第四节 中药调整肠道微生态治疗心血管病进展
中药的有效成分可通过与肠道菌群的相互作用转化为次生代谢产物，这样才能被吸收入血并作用于靶器官，且中药有助于维持机体肠道菌群的平衡。目前已有很多研究提示中药单体（或提取物）及中药复方等能够通过扶持肠道内正常菌的生长，减缓动脉粥样硬化的进展，通过降糖、降压、降脂改善心血管病危险因素。因此，以肠道菌群和其代谢产物为靶点，从中寻找心血管病的中药治疗模式，已成为新的治疗策略。
一、中药与肠道菌群相互作用
传统中药的特色是以多成分的中药复方口服给药，但口服吸收的生物利用度不高，而实际上方剂却表现出很好的疗效，这是因为人自身基因组编码的水解酶数量有限，而肠道微生物则能编码大量的酶类。肠道菌群对中药多种成分的生物转化以水解为主，氧化和还原为辅，不同种类的细菌含不同的药物代谢酶，这些代谢酶参与不同类型的药物代谢有效成分在特定代谢酶的作用下，才能转化成具有药理或毒理作用的活性成分（如SCFAs），进而进入全身血液循环发挥疗效。例如，代谢组学显示小檗碱口服生物利用率低，半衰期短，其在肠道微生物的作用下可以转换成二氢小檗碱，肠道吸收率提高5倍。另一方面，中药反过来又能调节肠道菌群组成和催化SCFAs产生的酶的生物活性来间接干预SCFAs的产生，从而为肠道上皮细胞提供能量，保护肠道黏膜屏障，防止菌群紊乱的发生。可见中药制剂与肠道微生物是互相为助的关系。中药不仅能在宏观上调整肠道菌群，也能精确干预TMAO、SCFAs、炎症因子、胆汁酸盐等多种中间代谢环节，从而为心血管病的防治贡献古老的中国智慧。
二、中药通过肠道菌群直接干预心血管疾病
目前开展的探究中药复方或单体通过肠道菌群直接干预心血管疾病的实验数量较少，并且角度不一，有以肠道代谢产物TMAO为切入点的，有以心血管疾病相关血清标志物为检测指标的，也有观察动脉硬化斑块程度的实验。
一项前瞻性试验纳入110例不稳定心绞痛患者，分别采用基础西药加大柴胡汤（治疗组）及基础西药（对照组）进行治疗。发现治疗组胃饥饿素的上升和肥胖抑制素的下调起到明显加速作用，而胃饥饿素/肥胖抑制素与（unstable angina，UA）的发病有确切相关性。UA发病又与厚壁菌门上升及拟杆菌门下降密切相关，而大柴胡汤治疗组能逆转这种变化，增加有益菌的丰度。说明大柴胡汤有着较佳的免疫调节作用，能加强肠道菌群的调理，起到对UA患者的治疗作用。
一项实验表明，养心通脉方能恢复冠心病血瘀证大鼠肠道内乳酸杆菌与双歧杆菌的数目，降低大肠杆菌等有害菌数目；降低TCHO、TG、LDL-C指标值，升高HDL-C指标值；降低全血黏度低切、全血黏度高切、红细胞聚集指数、红细胞比容指标值。说明中药可能通过多靶点、多途径调整肠道菌群构成，而改善肠道微生态环境，从而达到改善冠心病血瘀证大鼠病理状态，治疗冠心病之目的。
白藜芦醇是一种天然酚类和植物抗毒素，广泛存在于中药虎杖、葡萄和花生等70多种植物中。其具有抗AS的作用，之前有研究报道这种作用通过SIRT1、Nrf2、AMPK等多种信号通路发挥作用。但最近一项研究探讨白藜芦醇的抗AS作用是否与调整肠道菌群的分布有关。结果显示在ApoE-/-的小鼠体内，白藜芦醇能通过抑制TMA合成酶的作用来减少TMAO的产生、增加乳酸菌和双歧杆菌的比例来促进胆汁酸代谢来减缓动脉硬化进程。
姜黄素是从姜科及天南星科植物的根茎中提取的一种多酚类化合物，是姜黄、郁金、石菖蒲、莪术的有效成分。一项研究发现，与口服抗生素进行“肠道净化”相比，口服姜黄素更能减轻西方饮食诱导的LDLR-/-小鼠的动脉硬化程度，这可能与恢复肠道碱性磷酸酶活性，增加ZO-1和Claudin-1蛋白的表达有关，从而恢复肠道屏障的功能、减少脂多糖进入血液循环激活巨噬细胞导致巨噬细胞恶化。本项实验明确了口服姜黄素作为改善肠屏障功能、预防代谢性疾病发展的潜在治疗作用。
茶叶的提取成分茶多酚具有强大的保健作用，茶多酚能抑制高血脂的生成及减少相关有害细胞因子的产生等，从而有效地降低AS的发生率。动物试验表明，茶多酚饮食能降低ApoE-/-小鼠总胆固醇和低密度脂蛋白水平、PA/LA值（斑块面积与管腔面积比值），并能增加小鼠肠道内双歧杆菌的数量。实验说明茶多酚能够促进双歧杆菌的增生，这对AS斑块的缩小是有益的。
胡芦巴碱是豆科植物胡芦巴种子提取物中的主要生物碱之一，具有降血糖、降血脂等功效，研究报道在富胆碱培养基中添加葫芦巴碱后，血清脂质和TMAO水平均发生显著变化，口服葫芦巴碱后其脂质和TMAO水平呈剂量依赖性逆转，从而具有降低心血管疾病风险的可能性。
三、中药通过肠道菌群干预心血管疾病危险因素进展
心血管病的危险因素包括高血压、高血脂、高血糖、肥胖等，多项研究皆已报道，中药通过调整肠道菌群在降血糖、血脂、减轻肥胖方面具有重要的应用，而这可以起到二级预防的作用，显著降低CVD的风险。
在降血脂减轻肥胖方面。黄连素（小檗碱）是从黄连、黄柏等植物中提取的天然异喹啉类生物碱，在临床应用多年，但多是作为一种抗炎、抑菌的药物。2011—2016年的多项实验，先后证实了黄连素对肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝大鼠的干预作用，发现其能产生多种有益菌群的如乳酸杆菌、双歧杆菌、肠杆菌，降低拟杆菌/厚壁菌的比值，并使得肠道内SCFA（丁酸）生成菌大量富集，下调CD14、IL-1、IL-6，TNF-α等炎症介质，从而缓解炎症，降低血脂。进一步研究报道，黄连煎剂在调节糖、脂方面优于小檗碱。黄连煎剂和小檗碱均可抑制大鼠体重的上升，黄连煎剂对体重的抑制作用更明显。菌群分析示小檗碱组富集丙酸产生菌和肠屏障修复菌阿克曼氏菌，而黄连煎剂在此基础上还有更多的丁酸产生菌，如粪球菌属、柔嫩梭菌及颤螺菌属。总之，与小檗碱组相比，黄连煎剂组的菌群多样性更高，且菌群结构更接近于空白对照组，其调整糖脂方面的机制可能和小檗碱不完全相同。车前子多糖（plantain seed polysaccharide，PSP）具有降血脂、抗氧化以及增强机体免疫功能的作用，从而达到治疗动脉粥样硬化的目的。一项研究观察其对小鼠营养代谢和肠道微生物群的影响。发现小鼠摄入PSP后，血清甘油三酯，胆固醇和致动脉粥样硬化指数显著低于对照组。此外，在多糖摄入后，小鼠结肠中的拟杆菌属、双歧杆菌、乳酸杆菌，丁酸盐产生菌如丁酸弧菌都有所增加。这些结果表明从PSP摄取多糖可能有利于脂质代谢和结肠微生物群。其他单体或复方如薏仁多酚提取物、白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯、决明子蒽醌、金银花、地黄、黄芩苷、越鞠丸、黄连解毒汤、泽泻汤、祛湿化瘀方等，皆有恢复肠道菌群失调、降低小鼠血脂的报道。
在降血糖减轻肥胖方面，槲皮素（quercetin）通过抗炎、抗氧化作用，能减弱ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的进展，其机制是上调Dabs蛋白表达，下调Src/PI3K/Akt-NF-κ B炎症通路，抑制树突细胞激活及炎症反应。一项研究表明其能通过降低拟杆菌/厚壁菌的比值，Erysipelotrichaceae，Bacillus的数量降低胰岛素水平、减轻抵抗来预防体重加重。可以推测，槲皮素也可以通过调整肠道菌群来调控AS的进展。紫檀芪（pterostilbene）作为龙血竭中提取的主要化学成分之一，类似白藜芦醇，具有抗氧化、抗炎、降糖、降血脂等多种功能。研究发现，其能增加肠道Akkermansi，Odoribacter，Verrucomicrobia的数量而能减轻胰岛素抵抗，治疗肥胖。麦冬多糖为中药麦冬的有效成分，主要作用包括抗氧化、降糖、对机体免疫系统的影响、对心血管系统的影响、外分泌腺保护作用等。一项研究针对膳食诱导肥胖小鼠，结果表明不同给药剂量的麦冬多糖MDG-1可在一定程度上增加小鼠肠道益生菌的数量，尤其是台湾乳杆菌和鼠乳杆菌，同时改善肠道菌群多样性，促进有益菌增殖。其余如黄芪多糖、大黄酸、牛磺酸、黄精皂苷、灵芝菌丝体水提取物、羟基红花黄色素A、冬虫夏草菌丝体、竹茹多糖、制何首乌总多糖、藤三七皂苷皆能调整肠道菌群的再分布，对肥胖及糖尿病大鼠具有明显的治疗作用。只是上述实验仍停留在动物研究层面，还需更多的临床试验加以验证。
四、展望
从目前的研究来看，肠道微生物是人体功能得以正常运转的一个不可或缺的重要“器官”，肠道微生态平衡是机体健康的基本保障，但肠道菌群失调所引起一系列病理改变也与心血管疾病的发生密切相关。在机制方面，我们已知存在TMAO、SCFA、BA、LPS等一系列中间代谢物可作为肠道微生态失衡与心血管疾病的“桥梁”，但这些中间代谢物是否只是一种生物标志物还是可引起心血管疾病的关键病因或诱因尚需进一步的探究。在治疗方面，粪菌移植，口服益生菌、益生元等方法虽已成熟，但并不完善，缺乏统一的适应证和使用标准，日后还需大规模的RCT研究证明其普适性，以利于推广。中药通过肠道微生物治疗心血管疾病正处在起步的阶段，临床研究少，治疗病种乏。像高血压、心衰、心律失常等病，尚没有临床实验报道中药调整肠道菌群可取得的巨大联系，日后可选取这些疾病进行研究。另外，在观察血压、血脂、血糖等宏观指标时，也要注意观察TMAO、SCFA等微观指标的变化，如此方可为中药通过肠道微生态治疗心血管疾病提供更多的证据。此外，除了口服药物或中药治疗，积极调整饮食结构、进行形体功能的锻炼，亦可能成为改善菌群结构的办法之一。以上将成为未来研究的重点。