第二章　止咳平喘药的药学特点与监护原则

目前常用的止咳药根据其作用机制分为三类：中枢性止咳药、外周性止咳药和中枢兼外周性止咳药。

可直接抑制延髓咳嗽中枢产生止咳作用，其中阿片类生物碱及其衍生物如可待因等因具有成瘾性又称为依赖性或成瘾性止咳药，此类药物具有较强的呼吸抑制作用，目前临床应用较少。而右美沙芬、喷托维林、氯哌斯汀、普罗吗酯等，则属于非成瘾性或非依赖性中枢性止咳药，不产生依赖性和耐受性，在治疗剂量条件下对呼吸中枢的抑制作用不明显。

中枢性止咳药可待因、福尔可定、羟蒂巴酚、右美沙芬等是阿片类生物碱的衍生物，其母核为吗啡结构，见图2-1。吗啡母核结构中环A的3-位和环C的6-位分别有一个羟基，具有重要的药理作用。3-位或6-位羟基的酰化、醚化，6-位羟基的氧化，氮上取代基的改变，以及引入新的基团都影响吗啡活性。在不改变基本结构的情况下，除了氮原子取代基的改变外，镇痛活性的改变往往与成瘾性平行。3-位羟基被甲氧基取代，成为可待因，镇痛作用明显减弱。3-位羟基被甲氧基取代，14-位被羟基取代，7-位和8-位间的烯键还原，环A和环C之间的氧桥开环4位变成羟甲基则成为羟蒂巴酚，药物的效能改变。3-位羟基被嘧啶乙基取代，成为福尔可定。3-位羟基被甲氧基取代，6-位羟基和7-位、8-位间的烯键被还原，氧桥破坏开环并还原，成为右美沙芬，其止咳强度与可待因相等或略强，无镇痛作用，长期应用未见耐受性和成瘾性。

为中枢依赖性止咳药，能直接抑制脑干的延髓的咳嗽中枢，阻断迷走神经兴奋，从而发挥止咳作用。可待因止咳作用强而迅速，其作用强度约为吗啡的1/4。可待因也有镇痛作用，其镇痛作用约为吗啡的1/12～1/7，但强于一般解热镇痛药。可待因能抑制支气管腺体的分泌，可使痰液黏稠，难以咳出。其镇静、呼吸抑制、便秘、耐受性及成瘾性等作用均较吗啡弱。

可待因口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率一般在25%左右，主要分布于肺、肝、肾和胰，其生物利用度为40%～70%，血药浓度达峰时间（ t _max）约为1小时，血浆药物半衰期（ t _1/2）约为3～4小时，止咳作用持续时间为4～6小时。可待因易透过血脑屏障和胎盘屏障，主要在肝脏与葡糖醛酸结合生成可待因-6-葡糖苷酸（约60%）后由肾脏排泄，约15%经脱甲基变为吗啡。给予治疗剂量的可待因后，可在尿液中发现吗啡及其葡糖苷酸结合物，4%～12%的可待因以原型经尿排泄。

可待因适用于各种原因引起的剧烈干咳和刺激性咳嗽，尤其适用于伴有胸痛的剧烈干咳。由于可待因能抑制呼吸道腺体分泌和纤毛运动，故对有少量痰液的剧烈咳嗽，应与祛痰药并用。多痰患者禁用，以防因抑制咳嗽反射，使大量痰液阻塞呼吸道继发感染而加重病情。此外，可待因可用于中等度疼痛的镇痛，也可用作局部麻醉或全身麻醉时的辅助用药，具有镇静作用。

可待因长期应用可产生耐受性和成瘾性。妊娠期应用本品可透过胎盘使胎儿成瘾，引起新生儿戒断症状，如腹泻、呕吐、打呵欠、过度啼哭等。分娩期应用可致新生儿呼吸抑制。

为中枢非依赖性止咳药，系吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性止咳作用。口服吸收好，15～30分钟起效，作用可维持3～6小时， t _1/2为5小时。其止咳作用与可待因相似或较强，起效快。无镇痛作用。长期应用未见耐受性和成瘾性。治疗剂量不抑制呼吸。适用于感冒、急性或慢性支气管炎、支气管哮喘、咽喉炎、肺结核以及其他上呼吸道感染时的咳嗽及干咳。

与磷酸可待因相似，具有中枢性止咳作用，也有镇静和镇痛作用，但成瘾性较磷酸可待因弱。适用于剧烈干咳和中度疼痛。新生儿和儿童易耐受此药。禁用于痰多者。

止咳作用比可待因弱，兼具有局麻及微弱的解痉作用，无成瘾性。口服5～10分钟即起效，维持3～7小时。对急性呼吸道炎症引起的咳嗽效果较好，亦可用于支气管镜检查时的剧烈咳嗽。不宜用于多痰患者，肝功能减退者慎用。

为中枢性非依赖性止咳药，具有较强的止咳作用，止咳强度为可待因的1.5倍，亦有抗组胺、解除平滑肌痉挛、抗炎和局部麻醉作用。止咳作用出现于服药后的30～60分钟，持续4～6小时，最长可达7～8小时。适用于止咳﹑平喘，也适用于治疗荨麻疹及皮肤瘙痒症等。治疗量与中毒量接近，不得超过极量。未发现其成瘾性。

外周性止咳药主要有那可丁和左羟丙哌嗪，药物的化学结构并无相似的母核结构和相关性。

外周性止咳药主要通过抑制咳嗽反射弧中的末梢感受器、传入神经、传出神经以及效应器中任何一环节而发挥止咳作用。因其不作用于延髓咳嗽中枢，因而无依赖性、副作用少。

通过抑制肺牵张反射、解除支气管平滑肌痉挛，进而产生外周性止咳作用，止咳作用一般维持4小时。尚具有呼吸中枢兴奋作用，不宜与其他中枢兴奋药同用；无成瘾性；适用于阵发性咳嗽；大剂量可引起支气管痉挛，不宜用于多痰患者。

为新型外周性止咳药，兼有抗过敏和抑制支气管收缩作用，通过对气管、支气管C-纤维外周选择性抑制作用而发挥止咳作用。止咳作用强，维持时间长。由于与β肾上腺素受体、M胆碱受体和阿片受体均无作用，因此它的中枢抑制的不良反应较少，其心血管不良反应也较左羟丙哌嗪少，适用于急性上呼吸道感染和急性支气管炎引起的干咳和持续性咳嗽。本品口服后迅速吸收，生物利用度＞75%。健康人口服单剂量30mg、60mg、90mg时，0.25～1小时达到血药浓度高峰，峰浓度与剂量相关，血清峰浓度分别为81～263ng/ml、122～436ng/ml、279～651ng/ml。血浆蛋白结合率11%～14%， t _1/2为1～2小时左右。本药在体内被广泛代谢，代谢产物为共轭体、羟基化、共轭羟基化产物，活性不明，口服48小时后35%原型药物和代谢产物从尿排出，尚无有关食物影响本药品吸收的资料。

中枢兼外周性止咳药同时具有直接抑制延髓咳嗽中枢，以及抑制外周咳嗽反射弧中任一环节的作用，只是主次不同而已。常用的中枢兼外周性止咳药的作用机制及特点如下：

属于非麻醉性止咳药，具有较强的止咳作用，其作用较可待因强2～4倍。除抑制咳嗽中枢外，尚可阻断肺-胸膜的牵张感受器产生的肺-迷走神经反射，并具有罂粟碱样平滑肌解痉作用，故其止咳作用兼具中枢性和末梢性双重机制。本药口服易吸收，服药后15～20分钟即生效，止咳作用可持续4～7小时，无呼吸抑制作用，不引起胆道及十二指肠痉挛或收缩，不引起便秘，未发现耐药性及成瘾性。本药用于急性支气管炎及各种原因如感染、吸烟、刺激物、过敏等引起的咳嗽，对刺激性干咳疗效好。

外周和中枢性止咳药，抑制延髓咳嗽中枢，止咳强度为可待因的1/3；轻度抑制支气管内感应器，可使痉挛的支气管平滑肌松弛，减低气道阻力，具有中枢性和末梢性止咳作用，适用于各种原因引起的干咳。

兼具中枢性和末梢性止咳作用，其等效止咳剂量约为可待因的2倍，尚具镇静、局麻、抗组胺和抗胆碱作用。此外，有较强的黏痰溶解作用，用于急、慢性支气管炎，哮喘，肺炎，肺结核，肺气肿等疾病的止咳和祛痰。

系由非致病性白葡萄球菌液体培养而得的灭活干燥菌体制成，直接作用于延髓咳嗽中枢，止咳强度近似于可待因，对急性咳嗽止咳作用明显，剂量越大，作用越强。本药亦有调节自主神经系统的功能，明显减少痰量。本药长期服用会产生非特异性免疫作用，治疗后的植物血凝素（PHA）皮试反应强度及痰液中IgA的含量较治疗前明显增加。本药口服30～40分钟起效，最大作用时间为1.5小时，作用持续4～8小时。适用于治疗单纯性慢性支气管炎以及各种急、慢性呼吸道疾患所引起的多痰和咳嗽。急性炎症期患者可同时服用抗菌药物增加疗效。

复方止咳药制剂包括西药复方制剂和中西药复方制剂，多数为非处方药（OTC），可以在药店购买。合理使用复方制剂，可以增加疗效，降低副作用。相反，如果不合理使用，会导致不良后果。因此，在使用这些复方制剂时，应首先明确所有的药效成分，对症用药。

根据复方制剂中止咳药的成分和主要作用特点将其分为以下四类，见表2-1。

如阿桔片、联邦止咳露、复方磷酸可待因溶液、可愈糖浆、愈酚待因口服液等。该类药品使用应严格掌握适应证，切勿过量和长期使用，以避免引起严重毒副作用和依赖性。

很多治疗感冒或具有止咳平喘作用的复方制剂都含有麻黄碱，如消咳宁片、天一止咳糖浆、百咳静糖浆等。使用该类药品时应注意麻黄碱可能引起的不良反应，如高血压患者不宜使用。另外由于麻黄碱属于易制毒药品，近年来国家对该类药品管控力度加大。

某些抗感冒止咳复方制剂为了减轻感冒症状或治疗过敏性咳嗽，含有抗组胺药，如美可糖浆（含氯苯那敏）、健儿婴童咳水（含氯苯那敏）等。在选用时应注意其可能引起的不良反应及药物相互作用。

该类复方药物很多，在选用药物时要全面了解其处方组成及各类成分的含量，要避免某种成分的重复使用或超量使用而造成不良后果。