的代谢产物扑热息痛的解热镇痛作用）。

（2）第二阶段 第一阶段生物转化使药物分子产生极性基团，生成的极性代谢物或未经代谢的原形药（如磺胺类）能与内源性化合物如葡萄糖醛酸、醋酸、硫酸和氨基酸等结合，形成极性更大、水溶性更高、更有利于从尿液或胆汁迅速排出的代谢物，药理活性完全消失，称为解毒作用。

3.药物的转化器官

药物转化的主要器官是肝脏，肝细胞内有微粒体酶（如细胞色素等），是催化药物等外来物质转化的酶系统，称作药酶。药酶的含量高、活力强，药物的转化极快。

（1）肝脏功能对药物转化的影响 在肝功能不良时，药酶的活力降低，肝脏对药物的转化能力减慢。药物转化不了，可延长药物作用时间，但更容易引起药物的蓄积而中毒。所以肝脏功能不良时，应注意选择药物或减少剂量。

（2）影响药酶的因素

①药酶的诱导剂：有些药物可加速药酶的合成或提高药酶的活力，加速其他药物的转化，为药酶的诱导剂，如苯巴比妥、水合氯醛、保泰松、苯海拉明等。

②药酶抑制剂：有些药物可减少药酶的合成或减低药酶的活力，使其他药物的转化减慢，为药酶抑制剂，如有机磷杀虫剂、乙酰苯胺、异烟肼等。其他药物转化的部位：血浆、肾、肺、脑、皮肤、胃肠黏膜、胃肠道微生物等也能进行部分药物的转化。只有少数药物是由非微粒体药酶系统（包括细胞浆、线粒体、血浆中酶系）代谢，凡属结构类似体内正常物质、脂溶性小、水溶性大的药物均由此组酶系代谢。如线粒体中单胺氧化酶可使5－羟色胺体内活性物质氧化成醛。

（五）药物的排泄

药物的排泄指药物及其代谢产物被排出体外的过程。除内服不易吸收的药物多经肠道排泄外，其他被吸收的药物主要经肾脏排泄，只有少数药物经呼吸道、胆汁、乳腺、汗腺等排出体外，排泄和吸收、分布一样也是药物的转运。药物多经转化后排出，只有少数药物以原形排出。

1.肾脏排泄

绝大多数药物及其代谢产物都要经肾脏排出，药物及其产物在肾小球滤过，滤过后的部分药物被肾小管重吸收，未被重吸收的部分随尿液排出。

（1）滤过 药物的相对分子质量大小及药物与蛋白结合率直接影响药物的滤过。相对分子质量小于68000的药物可以滤过，相对分子质量越小，滤过速度越快；相对分子质量超过68000的药物及与血浆蛋白结合的药物不能滤过。

（2）重吸收 影响重吸收的因素主要有脂溶性和尿液的pH。

①脂溶性高的药物易被重吸收，排泄慢，药效时间长；脂溶性低的药物重吸收少，排泄快，药效短。

②尿液pH：pH低时（酸性尿），弱酸性药物重吸收多，排泄慢，药效时间长；而弱碱性药物重吸收少，排泄快，药效时间短；尿液pH高时（碱性尿），弱碱性药物重吸收较多，排泄慢，药效时间长；而弱酸性药物的重吸收少，排泄快，药效时间短。所以在弱酸性药物中毒时，给动物使用碱性药物碳酸氢钠，使尿液变成弱碱性，减少弱酸性药物的重吸收，促使其排泄。

从肾脏排泄的原形药物或代谢产物由于小管液水分的重吸收，生成尿液时可达到很高的浓度，有的产生治疗作用，如青霉素、链霉素大部分以原形从尿液排出，可用于治疗泌尿道感染；但有的可能产生毒副作用，如磺胺产生的乙酰磺胺因浓度高可析出结晶，可引起结晶尿或血尿，尤其犬、猫尿液呈酸性更易出现，故应同时内服碳酸氢钠。

③主动分泌：肾小管通过载体能主动分泌一些不能滤过的药物而排泄。当两种药物通过同一载体转运时，可出现相互竞争载体而减缓排泄，与载体亲和力弱的药物排泄慢，作用时间长。如单独使用青霉素药物，排泄较快。丙磺舒与青霉素在转运时竞争同一载体，丙磺舒较青霉素与载体的亲和力强，所以两药同时使用会使青霉素排泄减慢，提高药效，延长作用时间，丙磺舒就为青霉素的增效剂。

肾功能对药物排泄的影响：由于药物主要通过肾脏排泄，如果肾脏出现功能不良，就会减缓药物的排泄，使药物作用时间延长。但这时，用药剂量大或反复用药，会增加肾脏负担，并且因药物排泄不良，还会引起蓄积中毒。

2.胆汁排泄

相对分子质量300以上并有极性基团的药物主要从肝脏进入胆汁，随其至胆囊和小肠。某些药物可经肝细胞主动排泄进入胆汁，随胆汁进入小肠的药物，部分可被小肠再次重吸收，经肝脏的门脉系统又进入肝脏，这就形成了肝肠循环。如某些脂溶性药物（如四环素）可在肠腔内又被重吸收，或和葡萄糖醛酸结合，被肠道微生物的β－葡萄糖醛酸酶水解并释放出原形药物，然后被重吸收，由此形成肝肠循环，使药物作用时间延长，如红霉素、吗啡等。

3.乳汁排泄

动物机体可通过泌乳将药物排泄到乳汁中，通过乳汁排泄。利用乳汁排泄可以给母畜用药，治疗幼畜疾病，但有时也会危害幼畜。

（六）药物代谢动力学的基本概念

药物代谢动力学是研究药物在体内的浓度随时间发生变化的规律的一门学科。

血药浓度一般指血浆中的药物浓度，是体内药物浓度的重要指标，虽然它不等于作用部位的浓度，但作用部位的浓度与血药浓度以及药理效应一般呈正相关。血药浓度随时间发生的变化，不仅能反映作用部位的浓度变化，而且也能反映药物在体内过程的变化规律。测定体内药物浓度主要是借助血、尿等易得的样品进行分析。常用的血药浓度是按用药后不同时间采血测定获得的，常以时间作横坐标、以血药浓度作纵坐标，绘出曲线称药－时曲线，再借助特定的房室模型及数学表达式，计算出一系列动力学参数，从而阐明药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄的规律，为临床制定科学合理的给药方案及研究和寻找新药提供定量的依据与标准，也是临床药理学、药剂学及毒理学研究的重要工具。现介绍几个药动学基本参数及其意义。

1.半衰期

半衰期指体内药物浓度或药量下降一半所需的时间，又称为生物半衰期或血浆半衰期。它反映药物在体内消除的速度，在临床具有重要意义。同一种药物对不同动物种类、不同品种、不同个体，半衰期也有差异。为了保持血中的有效药物浓度，半衰期是制定给药间隔时间的重要依据，也是预测连续多次给药时体内药物达到稳态浓度和停药后从体内消除时间的主要参数。如按半衰期间隔给药4～5次即可达稳态浓度，停药后经5个半衰期则体内药物消除约达95%。药物的半衰期长，其排泄、消除速度慢，维持药效时间长，重复给药的间隔时间可长些。相反，半衰期短，药物在体内的排泄、消除较快，药物作用时间短，为维持有效的血药浓度，就要缩短重复给药的间隔时间。

2.药－时曲线下面积

药－时曲线下面积指以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标作图所得的曲线下面积，反映到达全身循环的药物总量，即药物的吸收状态。大多数药物的药－时曲线下面积与剂量成正比，此常数常作为计算生物利用度和其他参数的基础。

3.表观分布容积

表观分布容积指药物在体内的分布达到动态平衡时，药物总量按血浆药物浓度分布所需的总容积，为体内药量与血浆药物浓度的一个比例常数。表观分布容积值越大，药物穿透组织越多，分布越广，血中药物浓度越低。一般，当表观分布容积值大于1.0L/kg时，药物的组织浓度高于血浆浓度，药物在体内分布广泛，或组织蛋白对药物有较强的亲和性。

4.峰浓度和峰时

给药后达到的最高血药浓度称为血药峰浓度（简称峰浓度）。峰浓度与给药剂量、给药途径、给药次数及达到时间有关。达到峰浓度时所需的时间称为峰时间（简称峰时），取决于吸收速率和消除速率。峰浓度、峰时和曲线下面积是决定生物利用度和生物等效性的重要参数。

5.体清除率

体清除率指在单位时间内机体通过各种消除过程消除药物的血浆容积，用消除速率常数和半衰期来表示。消除速率常数与半衰期不同，它可以不依赖药物处置动力学的方式表达药物的消除速率。体清除率包括肾清除率、肝清除率和其他如肺、乳汁、皮肤清除率等。

6.生物利用度

生物利用度指药物以一定剂型从给药部位吸收进入全身循环的速率和程度，是决定药物量效关系的首要因素。另外可根据生物利用度寻找促进吸收或延缓消除的药剂。