在骨髓细胞和病理诊断出现之前，经过了漫长的前期知识和技术的积累。血液细胞形态学就是在这一漫长的过程中发展起来的。

放血疗法可追溯到遥远的古代，但是在显微镜出现之前人们只能从感观上认识血液。随着科学逐渐进步，人们对血细胞的认识渐渐变得深入和科学。1590年，荷兰Jannsen父子发明复合显微镜后，检查血液有形成分成为可能。1665年Hook应用自制的简陋显微镜发现并取名“cell”，即“细胞”，1838—1839年德国植物学家Schleiden和动物学家Schwann创建细胞学说（cell theory），成为19世纪自然科学的三大发现之一。显微镜的问世和改进开启了血液学科和组织学科的研究之门。

1658年，荷兰自然学家Swammerdam（1637—1680）成为第一个在显微镜下观察红细胞的人，Swammerdam的熟人，另一位荷兰显微镜专家Leeuwenhoek（1632—1723），是世界上第一位正式描述人“红血球”（红细胞）大小和形状的人，并于1695年绘制出“红血球”图（图1-1）。但是，在接下来的150年里，人们在显微镜下看血液时，除“红血球”外未能观察出其他成分。

1826年Lister使显微镜分辨率达到1μm左右，为血小板的发现创造了条件。法国医生Donné（1801—1878）于1842年，发现血小板。1843年，法国医学教授Andral（1797—1876）和英国医生Addison（1802—1881）同时首次报道描述白细胞。两人都认为血液中有的“红血球”以及“白血球”（白细胞）在疾病中会改变。Addison还推断脓细胞是通过毛细管壁的血液白细胞。1839年前后Donne观察到当时还不知道是白血病而呈脓样的血液中有许多“黏液状小球”。Donne和Andral还描述了妊娠性贫血和铅中毒时的红细胞改变，强调应用显微镜观察血液的量和质的变化，并提出常见于年轻女性的萎黄病（chlorosis）红细胞明显比正常人红细胞为小。萎黄病是16世纪中后期被欧洲医生所熟悉的病，实际上就是铁缺乏所致的贫血。至20世纪初期被确认为血中铁含量减少和出现低色素性红细胞为特征的一种疾病，即缺铁性贫血（IDA）。但在1850年以前，由于尚未发现染色血液细胞的染料，鉴定外周血细胞还是仅仅基于传统光学显微镜（conventional light microscopy）的直接观察。1841年Craigie偶见一例发热、脾大和白细胞增多症的患者，3年后他又发现类似病例并让他的同事Bennett（1812—1875）等于1845年报告了对该例患者尸检的致死原因——血液中大量脓样成分。Bennett还在1841年出版过一本关于使用显微镜诊断疾病的著作。德国病理学家Virchow在1945年将尸检的脾脏放大，发现血管中充满了无处不在的类似脓的球体，即在显微镜下观察到的所谓“无炎症的脓毒血症”是“无色血球”（colorless corpuscles），即无色细胞（白细胞）的过剩，有大有小，大的有颗粒，有一种为圆形、马鞍形或花瓣形的核，“红血球”很少，而在正常人中也有无色的小球，主要为有色的“红血球”，并于1847年提出这是一种“无色血球（无色细胞）”增多的疾病，取名为白血（Weisses Blut, White Blood），基于它的希腊文并转变成德文即为白血病（leukamie）。1852年Bennett用血液检查诊断患者生前的白血症（leucocythemia or white cell blood），即白血病（leukemia）。这些可谓是最早的血液形态学诊断（hematic morphological diagnosis），是血液形态学诊断的萌芽时代。1857年德国学者Friedeich详细描述（急性）白血病，但急性白血病病名由1889年Ebstein提出。1858年Virchow提出一切的病理现象都是基于细胞的损伤，一切细胞只能来自原来的细胞，首创具有划时代影响的细胞病理学（cytopathology）。随之，血液病理学（hematopathology）成为一个旺盛的分支，蓬勃发展。在血液病的诊断史上，细胞学（cytology）还作为一个整体成为学科之母和新生学科的基础，如随后逐渐形成的细胞生理学（细胞学与生理学的结合）、细胞生物学（细胞学等与生物学的结合）、细胞化学（形态学和生物化学的结合）、细胞遗传学（细胞学与遗传学的结合）、细胞分子生物学（细胞学与生物学和分子学的结合）等子学科。

血液形态学的腾飞得益于德国两大工业的发展：一是德国光学工业，制造了精良的光学显微镜；另一是德国的染料业，细胞学家们尝试了种种染料，试图使不同的细胞与细胞结构被染色，以便在显微镜下区分开来。1856年Perkins采用有机方法首次合成人工染料。不久Ehrich、Romanowsky等将这些合成染料染色血液。用这一染色技术描述细胞，不但发现了年青红细胞（young erythrocytes）或活体染色（supravital stain）识别网织红细胞（reticulocytes），还依据不同的染料或化合物染色的色泽特性鉴识出一种又一种的血液细胞和骨髓细胞，并根据染料与细胞颗粒的亲和性区分出非特异性（与天青染料结合的颗粒称为嗜苯胺蓝颗粒或嗜天青颗粒）与特异性（与酸性染料结合的称为嗜酸性颗粒，与碱性染料结合的称为嗜碱性颗粒，两者均可结合者即为中性颗粒），推动了血液形态学诊断的快速发展。在19世纪下半叶德国的染料工业得到了迅速的发展，许多合成染料非常有益于病理学家的研究。

1877年仍是医学生的德国人Ehrlich，开始使用苯胺染料（aniline dyes）染色血细胞。他将苯胺染料分类为酸性或碱性，发现一组染料易染红细胞和嗜酸性的白细胞颗粒，而另一组易染细胞核和淋巴细胞的胞质。1879年，他开发出一种含酸性品红和亚甲蓝的中性染色液，并用这种染色液记录了中性粒细胞的紫色颗粒，详细描述了淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的形态；Ehrlich首次提出了这种白细胞按照颗粒染色特性划分的方法，也就是沿用至今的分类标准。另外，他还发现了肥大细胞以及恶性贫血的巨幼红细胞和失血后的幼红细胞。1888年Chenzinsky将酸性成分（阴离子）改成伊红。1898年，Ehrlich和Lazarus介绍了一个由Orange G、甲基绿（methyl green）和酸性品红（acid fuchsin）的混合物，他们称之三酸混合染色液，用于外周血涂片染色，能清晰地区分白细胞的不同种类，奠定了血细胞形态学的基础。Ehrlich等发明的复合染料具有划时代的意义，基于这一独特的染色特点，辨认了中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，鉴别了淋巴细胞与大多数表现为大而单个核的单核细胞，并与Gramer（1855）发明的血细胞计数板、血细胞（毛细）吸管（1852—1867）和血红蛋白计（1878—1895）血细胞计数等技术一起，开创了血细胞研究和临床应用的新纪元（表1-1）。

在Ehrlich的混合染色剂作为诊断试剂普及的年代里，德国的光学工业和显微镜（light microscopy）技术得到了飞速的发展。1891年俄罗斯学者Romanowsky等开发含有“成熟”亚甲蓝（ripened methylene blue）和伊红的罗氏染色法，对不同的血细胞有不同染色能力，尤其可将核物质染成鲜艳的紫色（天青B-伊红化合物的颜色），即“罗氏效应”，染色有助于鉴定疟原虫，且染色白细胞的效果更佳。同年Malachowski等报告用多彩的亚甲蓝溶液类似的染色方法辨别白细胞。Ehrlich等（1898）将镜检标本应用于不同的贫血和白血病病人的研究，并于1900年鉴别了分叶核细胞和细胞内的颗粒，命名为分叶核粒细胞等。使人们认识到应用合成性染料作为诊断试剂的重要性。近一二十年来，用纺织染料染血和骨髓细胞又引起人们的兴趣，新染料染色方法不断推出，期待某种染料与不同功能细胞特异性之间的关系，如巨核细胞、辅助性T淋巴细胞（helper T lymphocyte, Th）及T淋巴细胞亚群检测等（Erenpreiss J，2001；李顺义，2005）。碱性蓝148是一种 嗪类纺织染料，Th的核和胞质可染为深红～紫红色，而其他血细胞不见这种着色。碱性蓝141甲醇溶液和碱性蓝141碱性缓冲液双染色可用于区分Th细胞和细胞毒性T淋巴细胞或抑制性T淋巴细胞（Tc/Ts），Th细胞体积小，核与胞质呈深蓝色，Tc/Ts细胞比Th细胞大，核与胞质呈绿色，在核附近或凹陷处出现特征性红色颗粒。

Jenner（1899）、Leishman（1901）、Wright（1902）、May-Grunwald（1902）、Giemsa（1902）和MacNeqal（1922）等改进Romanowsky混合物染色剂，建立起Wright和Giemsa等Romanowsky型染色法。由于Romanowsky型混合物染色剂或Wright-Giemsa混合染色法，都由亚甲蓝、伊红和天青（azure）组成，具有良好的染色效果，直到现在其基本的配方仍被广泛使用着。

各种细胞染色方法和血细胞计数方法的建立，对血细胞了解的深入，相继创立了不同的造血学说。1868年和1870年德国学者Neumann提示骨髓是白细胞生成的场所，红细胞来源于骨髓有核红细胞，认为白血病是骨髓部位的病变，并记载骨髓性白血病。1896年Ehrlich研究血细胞起源，认为粒细胞来源于骨髓无颗粒的原始细胞，而淋巴细胞起源于淋巴结。1900年Naegeli等描述原始粒细胞并把它作为其他血细胞的祖细胞而认为具有潜能的原始细胞，支持Ehrlich的观点，提出了血细胞发生的二元论。1869年Bizzozero和Neumann在他们的关于骨髓基础研究中就清楚地描述一种巨大细胞，被Howell（1894）取名为巨核细胞。1906年Wright证明1842年Donne发现的血小板由巨核细胞生成。1911年Pappenheim和1915年Maximon分别对二元论提出异议，他们认为所有血细胞均起源于同一种游离的血原细胞，提出血细胞起源的一元论学说。Schilling等于1912年描述并命名单核细胞，与Reschad一起于1913年首次报告单核细胞白血病，于1926年提出血细胞发生的二元论。1896年细胞生物学家Wilson在他的经典著作«The Cell in Development and Inheritance»中首次提出干细胞的概念，但是胚胎干细胞作为第一层次干细胞的假设以及20世纪20～30年代涌现的不同造血理论和造血干细胞（hematopoietic stem cell, HSC）的概念，一直到1961年才被证实。1961年Till等用小鼠实验首次证明了造血干细胞的存在，随之发现HSC具有高度自我更新和多向分化能力的两个基本特性，是机体赖以维持生理造血的稳定的主要原因，解决了长期悬而不决的血细胞造血的学说之争。髓系中，红细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、单核-巨噬细胞和/或树突细胞、血小板，都有各自的祖细胞分化经原始细胞而逐渐成熟；淋系中，B细胞、T细胞、NK细胞和树突细胞也各有自己的祖细胞分化和成熟。造血理论的确立，同时促进了细胞培养学和造血干细胞病理生理学研究的兴起，解释了许多血液病是造血干细胞克隆性疾病。尽管造血干细胞还限于生物学定义，但对造血干细胞广泛的多潜能分化性、高度自我更新性和可塑性（图1-2）的认识，以及细胞培养技术的多学科渗透，不但建立起造血干细胞移植、骨髓移植疗法或细胞疗法（cytotherapy），HSC被人们喻为种子细胞进行移植以达到治疗再生障碍性贫血和血液肿瘤病的目的，还促进了再生医学（regenerative medicine）的起步（图1-3）。骨髓也成为临床和实验研究的一种稀缺资源。