造血（hematopoiesis）是血液细胞生成或其发育的过程。血细胞中的红细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、血小板、单核细胞、B细胞、T细胞、NK细胞都有造血干细胞经组细胞到形态学上可以辨认原幼细胞（前体细胞）增殖分化而来（图5-12）。

一个70kg体重成人的血细胞池中，每天约有4 000亿个细胞更新。细胞生成平衡由骨髓中占有核细胞不足0.1%的造血干细胞所维持。骨髓一系或多系细胞作出应答需要外部刺激，如缺氧上调红细胞生成，细菌感染增加粒细胞生成，寄生虫感染刺激嗜酸性粒细胞生成；单核细胞和巨核细胞也可通过类似刺激增加细胞生成量。骨髓正常造血时，造血干细胞与祖细胞受众多因素调控保持一定的比例。调节血细胞生成增减需求的基本机制是由系列的造血生长因子（配体）与细胞膜上的受体结合而介导（细胞外刺激信号），通过细胞内信号转导激活通路（信号蛋白磷酸化），经转录因子激活细胞核内基因（原癌基因，包括抗凋亡基因）编码蛋白的表达（DNA复制、转录和翻译），实现对造血细胞增殖、分化、成熟和凋亡的正负调节，维持造血的正常恒定（图5-13）。

造血调控分为近距调控和远距调控。近距调控为造血的主要舞台——造血微环境，主要由肥大细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞等基质细胞（stroma cells）分泌细胞因子完成。远距调控为源自其他组织分泌的细胞因子经血液运送到造血组织发挥造血调节效应。在造血微环境中，各种调控细胞、细胞因子、受体之间，相互识别、协同和制约，构成复杂的信息流网络调控造血。

造血生长因子是促进造血细胞生长和成熟的因子，是调控的重要因素，主要有：①白介素（IL）类（也称协同因子类）；②集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）类，如粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor, M-CSF）、粒细胞单核细胞集落刺激因子（granulocyte-monocyte-colony stimulating factor, GM-CSF）和IL-3；③内分泌激素类，如红细胞生成素（erythropoietin, EPO）、血小板生成素（thrombopoietin, TPO）；④干细胞因子类，如干细胞因子（stem cell factor, SCF）、FLT3等。由于造血生长因子常有多功能性（如参与免疫、神经、肿瘤方面的调控），也被恰当地泛称为细胞因子（cytokines）。造血生长因子主要来源于三个部位：①肝脏和肾脏（EPO、TPO）；②免疫系统（如淋巴细胞产生的淋巴因子）；③造血微环境（如巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞分泌）。造血生长因子是一种细胞外信号（extracellular signal）分子。每一种造血生长因子都需通过靶细胞膜上的相应受体蛋白偶联，转导产生细胞内信号（intracellular signal），发送各种细胞应答的信息。许多受体为酪氨酸激酶（型）受体（也称受体酪氨酸激酶），如干细胞因子受体（stem cell factor receptor, SCLR）、FLT3、巨噬细胞集落刺激因子受体（macrophage-colony stimulating factor receptor, M-CSFR）、血小板生成素受体（thrombopoietin receptor, TPOR）和血小板源性生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）。这些受体的胞质结构区含有酪氨酸激酶活性，与配体结合后产生自身的酪氨酸激酶活性，促进细胞内蛋白（靶蛋白）磷酸化，引起细胞反应，并可以给予酪氨酸激酶抑制剂进行干预。一部分为非酪氨酸激酶（型）受体，如细胞因子受体的红细胞生成素受体（erythropoietin receptor, EPOR）、粒细胞集落刺激因子受体（granulocyte-colony stimulating factor receptor, G-CSFR）和GM-CSFR。它们则是通过激活胞质内非酪氨酸激酶（JAK2、FES、LYN）活性诱导胞质内蛋白磷酸化，转导细胞信号。不同的造血细胞表达的受体的类型和数量多少不一，它决定了造血生长因子对造血靶细胞作用的强度。造血干细胞和祖细胞表达多种类型受体，成熟阶段中的造血细胞受体比较局限和单一，这反映不同阶段造血细胞所需的造血因子的种类和数量调控的不同机制。

在造血生长因子及其受体中，重要的有五对：EPO与EPOR、G-CSF与G-CSFR、TPO与TPOR、SCF与SCFR（KIT）和FLT3与FLT3R（表5-1）。前三对分别调控髓系红系、粒系和巨核细胞系造血，后两对协助调控造血干细胞和祖细胞造血。

参与造血的负调节的造血抑制抑制种类较多，如IFN-α、T细胞源性集落抑制因子、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）、TGF-β、巨噬细胞炎性蛋白1α、IFN、IL-8、IFNγ 诱导蛋白、单核细胞趋化蛋白、血小板第4因子。TGF-β抑制干细胞和祖细胞同时又有刺激细胞成熟的能力，具有双向作用。

造成造血调控环节中的任一因素持续失衡，都可以发生造血紊乱甚至血液肿瘤。诸如造血生长因子持续过量表达（如感染时的G-CSF增高）导致白细胞增高， JAK2突变使靶细胞受体对造血生长因子敏感性增高而持续激活导致造血细胞增殖（如真性红细胞增多症）；染色体易位基因重排如 BCR-ABL1导致基因编码蛋白异常表达和细胞信号转导通路失控而发生的慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia, CML；造血细胞凋亡障碍（如CLL有淋巴细胞蓄积性增加）和凋亡过度（如MDS骨髓无效造血）；T淋巴细胞、单核细胞和骨髓基质细胞产生细胞因子（如IFNγ、TNFα抑制造血）异常，促发的AA和慢性病性贫血；造血干细胞诱导障碍或干细胞和祖细胞衰竭或骨髓微环境荒废，促发的再生障碍性贫血等（图5-14）。临床上应用重组G-CSF或GM-CSF可以纠正医源性粒细胞减少，使用EPO可以减轻化疗患者的贫血和治疗肾性贫血，应用TPO或IL-3、IL-6和IL-11可以矫治血小板减少症，作用于早期造血的造血生长因子还可用于动员造血干/祖细胞进入外周血液和骨髓抑制后的造血重建等，都是利用造血因子对造血影响的细胞因子疗法。

在造血领域，具有迷人和挑战性的是如何理解细胞水平上，造血干细胞分化表现出巨大多样性上的程序差异，如红系前期细胞合成血红蛋白，而B细胞合成免疫球蛋白，然而它们都源自共同的造血干细胞。造血系列的决定虽与前述的造血生长因子和内在的调节网络有关，但是决定系统的指令可能更多为转录因子的作用（图5-15）。如缺乏转录因子C/EBP或PU.1动物的白细胞减少明显比缺乏G-CSF减少为严重，给予G-CSF也不能纠正转录因子PU.1缺乏所致的粒细胞减少。

细胞分化的本质是相关基因的表达或关闭，而在这些过程中转录因子是最亲近的调控者。在造血中，有许多转录因子直接调控许多造血基因的表达（如生长因子及其受体），正、负调节造血细胞的增殖和分化。重要的有以下几类：①影响造血干细胞和祖细胞的转录因子，如SCL（stem cell leukemia）或TAL-1（T cell acute leukemia-1），RBTN2或LMO2，核心结合因子（core binding factor, CBF）和GATA-2。SCL是造血干细胞形成和维持的必需转录因子，CBF、c-MYB和GATA-2则为造血干细胞分化所必需。②影响祖细胞扩增的转录因子，如GATA-2强表达于早期造血祖细胞，参与多向祖细胞的增殖和生存。③影响粒系和红系系列选择或成熟的转录因子，如GATA-1是红系和巨核细胞发育的必需因子，FOG则是GATA-1的辅助因子，通过改变祖细胞的表型表达，共同参与红系和巨核祖细胞系列选择和后期分化。④影响髓系和淋系造血的转录因子PU.1，通过识别富嘌呤序列——GAGGA（PU盒），与许多靶基因表达的蛋白，如Igλ、整合素CD11b，以及GM-CSF、G-CSF和M-CSF的受体相互作用，调控髓系或淋系细胞发育。⑤影响粒细胞生成的转录因子C/EBP，与髓系转录因子（如PU.1和CBF）相互作用和协同增强粒细胞和嗜酸性粒细胞的生成。⑥影响淋系发育的转录因子，如PU.1功能缺失可导致淋系，主要是B细胞的异常发育；PAX-5/BSAP是B细胞特异的转录因子，还有E2A、OCT-2、早期B细胞因子都参与B细胞发育的调控；淋系增强子-1、T细胞因子-1和GATA-3（结合TCRα增强子）等调控T细胞的发育。这些转录因子除了参与造血调控外，有的还与白血病的发生有关。