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第12章 微波消融治疗
第一节 概述
肿瘤微波消融治疗是将微波电极(也称微波消融天线)直接插入肿瘤组织内部,微波能量转化为热能后使肿瘤组织发生凝固性坏死,从而达到灭活肿瘤组织的目的。微波技术在医学领域里的应用可以追溯到20世纪50年代,随着现代高科技和生物医学工程的迅猛发展,微波医疗设备在医学研究和临床方面得到了广泛应用。20世纪70年代微波开始用于外科止血和组织切割,1986年日本Tabuse等率先应用微波消融治疗肝癌并获得成功,成为微波消融治疗肿瘤的里程碑。20世纪90年代后期,肿瘤微波消融技术发生质的飞跃,正式进入“肿瘤微波消融新时代”。
1990年前后,董宝玮等开发了我国第一台微波热消融肝癌治疗系统,并在国内最先开展超声引导下经皮穿刺微波消融治疗肝癌研究。随后国内学者逐步将微波消融技术应用到包括肺肿瘤、肾肿瘤、肾上腺肿瘤、骨肿瘤、妇科肿瘤、甲状腺肿瘤以及乳腺肿瘤等实体肿瘤的治疗中。2013年,梁萍等在国际上首先制定了“超声引导下经皮穿刺肝肿瘤微波消融治疗实践指南”。2014年叶欣、范卫君等在国内率先制定了《热消融治疗原发性和转移性肺部肿瘤的专家共识(2014年版)》,并得到国际认可。经过20余年的不断探索,肿瘤微波消融已经获得了不亚于射频消融的治疗地位,其引导方式也不再局限于超声,CT引导技术越来越成熟,磁共振引导以及外科技术辅助下的消融在肿瘤微波消融中发挥越来越重要的作用。微波消融治疗各种良恶性肿瘤的春天正悄然来临。
第二节 设备
微波消融治疗是将微波能量直接作用于病灶组织,使之快速升温致其凝固、坏死,从而达到原位灭活肿瘤的目标(图12-2-1)。因此,微波消融治疗发生器和电极的研发就是力求在最短时间内最大限度利用微波能量提高病灶组织的升温速度、增大微波辐射的热效应范围以及最大限度提高可控性。
图12-2-1 微波消融的凝固性坏死
一、微波消融治疗设备的基本组成
微波消融治疗设备主要组成部分包括微波功率源、微波能传输线、水冷微波消融天线、水冷循环系统和微波热场测温装置与系统等。
二、水冷微波消融天线
水冷微波消融天线(以下简称为微波天线)是肿瘤微波消融治疗系统的应用部件,是系统辐射微波能的器件,同时也是临床治疗的手术器具,目前已经从第一代发展到了第三代消融天线,由非水冷循环微波天线改为内置水循环微波消融天线,消融范围越来越规则,很大程度上改善了先期的“拖尾”现象(图12-2-2)。在临床应用中,微波天线应该具备的最基本条件为:①具有足够的机械强度;②能够承受大的微波功率;③适用性好。
从外观上看,它包含操作手柄、同轴连接器、细长的针杆、锋利的天线尖端和水路结构件等,在针体的内部,还有同轴电缆和水冷循环等结构件。
图12-2-2 内置水冷循环微波天线消融形态无“拖尾”现象
三、蠕动泵及水冷循环系统
在肿瘤微波消融治疗过程中,短时间内肿瘤组织的中心温度会达到100℃,甚至达到120℃以上。微波热效应范围也在不断扩大。在热传导作用下,散热条件极差的肿瘤组织的热量会从微波天线的尖端沿针杆轴反方向蔓延,针杆温度过高将灼伤针道周边正常组织,同时微波天线的同轴电缆温度升高,加剧了微波功率的反射与驻波,将降低微波功率。因此,必须采取行之有效的方式,如气冷或水冷等方式降低微波天线本身的工作温度,或迅速把大量的热量带出到体外,使微波天线始终保持正常的工作状态。
微波天线水冷循环的动力源是蠕动泵。蠕动泵的正常运转将使冷却水从进水针孔被吸入并达到良性循环状态。同时移动的压迫点会把冷却水往微波天线里推进,水流进入天线体内后将携带热量经出水管回到水袋中,如此循环往复,达到冷却微波天线目的。
四、测温技术
在微波消融治疗中,测量肿瘤组织的温度是判断其治疗效果和安全性的重要一环。由于肿瘤组织和周围组织的复杂性、成分的不均匀性以及肿瘤个体差异,单纯凭借输出微波功率大小和工作时间长短判断病灶组织实际吸收的微波功率及真实的温度升高数据很不靠谱。因此,测温技术是微波消融技术中极为重要的组成部分。
在微波消融治疗手术中,最常使用的测温方法是热电偶测温。热电偶测温的特点是测温点直接与组织接触,具有温度响应速率高、精确可靠、误差小、分辨能力高,而且使用方便、制造成本低等特点。但是,由于测温必须将测温探头,或称之为测温针插入到组织中间,布置在预定的测温点上,所以会损伤正常组织,特别是要在微波消融治疗手术之前,将测温针放在肿瘤组织的边缘,存在着可能引起肿瘤细胞种植的风险。热电偶产生的热电动势的大小,与其长度和直径无关,只与热电偶工作点的温度有关,所以测温针的直径可以做得很细,如直径≤0.6mm。一般热电偶测温的分辨能力可以做到≤0.2℃,测温误差小于±0.3℃,可以完全达到微波消融治疗技术测温的精度要求。
第三节 微波消融的生物学效应
微波是指频率在300MHz~300GHz之间的电磁波,微波按其波长可分为3个波段:分米波、厘米波、毫米波。医疗上常用的是915MHz与2 450MHz微波,其中2 450MHz微波应用更为广泛。微波频率较高则穿透深度相应较小且能量衰减损耗较多,相同的能量输出条件下2 450MHz微波消融的范围更大。微波具有波动性、高频性、热特性和非热性四大基本特性,其与生物体作用而产生的生物学效应主要体现为热效应和非热效应,阐明微波的生物学效应是应用微波消融最重要的基础理论之一。
一、微波产生生物热效应的机制
1.不同温度下细胞死亡的形式
细胞死亡的形式主要有两种:坏死(necrosis)和凋亡(apoptosis),两种死亡形式可以单独存在,也可以同时存在。
(1)43~46℃的细胞死亡形式:
43~46℃导致细胞死亡的形式主要是凋亡。凋亡是指细胞主动的、由各种生理或病理性因素诱发或抑制的按照特定的程序,最终通过内源性DNA内切酶的激活,自我结束生命的生理性死亡,是细胞依赖ATP能量、新基因表达和合成的一个主动过程,是保持生物体体内“稳态”的一种最重要的生理死亡现象。与细胞坏死过程截然不同,细胞程序化死亡在形态学上具有独特的改变。
微波消融和放疗、化疗一样,都可引发细胞的凋亡。热疗作用于真核细胞的双螺旋结构DNA,产生单链断裂(可修复)和双链断裂(不可修复)。加温诱导产生的热休克蛋白70(HSP70)有促进细胞损伤修复的作用。另一方面,加温也使细胞内溶酶体酶活性增加,其崩解释放的消化酶使损伤细胞蛋白消化溶解;加温诱导产生的肿瘤坏死因子(TNF)对细胞凋亡起促进作用;加温尤其是在高温下,细胞内DNA损伤修复的聚合酶活性下降,使加温所致DNA损伤修复受阻;加温产生细胞周期阻滞,由此启动修复过程,如果细胞损伤不能修复,将引发细胞程序化死亡过程,即凋亡发生。
(2)50~55℃的细胞死亡形式:
研究表明,50℃热疗能明显抑制肿瘤细胞的生长,细胞存活率随受热时间的延长而降低;随加热时间的不同对细胞产生的损伤也不同,短时间(5分钟)可改变肿瘤细胞的生长周期,使其阻滞在G0/G1期,诱导细胞凋亡;较长时间(10分钟)不仅诱导细胞凋亡,还可引起细胞坏死;长时间(20分钟)以上细胞以坏死为主。
(3)60℃以上的细胞死亡形式:
60℃以上细胞死亡的形式主要是坏死。引起坏死的原因多种多样,一切损伤因子如物理(低氧、低温或高温)、化学等因素的损伤,只要其作用达到一定的强度并持续一定的时间,可使受损组织、细胞的代谢完全停止,即引起组织、细胞的被动性细胞死亡,但坏死大多是由变性(即可逆性损伤)发展而来。热凝固性坏死的形态学改变通常要在组织、细胞死亡后相当长时间(数小时至10小时以上)才出现。凝固性坏死是坏死的一种类型,组织由于失水变干、蛋白质凝固而变成灰白或黄白色比较坚实的凝固体,故称凝固性坏死。特点是坏死组织的水分减少,细胞的细微结构消失,而结构轮廓则依然较长时间地保存。
2.不同的温度和不同加热时间对细胞和组织的作用
不同的温度和不同加热时间对细胞和组织的作用结果,由于不同的研究者使用的研究对象和方法不同,研究结果存在一定的差别,但是不同的温度对组织结构和功能的影响有较公认看法(表12-3-1)。
表12-3-1 不同温度引起的组织变化
二、微波生物热效应的作用机制
1.微波产生生物热效应的机制
人体主要是由水、碳水化合物、蛋白质和大量细胞内外液中的带电粒子等成分组成。碳水化合物分子、蛋白质分子都是极性分子,钾、钠、氯离子等为带电粒子,极性分子和带电粒子是在微波场作用下产生热效应的物质基础:①极性分子的转动可产生位移电流,同时介质的黏性引起能量消耗;②带电粒子振动可产生传导电流,同时介质电阻引起能量消耗。这两种能量消耗转化为热能,这种效应就叫做微波在生物体组织中的热效应。
2.影响微波在组织中产生热效应的因素
(1)微波自身特性:
微波对生物组织加热首先取决于①频率,一般选用915MHz或2 450MHz,发射频率越高,偶极子来回转动及带电离子高速振荡的频率就越快,热效率就越高;②微波源的发射功率与组织的作用时间,功率越大,时间越长,热效应越强;③方向性和空间位置;④传输线的能量损耗,微波在传输线路要损失一定的能量,作用于组织上的能量实际上要小于微波源的发射能量;⑤穿透深度,微波在传播过程中被有耗介质吸收而呈指数规律衰减,表现为有限的穿透深度,微波的穿透深度与频率和组织含水量呈负相关,即频率越快,组织含水量越高,穿透深度就越小,基于微波有限的穿透深度,对深部肿瘤组织加热应采用植入式微波天线。
(2)生物体组织的特性:
微波对生物组织加热除了上述这五个微波自身特性之外,还与组织的电参数(如组织的相对介电常数ε、损耗角正切tgδ和组织含水量有关)及生物组织的导热率、质量热容和密度有关。组织温度升高还受到组织本身热传导(热传导通常有传导、辐射和对流三种形式,这里主要是传导)限制。就是说组织经微波加热升温的同时,一部分热将向周围温度低的组织传导,使被加热组织的温度降低,降低的程度取决于组织导热率和温度梯度(单位长度的温度差)。如果加热的是活体组织,温度升高与被加热组织的血流量、血液的比热容量、血管密度、血管直径的大小和血流的速度有关,因为血液流动将会带走能量而影响组织温度升高[流经微波热源旁的血管可能因为流动的液体带走了热量而导致活体靶组织不能有效升温,这种现象称为热沉积效应(heat sink effect)]。
正常组织与肿瘤组织的血管有着很大的差异,肿瘤的血管特点为:①结构的多样性,表现为紊乱的血管格局,微血管延长、受压;血管窦增宽,存在血管分布不足的区域;②血液及灌注的多样性,表现为低灌注区,动静脉短路,有时血管中断;③血管壁结构不良,表现为内皮细胞水肿,有些管壁内皮细胞层不健全,血细胞外溢,有时缺少基底层。
由于上述肿瘤组织的特点决定了:①多数肿瘤组织为富血管性,含水量高,微波热效应强。②与正常组织不同,肿瘤自身的微血管缺少基底膜,受快速生长的肿瘤细胞的浸润及压迫作用而出现一部分狭窄、扭曲甚至闭塞,另一部分扩张形成许多小血窦,而且肿瘤血管神经感受器不全,血管对热调节能力差,这些特点决定了肿瘤微血管的交换能力差,微波作用易产生局部高热而潴留。③肿瘤血运的特点及肿瘤细胞长期高消耗状态,使肿瘤组织常处于营养缺乏、慢性缺氧和因无氧酵解产生的乳酸所形成的低pH环境内,使肿瘤细胞对热疗的敏感性明显增加。④肿瘤的微循环在温度高时可有挛缩、栓塞、出血及血栓,在高温杀伤细胞中也起重要作用。另外,在肿瘤外周趋于正常的或正常血管无肿瘤血管的特点,血管对热调节能力强,易产生热沉积效应,从而影响肿瘤边缘组织的灭活,成为肿瘤复发的根源之一。⑤组织的不均匀性也会影响其温度升高,特别是在微波热凝固治疗过程中,随着加温过程组织的不均匀性实时改变,致使组织中微波场的结构改变。由于上述复杂因素,导致了很难用一个简单的数学表达式来表达或计算加热过程中的温度变化。
第四节 微波消融对机体免疫功能的影响
一、细胞免疫的变化
大多数学者认为经微波消融治疗后对免疫系统的作用主要表现在增强T淋巴细胞、NK细胞和巨噬细胞的细胞免疫功能。
1.T淋巴细胞亚群的变化
多数学者认为微波消融治疗肿瘤后,可以使患者淋巴细胞总数和淋巴细胞转化率增高,CD4 +细胞数量增加,CD4 +/CD8 +比值增大,这说明在一定程度上可以增强机体细胞免疫功能。
2.NK细胞的变化
微波消融治疗肿瘤后,可以使患者NK细胞的数量增加、细胞的体积增大、细胞质内的嗜天青颗粒增多、活性增强,这有助于提高局部浸润免疫细胞的功能。
3.巨噬细胞的变化
微波消融治疗肿瘤后,短时间内治疗病灶的局部就有巨噬细胞浸润,随着时间的延长浸润数量明显增加,巨噬细胞的体积逐渐增大,这对于巨噬细胞发挥抗肿瘤作用具有重要的意义。
4.细胞因子的变化
目前多数学者认为微波消融治疗肿瘤后,体内IL-2、IL-12、IFN-γ和肿瘤坏死因子水平明显升高,而IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13水平明显下降。这样可以使Th2向Th1漂移,扭转肿瘤患者Thl/Th2平衡失调的状态。
二、微波消融治疗肿瘤引起机体免疫功能变化的机制
微波消融治疗促进肿瘤宿主免疫反应的机制尚未阐明,目前认为主要有以下几种可能性:
1.微波消融可使瘤细胞表面的抗原决定簇暴露
高热效应能够增加膜脂流动性,可使镶嵌在细胞膜脂质双分子层中的抗原流动性增加,抗原积聚在液体细胞膜表面,使肿瘤抗原暴露,有利于抗体和补体与抗原结合。微波消融对细胞膜等结构的机械破坏使存在于细胞质和细胞核内的肿瘤抗原暴露增加,从而改变了肿瘤组织的免疫原性,加强了机体对肿瘤组织的免疫反应。
2.微波消融可促进肿瘤组织合成热休克蛋白(hea.shoc.protein,HSP)
微波消融作为热疗的一种形式,同样可以刺激肿瘤细胞产生HSP。HSP中含有许多符合MHC-Ⅰ类分子结合特征的肽段,并被认为是MHC-Ⅰ结合肽的丰富来源。HSP介导抗原递呈细胞(APC)对其自身或与外源性抗原肽段通过MHC-Ⅰ类分子进行递呈或交叉递呈,进而介导CD8 +T淋巴细胞免疫应答。在体内HSP与抗原肽结合可以诱导和活化γδT细胞。γδT细胞可分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IFN-γ、GS-CSF和TNF-α等细胞因子,并参与对Th1辅助细胞的免疫调节。γδT细胞与αβT细胞和NK细胞相似,具有裂解靶细胞的功能,但在大多数情况下不具有MHC限制性。
3.微波消融产生的热效应可以逆转Th1/Th2失衡
微波消融治疗肿瘤后,体内IL-2、IL-12、IFN-γ和肿瘤坏死因子水平明显升高,而IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13水平明显下降。这样可以使Th2向Th1漂移,扭转肿瘤患者Thl/Th2平衡失调的状态。另外,微波消融可以解除瘤细胞分泌的封闭因子、巨噬细胞移动抑制因子等对宿主免疫系统的抑制,使宿主恢复对肿瘤的免疫应答反应。微波消融还可以减轻机体的癌负荷,使癌/宿主比势得以改善,打破了免疫系统与肿瘤之间的动态平衡,从而更好地激发免疫系统的抗肿瘤效应。
4.固化瘤苗理论
微波消融的热效应能使治疗后的肿瘤组织局部细胞膜、胞质及胞核内的抗原可充分暴露和释放,这种“高抗原性”的肿瘤组织可以致敏树突状细胞,并使树突状细胞递呈抗原,刺激机体产生主动抗肿瘤免疫反应,此称为“固化瘤苗”。另外,由于治疗后无菌性炎症反应,靶区周围血管增生,有利于免疫活性细胞在局部聚集增多,便于细胞免疫反应的发生。
5.微波的非热效应
微波对生物体的作用,除了“热效应”外,还有“非热效应”,是指生物体在微波照射时,在不引起生物体温度明显升高的情况下所出现的生理病理反应。这种影响是用别的手段供热时不会出现的。非热效应对生物体的生物物理和生物化学过程产生的影响是复杂的,往往发生在分子及细胞一级水平。近年来,发现经微波照射后的细胞,在细胞、亚细胞及分子水平上产生了一系列变化,导致细胞形态发生改变,细胞膜的通透性增加,酶活性下降,分裂指数下降,DNA合成抑制以及染色体断裂等,这些变化对机体的抗肿瘤免疫效应是否有影响,还有待于进一步的研究。
第五节 微波消融的辅助手段及选择
经过20余年的不断探索,肿瘤微波消融治疗辅助技术日臻完善,已由初始单纯超声或CT引导下经皮穿刺发展为多种辅助手段共存的新阶段。总体上可将现有肿瘤微波消融技术分为外科手段辅助下消融和影像导引下经皮穿刺消融。肿瘤微波消融治疗途径多样,必须根据患者全身一般状况,肿瘤大小、数目、部位、影像清晰度等指标加以合理选择。然而,由于微波消融在我国广泛开展历史较短,大多数医疗机构重视不够,而且操作者来自外科、内科、超声科、放射科等多种科室,因而操作技术和辅助治疗方式还难以规范统一。从长远来看,为了充分保证消融治疗的安全性和彻底性,消融手段的多样性必须得到进一步重视。
一、肿瘤微波消融常见辅助手段和操作方式
1.影像导引下经皮穿刺消融术
(1)超声引导
1)彩色超声引导下消融术。
2)超声造影引导下消融术。
(2)CT引导
(3)磁共振(开放式磁共振)引导
2.外科手段辅助下肝肿瘤局部消融术
(1)腹腔镜辅助
1)腹腔镜超声引导下消融术。
2)腹腔镜辅助直视下消融术。
3)超声引导经皮联合腹腔镜辅助直视下或超声引导下消融术。
(2)开腹途径
1)开腹途径直视下消融术。
2)开腹途径超声引导下消融术。
上述消融技术可彼此独立实施,也可相互配合运用,紧紧围绕“安全”“彻底”消灭肝内活性肿瘤宗旨加以选择。
二、各种辅助手段的优缺点
1.超声引导下经皮穿刺肿瘤微波消融术
超声引导下经皮穿刺肿瘤消融术是最常用、最经典的消融治疗方式,也是最符合微创原则的治疗模式。目前大都由超声科医生开展,小部分由超声科医生配合外科等临床科室医生进行。大多数情况下,二维超声下肿瘤范围、癌周组织结构以及消融电极清晰可辨,可以满足消融治疗要求。近年来,随着超声技术的不断进步,尤其超声造影技术的临床应用,肿瘤消融治疗的有效性和安全性进一步提高。
(1)彩色超声引导下经皮消融的优点
1)实时穿刺:可随时调整穿刺角度和深度,避开管道结构,因而更为快捷、准确和安全。
2)实时消融:可根据消融气化范围随时调整消融时间,最大限度确保消融过程的安全性。
3)无辐射。
4)颈部脏器(尤其甲状腺和淋巴结)以及乳腺等浅表脏器的垄断性微波消融引导方式,在肝脏、肾脏等脏器肿瘤经皮穿刺微波消融中也有着极大优势。
(2)彩色超声引导下经皮消融的缺点
1)部分肿瘤影像欠清,易发生偏差甚至异位消融。
2)包膜不完整或没有包膜,界限不清晰,消融后易残留。
3)存在扫描死角。
(3)超声造影引导下肿瘤消融的优点
1)可发现二维超声无法辨析的微小肿瘤。
2)对于浸润型肿瘤边缘的判断显著优于二维超声。
3)可实时检查消融疗效,如有残留可即时补充治疗。
(4)超声造影引导下肿瘤消融的缺点
1)难以同时辨析不同平面的肿瘤。
2)仍有少数肿瘤超声造影缺乏反应。
3)增加治疗费用。
4)极少数患者可发生过敏反应。
2.CT引导下经皮穿刺肿瘤微波消融术
这是目前临床上又一常用的消融治疗方式,大多数由放射科或放射介入科医生实施,主要用于肝癌、肝癌肺转移等领域。与超声引导下消融相比,CT引导下肿瘤微波消融术具有自己的特点。
(1)优点
1)无视觉死角,可清晰观察肿瘤全貌及周围管道等组织结构。
2)穿刺后可多角度观察电极位置,相对更为精确。
3)肺部肿瘤、骨骼肿瘤微波消融的垄断性引导方式。
(2)缺点
1)非实时穿刺,需反复扫描定位,穿刺耗时,尤其治疗多发性肿瘤和大肿瘤时。
2)患者长时间暴露于射线下。
3)盲穿,不易调整穿刺角度和深度,容易损伤沿途管道结构。
4)消融过程无法实时显示,范围不易控制,安全性不足。
5)部分肿瘤在CT平扫下无法辨析,常需动脉增强或TAE(TACE)碘油辅助定位。
针对CT引导的上述弊端,近来不少穿刺定位系统逐步用于临床,比如影像融合技术、四维导航系统等(图12-5-1),可在一定程度上缩短消融时间,增加准确性,减少患者射线摄入,具有一定应用价值。另外,也有学者探索将超声引导与CT引导相结合,提高定位的准确性和治疗效率。
图12-5-1 肿瘤微波消融计算机辅助计划与导航系统
3.磁共振引导下经皮穿刺肿瘤微波消融术
近年来,磁共振导引下肿瘤消融等介入治疗成为探索的热点之一。尽管目前在磁共振引导下实施消融的医疗机构和学者还极其少见,文献也少之又少,但已经取得了一些进展。
(1)优点
1)无电离辐射。
2)无界面中断如空气或骨骼。
3)优良的软组织分辨力。
4)图像分辨力高并具有精确几何学特性。
5)多平面成像。
6)三维空间容积数据采集。
7)能测量多种物理参数。
(2)缺点
1)环形封闭式磁体引导下消融受空间限制,操作不便。
2)开放式磁共振适合操作,但图像分辨率稍差,还不能达到理想状态。
3)实时测温系统还有待进一步优化和改良。
4)相关无磁设备还有待进一步研发和改良。
4.腔镜辅助下肿瘤微波消融术
这是腔镜和消融两大肿瘤微创治疗技术的完美结合,主要用于没有上腹部外科切除手术史、位于膈顶部以及空腔脏器旁(肠道、胆囊、胃)肝癌以及周围型肺癌的微波消融治疗。上述部位肿瘤经皮消融容易造成膈肌损伤、空腔脏器穿孔等较严重并发症,同时影响肿瘤消融疗效。如果通过腹腔镜造成气腹或隔离癌旁空腔脏器,则可避免上述组织结构的热损伤,达到安全、彻底消融的理想目标。
(1)优点
1)腔镜下肿瘤直观可见,对于小肿瘤即使不采用腔镜专用超声探头也可直接穿刺消融。联合经皮消融则可显著提高高危部位大肿瘤或多发性肿瘤的消融效率。
2)最大限度避免了周围重要脏器损伤。
3)最大限度提高了肿瘤消融的有效性。
4)恢复相对比较快捷。
(2)缺点
1)与经皮穿刺消融相比,创伤相对较大。
2)治疗时间较长,术后腹腔仍会发生不同程度组织粘连。
3)该方式更适合外科,放射科及超声科受到条件限制难以实施。
4)腔镜下超声探头尽管也可定位,但难与穿刺针道协调统一,因而快捷性、准确性不足,尤其需要多针道消融的大肝癌。
5.开腹途径下肿瘤微波消融术
该方式较为少用,原因在于创伤相对较大。主要适合于肝硬化较重,有过上腹部外科手术史,毗邻膈肌或空腔脏器而又不适合腹腔镜引导的肝肿瘤患者。有时外科手术过程中预判无法切除或切除损伤过大而改用消融治疗。另外,随着其他“治愈性”介入治疗技术(比如粒子植入)与消融的联合应用,开腹下消融治疗将越来越少。
(1)优点
1)开腹途径下射频视野开阔,可以游离与肿瘤粘连的重要组织结构,直视下直接穿刺消融或超声引导消融。
2)安全、彻底。
(2)缺点
1)损伤相对较大,恢复时间长。
2)术后可能发生或加重腹腔内组织粘连等远期并发症。
第六节 手术规划的流程及微波热场的模拟计算
一、手术规划的流程
手术规划就是在手术进行之前,依据患者的医学影像及其他资料合理制订手术方案并模拟手术效果,从而指导医生根据预先制订的手术方案来合理实施手术(图12-6-1)。这方面的工作对于手术流程的规范化、标准化和手术疗效的提高都有着重要的作用。在微创介入治疗手术中,配合临床手术进行术前手术规划的研究和应用由来已久。在放射性粒子植入术中,规划技术相对成熟,并且手术规划已经被公认为放射性粒子植入手术的必要步骤之一,在粒子的排布规划和放射性剂量计算等方面发挥了重要的作用。
图12-6-1 手术计划与导航系统下的手术方案
2006年以来我国开始了计算机辅助微波消融计划系统的研究(图12-6-2),通过术前CT数据,重建患者肿瘤、骨骼、重要脏器的三维模型,并根据生物传热学原理精确计算手术规划所产生的热疗治疗范围来进行术前手术规划。同时,医生可以在患者的三维影像上规划调整微波消融手术的手术路径,具体来说包括手术进针点、进针角度以及微波作用的时间和功率;针对医生所规划的手术路径,可以计算出基于该路径的微波能量场,并利用Pennes生物传热方程来计算由该能量场所导致的组织的温度场,再利用Arrhenius方程可以计算出相应的组织消融区。计算出来的消融区可以以三维模型的形式叠加显示到患者的三维身体模型上,医生可以根据消融区和肿瘤的重合情况来调整手术路径的各种参数以获得最优的手术路径规划。随后,医生可以再根据手术规划路径,在实时超声影像的指导下进行手术操作。术后2周内,患者进行三维CT扫查,并将术后影像和术前影像进行对比,以确定消融范围是否覆盖了整个肿瘤。
图12-6-2 计算机辅助手术计划
二、微波热场的模拟计算
在计算机辅助微波消融的手术规划过程中,需要进行微波热场的模拟计算。也就是根据预先设定的手术规划路径精确地计算出手术过程所产生的肿瘤灭活区域的范围,而这一工作首先需要根据生物传热学的基本原理建立肿瘤加热及热损伤的物理模型,并需要根据相关模型建立数值求解方法,最终再通过实验结果来验证模型和计算方法的有效性。
热场模拟方法尤其适用于多手术路径同时或先后作用的情况,通过术前CT的可视化,医生通过半自动方式勾画出肿瘤的三维模型,以此为基础建立消融区的三维模型,并以交互的界面表现出来(图12-6-3)。为了确保手术成功进行,医生需要判断肿瘤模型和消融区三维模型之间的相互关系,为了实现肿瘤原位完全灭活,热损伤区域应该在肿瘤之外扩大1cm,而为了使手术的消融区域充分地覆盖整个肿瘤,医生可以设置多个微波针同时或者先后作用于肿瘤区域。
图12-6-3 手术导航确定入针方向和角度
手术计划基础上的手术导航,是能够精准定位实施消融的关键,其临床操作与传统影像引导不尽相同,准备时间要略长于传统手术,但实施过程却能实现高效精准。手术前先确定手术计划及路径,要注意的是在患者做手术计划进行CT检查时就要在患者体表进行参考点的标记,然后在此基础上对消融针进行标定,标定好后就可以在导航引导下进行直接穿刺治疗。导航系统的理论精度通常可达到1mm左右,但在腹部及胸部脏器中由于呼吸运动的影响,在使用导航技术时通常会产生一定的误差,但通过呼吸抑制技术可以减少这种误差的发生,也可以结合其他影像设备进一步提高手术精度。热消融术后的评估也是治疗的关键,利用计划导航系统中的多模态影像融合技术使复杂的评估变得更加科学与客观。
第七节 临床应用
微波消融最初用于肝癌的治愈性治疗,随着微波治疗系统的不断更新换代以及操作技术的不断完善,微波消融治疗已经应用于大多数实体脏器肿瘤。现对微波消融在实体肿瘤治疗中的应用做一简单介绍,详细内容请参阅各论部分相关章节。
一、肝脏肿瘤
微波消融治疗较早应用于肝肿瘤治疗,经过20余年的经验积累,肝肿瘤已经成为微波消融治疗体系最完善的病种,其有效性和安全性受到了医患双方的高度认可。对于直径不超过3cm的小肝癌,微波消融的完全消融率可达94%~98.2%,局部复发率5.4%~18.2%,1年、3年、5年存活率约为98%、78%和65%,可与外科手术相媲美。对于直径≥5cm的肝肿瘤,尽管疗效比<5cm者差,但完全消融率也达到了69%~89%,局部复发率为7.1%~40.9%。Liu等报道,MWA治疗直径>5cm的HCC患者(其1年、2年、3年、5年存活率分别为60.7%、46.4%、39.3%和13.1%,与外科切除相比也无显著差异,因此微波消融有潜力成为外科切除之后HCC的又一种治愈性手段。
在转移性肝癌治疗领域,微波消融也已经成为强有力的治愈性微创治疗方式。由于转移性肝癌常为多发并且体积较大,同时高度依赖于化疗、靶向等抗肿瘤药物的敏感性,因此MWA治疗转移性肝癌的疗效尚无法与HCC相比。既往研究表明,转移性肝癌接受微波消融后局部复发率为6%~12.5%,1年、3年和5年存活率分别为71%~82.4%、46.4%~57%和14%~44%。配合化疗之后其疗效则显著优于单独化疗或MWA,只是化疗与微波消融的先后顺序仍然存在争议。
从安全性看,MWA的较重并发症主要包括腹腔内出血、胆管损伤、消融灶感染、胃肠道穿孔等。Liang等报道,微波消融治疗肝癌的主要并发症发生率约2.6%;另一项研究国外研究则为2.9%,因此,MWA治疗肝脏恶性肿瘤不仅有效,而且安全,值得大力推广普及。
二、肺脏肿瘤
肺脏肿瘤有望成为继肝脏肿瘤之后第二个可从微波消融显著获益的肿瘤类型。Wolf等CT引导下经皮穿刺MWA治疗50例肺肿瘤患者(27例NSCLC,3例小细胞肺癌,20例转移性肺癌)82个肺部肿瘤,1年局部控制率为67%,1年、2年和3年存活率分别为65%、55%和45%。存活率与肿瘤大小及有无肿瘤残留无关。国内刘阿茹等对36例老年肺癌患者行微波消融治疗,CT显示完全缓解率为17%,部分缓解率为75%,无变化及进展率为8%,半年生存率69%,1年生存率36%。郭晨阳等在CT引导下经皮经肺穿刺治疗47例周围型非小细胞肺癌。有效率(CR+PR)为65.96%,1年、2年及3年生存率分别为68.1%、46.8%、27.7%。因此,微波消融治疗肺肿瘤的有效性值得期待。
从安全性看,MWA治疗肺肿瘤最常发生的并发症包括气胸(约30%)和咯血(约6%),诸如大量胸腔积液或血胸、肺动脉栓塞、肺部感染、急性呼吸窘迫综合征等并发症极少发生,安全性令人满意。
三、肾肿瘤
近年来,微波消融在肾及肾上腺肿瘤治疗中的应用越来越多,尤其肾癌,极有希望成为小肾癌的首选治疗方式。目前肾癌微波消融的主要方式仍为影像引导下经皮穿刺,也有不少泌尿外科医生选择腹腔镜辅助下消融,二者均获得了良好疗效。
程志刚等微波消融治疗透明细胞癌41例,乳头状细胞癌2例,混合细胞癌1例,肿瘤最大径均在4cm以内,无区域淋巴结转移及远处转移表现。术后随访时间为2~35个月,97.7%(43/44)的患者消融治疗后无局部复发和远处转移表现,表明超声引导经皮微波消融治疗T1a期肾癌的有效微创治疗方法,术后局部复发率低,且对多数患者的肾功能无明显影响。Wang等采用微波消融治疗肾肿瘤30例(直径1.1~4.7cm),治疗后行增强CT或MR扫描以评价治疗效果,发现MWA后38例肿瘤完全坏死,随访期内无肿瘤局部复发。
陈勇辉等回顾性分析了80例直径≤4cm肾肿瘤患者接受微波消融辅助腹腔镜下肾肿瘤剜除术的临床资料。随访9~33个月,3例出现局部复发,无肿瘤远处转移病例,认为微波消融或射频消融辅助的腹腔镜下肾肿瘤剜除术是一种安全有效的保留肾单位的术式。与射频消融相比,微波消融辅助的腹腔镜下肾肿瘤剜除术具有消融效率高、手术时间短、出血量相对少等优点,是一种可供选择的、有效的、相对简单易行的术式。
肾肿瘤微波消融较常见的并发症包括镜下血尿(部分为肉眼血尿)、肾周血肿及肾盂内出血等,非常安全。
四、肾上腺肿瘤
临床上原发性肾上腺肿瘤较少见,多为转移性,其中来自肝细胞癌的转移占42.7%,居第一位。对于失去手术机会或不能耐受手术治疗及不愿意接受手术治疗的患者,微创消融治疗为其带来了新的希望。
Yamakado等报道了6例原发性肝癌肾上腺转移患者的肾上腺转移瘤消融治疗,术中1例患者出现高血压危象,立刻予盐酸尼卡地平注射后明显好转。术后局部复发率为25%,中位生存时间为24.9个月,明显高于不接受治疗患者(中位生存时间为5.4个月)。Hasegawa等报道了35例肾上腺转移瘤消融治疗,术中46%患者出现高血压危象,术后总体中位生存期为26.0个月,4例原发性肝癌肾上腺转移患者中位生存期为9.3个月,明显高于不接受治疗患者(中位随访时间5.4个月)。
肾上腺转移瘤的消融治疗过程中应该严密监测并发症的发生,尤其是术中高血压危象。高血压危象由于有着较高的潜在死亡率,是一个不可忽略的并发症。术中高血压危象的发生,可能是穿刺损伤、疼痛以及高温效应刺激肾上腺释放儿茶酚胺所致。Onik等报道了两例靠近右侧正常肾上腺的肝内转移瘤行射频消融时出现了高血压危象,其中1例患者在行射频消融的过程中血清儿茶酚胺水平明显升高(10倍于正常水平),治疗后降至正常水平。在肾上腺转移瘤的消融治疗中,微波消融可能会具有一定优势:微波消融温度升高速度快,相同大小的肿瘤微波消融所需时间更短,更短的消融时间会减少对肾上腺的刺激可能;另一方面微波消融温度高,使得肿瘤与其周边少量正常组织瞬间凝固性坏死,从而导致肾上腺素灭活;再者微波消融范围大,相同大小的肿瘤所需穿针、调针次数少,进一步减少了对肾上腺的刺激;因此微波消融能够降低高血压危象的发生。术中一旦出现高血压危象,应该立即停止消融治疗,并给予患者降压药物治疗;待患者血压恢复至术前水平后再继续行消融治疗。
五、骨骼肿瘤
对于骨转移瘤数目小于5个、直径小于3cm,且无其他部位转移的患者,目前多项研究指出热消融治疗能够有效的完全灭活骨转移瘤,延长患者的生存期。
范清宇等对176例四肢和37例骨盆恶性骨肿瘤患者实施微波消融术,术后随访2~8年(平均49个月),3年无瘤生存率为73.9%,肢体功能优秀;对骨盆肿瘤患者随访1~5.5年,原发恶性肿瘤复发率为18.2%。早中期的随访结果证明,微波消融治疗恶性骨肿瘤效果较好。周勇等对46例长骨骨巨细胞瘤进行微波消融,术后平均随访7.6年,2例复发,1例死亡,肢体关节功能效果良好者44例。PUSCEDDU等在CT引导下经皮微波消融治疗18例骨转移癌,术后3个月的随访,疼痛调查简表(brief pain inventory,BPI)疼痛评分平均下降92%,其中有13例症状完全缓解,4例稍缓解(BPI评分下降85%)。
经皮骨成形术联合射频、微波、冷冻消融技术能够进一步提高骨转移瘤患者止痛治疗的疗效,尤其适合于骨转移瘤处顽固性疼痛合并功能障碍患者的治疗。Salvatore Masala等通过研究认为消融与骨成形术具有协同作用,效果可以叠加。在骨成形术前施行消融治疗引起局部的组织离子激发及随后的摩擦生热,导致局部凝血性坏死,达到破坏肿瘤组织的目的,消融所形成的血栓栓塞了椎旁静脉丛,减少了骨水泥渗漏的机会,同时也减少了相关的并发症。Oliver等也指出消融治疗与骨水泥成形术的联合治疗可以使骨水泥在瘤骨内的分布更均匀,从而引起肿瘤细胞的坏死,骨水泥的沉积更符合骨的力学结构。
六、甲状腺疾病
2000年,Pacella等首次把激光消融技术应用于甲状腺疾病的治疗中,并对病理切片展开了深入研究,结果显示,治疗后病灶中无任何有功能的细胞存在,由此表明,激光消融技术或可用于治疗甲状腺。另外,在对患者进行随访时也发现,实质性甲状腺结节治疗后的效果理想,结节面积明显变小,患者局部压迫症状有明显好转,高功能结节还能恢复患者的甲状腺功能与结节外甲状腺组织被抑制的摄碘功能,功能亢进的临床症状也显著好转。Jeong WK等报道了射频消融技术治疗236例患者共302个甲状腺良性结节,随访2年,患者均未出现严重的不良反应,结节面积明显缩小,颈部压迫症状好转或消失。章建全等报道了超声引导监测下射频消融治疗甲状腺腺瘤,应用了单针双极式射频消融系统,使用液体隔离法与先行阻断血流再行穿刺活检的方案,结果显示,患者的出血、喉返神经损伤、颈部肌肉、皮肤烫伤等症状的发生率均明显降低。Tsutsui H等经内镜利用MWA对于分化好的甲状腺癌治疗后随访125个月,中位生存期可以达到50个月。MWA与RFA相比,其单针消融范围更广泛、即刻消融温度更高、消融形态更规则,并能够降低大肿瘤的不完全治疗概率和消融后复发率。
七、乳腺癌
近年来,人们逐渐认识到乳腺癌从一开始就属于全身性疾病,一味的扩大手术范围并不能提高其疗效,同时,随着生活理念的转变,患者不仅要求治愈肿瘤,而且要求尽量保持乳房外形的美观。因此,乳腺癌的治疗手段正向着微创的方向发展,而日臻完善的消融技术无疑成为患者的选择之一。用于乳腺癌治疗的消融技术主要包括:射频、冷冻、间质激光、高强度聚焦超声以及微波。目前临床应用MWA治疗乳腺癌的报道不多,而射频消融成为国内外研究的热点,MWA治疗乳腺癌在很大程度上满足了患者对形体美的要求,具有较好的应用前景,但目前尚缺乏多中心大样本的临床研究和较长期的随访观察,以评估远期疗效。研究发现,乳腺癌是一种复杂的异质性疾病,常有不同的转归,开展多学科、多手段相结合的综合治疗可进一步降低MWA治疗的局部复发率,针对患者自身情况实施个体化治疗有望取得最佳的治疗效果。
(翟 博)