普通人群生育力大约为0.20～0.25，而子宫内膜异位症女性的生育力远远低于正常人群，大约为0.02～0.10。前瞻性临床研究提示，子宫内膜异位症患者接受腹腔镜治疗后再行宫腔内人工授精，生育力可增高3倍。即使是轻度子宫内膜异位症患者接受体外受精-胚胎移植时，种植率也低于普通人群，妊娠率也相应降低。这些都提示着子宫内膜异位症患者内膜的容受性可能受到影响。无论是动物实验还是人类子宫内膜的研究都证明了内膜异位症患者的子宫内膜分子调节确实存在异常变化，如在位子宫内膜存在的孕激素抵抗、子宫内膜容受性相关标记物的异常表达等，这可能是子宫内膜异位症相关不孕的病理生理学原因之一。本节主要探讨子宫内膜异位症所导致的可能影响生育的宫腔环境变化。

月经周期中子宫内膜随着卵泡发育、雌激素水平升高而发生增生改变，排卵后在孕激素的影响下子宫内膜形态学表现为分泌状态。研究发现，子宫内膜异位症患者在位内膜的组织结构和细胞形态存在异常的变化。

与正常子宫内膜比较，子宫内膜异位症患者的在位内膜表现为增生活跃、凋亡减少；内膜腺体数量、分泌细胞表面微绒毛、基质有丝分裂相和有空泡的细胞数较正常子宫内膜减少；纤毛再生不全，胞质肿胀疏松，有的细胞出现核固缩现象。间质细胞虽然形态相似，但在超微结构方面也存在差异：核大，有不规则切迹，核内异染色质稀疏，核仁明显。分泌细胞的微绒毛和纤毛细胞的纤毛异常增多，变长。上皮细胞胞质内线粒体明显增多。粗面内质网明显增多、扩张。脂滴及电子致密颗粒常见，基底膜弯曲。这些细胞细微结构的异常提示子宫内膜异位症患者的在位内膜在细胞功能上也存在异常。

胞饮突是子宫内膜容受性的形态学标志，是子宫内膜在种植窗期绒毛状上皮细胞微绒毛暂时融合、上皮细胞膜顶端出现的平滑膜突起物。胞饮突表达最丰富时妊娠率明显升高，表明胞饮突的表达量与胚胎着床率之间存在正相关。研究发现，子宫内膜异位症合并不孕的患者围着床期子宫内膜胞饮突较正常女性减少，胞饮突呈现发育欠佳状态，这从另一个方面验证了子宫内膜异位症时子宫内膜的容受性降低，也是影响生育力的原因之一。

子宫内膜主要由腺上皮细胞、间质细胞及周围的细胞外基质构成，还包括其他细胞如内皮细胞、淋巴细胞及巨噬细胞等。细胞与细胞间及细胞与细胞基质之间互相作用构成了内膜的微环境，许多生长因子、细胞因子、旁分泌信号因子参与其中，当细胞间微环境平衡改变时，可能导致子宫内膜异位症的病理改变。

在孕酮的作用下，内膜间质细胞分化为蜕膜细胞，在胎盘形成之前为发育中的胚胎提供氧分和营养，在妊娠的建立和维持中发挥重要作用。体外培养的子宫内膜异位症间质细胞表现出的可以遗传给后代的孕激素抵抗效应，可能是导致子宫内膜异位症患者间质细胞蜕膜化障碍的原因。分析子宫内膜异位症患者内膜间质细胞的基因表达谱，发现其与正常内膜组织存在基因的差异表达，包括 ANGPT2、 FRZB和 TGFB2以及与炎症相关的基因（ CXCL2、 IL8、 NFκB1）上调，包括 PLA2G7、 IL17RB、 DKK1和 FGF9 等基因下调。通路分析显示差异表达的基因与炎症反应、白细胞运输、血管生成和上皮细胞功能等相关的信号传导通路有关。

细胞外基质（extracellular matrix，ECM）给子宫内膜细胞提供空间支架，安排细胞序列，提供激活细胞内信号传导途径的生长因子、细胞因子和其他可溶性因子的配体，调节与其接触的细胞的行为。ECM是一种动态的结构，受基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）及其抑制物组织抑制金属蛋白酶（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）的调节，MMP促进ECM重塑，降解ECM，ECM重塑会影响细胞黏附、胚胎存活、发育、内膜增殖和分化，以及影响内膜形状和功能。分泌期内膜MMP被孕激素抑制，以增加内膜稳定性，有利于胚胎侵袭。异位内膜病灶ECM中MMP过度表达，而抑制物TIMP下降，使得MMP/TIMP比例增高，ECM重塑增多、ECM不稳定，更有利于异位病灶的侵袭。子宫内膜异位症患者的在位内膜也同样具有MMP/TIMP比例增高的表现：种植窗时由于孕激素抵抗，孕激素的抑制MMP作用减弱，在位子宫内膜中的MMP表达增多，TIMP减少，也出现了MMP/TIMP比例失衡，可能导致了ECM不稳定，从而不利于胚胎的种植。这些改变对子宫内膜异位症患者的妊娠生育能力也造成了损害。

胚胎植入取决于滋养层与子宫内膜间的相互作用，细胞黏附因子在其中起着重要的作用。各种细胞黏附因子根据分子结构、生物化学特征以及序列同源性被细分为不同家族的细胞膜结合表面分子的组合，包括钙黏素、整合素、选择素、免疫球蛋白家族、CD44及其配体等。研究表明，子宫内膜异位症患者的在位内膜中，促进细胞间黏附的黏附因子如L-选择素配体、白血病抑制因子、整合素αvβ3等均表达下降，而阻止胚胎种植的黏附因子如黏合素的表达却表现为异常升高。这说明子宫内膜异位症患者的在位内膜可能是不利于胚胎种植的。在这些黏附分子中，钙黏素和整合素是两个研究较多的重要的黏附因子。

钙黏素是一组介导细胞间相互作用的钙依赖性跨膜糖蛋白，是上皮细胞间黏附连接的重要组成部分，负责细胞骨架支持和极化细胞方向。钙黏素失调可能会导致肿瘤形成转移，现有研究认为，钙黏素可能作为病变的靶位或重要效应物参与了子宫内膜异位症的发病机制。经典的钙黏素包括E-钙黏素、N-钙黏素、P-钙黏素和M-钙黏素，其中发现最早、功能阐述最清楚的是E-钙黏素，它是癌转移的抑制蛋白，也可能是肿瘤进展的抑制蛋白。当DNA突变或表观遗传改变的时候，组织中E-钙黏素缺失，会导致上皮细胞迁徙和肿瘤转移。虽然在位内膜的E-钙黏素没有明显异常，但在异位的子宫内膜异位症组织中可分离出E-钙黏素表达阴性的永生细胞，这些细胞表现出很强的侵袭性潜力，这可能是子宫内膜异位症病灶细胞具有较强侵袭性的机制之一，也可能是子宫内膜异位症病灶容易复发的原因。

整合素是和细胞组织结构功能相关的细胞膜糖蛋白，由介导细胞-基质黏附的α和β亚单位组成，作用是将ECM与细胞内的细胞骨架连接，可结合ECM的几乎所有主要组分，包括不同类型的胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白、骨桥蛋白、腱生蛋白、血小板反应蛋白、玻连蛋白、血管性血友病因子和纤维蛋白原。整合素可参与ECM的组装，介导细胞黏附和迁移，支持细胞存活和增殖，并且可以调节许多不同的信号转导级联，影响分化相关基因表达。整合素根据两个亚单位的不同而有很多亚型。腺上皮细胞整个月经周期均表达整合素α2β1、α3β1 和 α6β1，在种植窗期和分泌晚期还表达 α1β1、α4β1 和 αvβ3；子宫内膜间质细胞在增殖期表达 αvβ3，在分泌期表达 α1β1，而间质细胞旁的 ECM 里有整合素 α2β1、α3β1、α4β1、α5β1和α6β1；人类的胚胎中也有整合素αvβ3表达。αvβ3在种植窗的腺上皮和胚胎中同时表达，可能直接介导了胚胎与子宫内膜的黏附过程。

子宫内膜异位症患者在位内膜整合素出现多种异常表达，可能因此影响了胚胎着床：种植窗期的腺上皮 αvβ3 减少，α2β1、α3β1 和 α6β1 表达增加，α4β1、αvβ3 不再仅存在于分泌晚期，而是和原来不表达的α5β1一起存在于整个月经周期。间质细胞旁的ECM中表达的整合素α2β1、α3β1减少，α6β1从整齐位于间质细胞群基底侧变成随机位于细胞群的其他位置，这些都说明了整合素在子宫内膜异位症的发病和影响生育方面可能均发挥了重要的作用，尤其目前认为和种植最有可能相关的整合素αvβ3，在增生期异常出现而种植窗却较正常减少，可能影响了胚胎的种植。因为整合素作为信号传导通路受体的配体可以触发信号传导通路，在子宫内膜异位病灶的腺上皮中发现有整合素α5β1表达，所以大胆推测整合素可能与E-钙黏素阴性的永生细胞等一起介导了子宫内膜异位症的发病。另一方面，在位子宫内膜整合素αvβ3异常表达的妇女大多合并Ⅰ期或Ⅱ期子宫内膜异位症，故现有观点认为整合素αvβ3表达可以作为轻度子宫内膜异位的标记物。

子宫内膜异位症的信号传导通路的研究相对不足，现有的研究发现，不仅异位病灶信号传导通路异常，在位内膜的信号传导通路也是异于正常对照的。v-akt鼠胸腺瘤病毒癌基因（v-akt murine thymoma viral oncogene，AKT）通路、促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）通路与蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）通路是迄今为止在子宫内膜异位症中研究比较多的信号传导通路。

AKT信号传导通路又名磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K），是许多研究的焦点，该通路能够促进细胞存活和增殖，促进肿瘤病程的进展。PI3K/AKT信号通路可由生长因子、激素或细胞因子通过其相应的受体启动，通路激活后能够调节细胞存活、增殖、迁移、分化和凋亡。对与PI3K/AKT途径相关基因进行的全面分析揭示，子宫内膜异位症患者在位内膜中磷酸肌醇-3-激酶、催化性α多肽、beclin 1、自噬相关、真核翻译起始因子4E结合蛋白1、AKT1和肿瘤抑制基因 4EBP1mRNA和蛋白质水平都上调，AKT通路信号传导增加。负调节AKT信号传导通路的PTEN在子宫内膜异位症的在位子宫内膜中下调，说明这一通路的信号传导在子宫内膜异位症患者在位内膜中是增强的。

MAPK通路是丝氨酸-苏氨酸激酶通路，是控制细胞对外界信号反应过程的信号传导通路，调节大量的细胞生物活动，如增殖、分化、发育、应激反应和凋亡。目前，对子宫内膜异位症的MAPK通路研究相对缺乏，但近年来已经受到越来越多的关注。基因芯片技术发现患者的在位内膜MAPK和PI3K信号传导通路的相关基因表达增高，这些基因包括上皮细胞中的 RON、 SOS、14-3-3蛋白质η和 uPAR，以及间质细胞中的 KSR和PI3K p85调节α亚基。对子宫内膜异位症妇女的在位内膜的全基因分析发现，与MAPK信号通路失活有关的基因降低。MAPK通路的磷酸-ERK1/2水平在子宫内膜异位症在位子宫内膜间质细胞中升高，也说明MAPK通路在子宫内膜异位症患者在位内膜中也是增强的。

cAMP-PKA信号系统是第一个被描述的哺乳动物第二信使信号系统，参与调节细胞过程，例如增殖、糖原代谢和皮质醇分泌。蜕膜化是子宫内膜基质细胞转化为分泌型上皮样蜕膜细胞的过程，间质细胞的蜕膜化与PKA通路相关，子宫内膜间质细胞在体外可以通过激活PKA与cAMP激动剂诱导蜕膜化过程。前列腺素PGE ₂可以增加细胞内的cAMP含量，促进正常子宫内膜间质细胞蜕膜化。尽管关于子宫内膜异位症子宫内膜蜕膜化PKA途径的研究比较少，但观察结果一致认为患者间质细胞蜕膜化过程中PKA反应下降，PKA介导类的固醇生物合成的关键蛋白StAR异常表达。PKA信号通路异常导致子宫内膜异位症的在位子宫内膜间质细胞的增殖能力增加，蜕膜化减少。PKA信号通路反应下降可能与子宫内膜异位症炎症因子变化有关：巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是一种有效的促炎和生长促进因子，能够激活MAPK/ERK通路来增加环氧合酶-2（COX-2）合成，作为调节因子的COX-2升高可能抑制PKA信号通路。

总之，子宫内膜异位症时在位内膜的MAPK和AKT通路过度激活，PKA通路被抑制，导致细胞增生活跃，细胞分化降低，进一步抑制了间质细胞的蜕膜化，导致内膜容受性下降。这可能是子宫内膜异位症不孕的原因之一。激活这些通路的配体有细胞因子、雌激素等，而子宫内膜异位症患者的炎症反应增加，局部的高雌激素状态更是加重这些病理改变的直接原因。由于这些通路都是激酶依赖性的，抑制激酶可以抑制这些通路，或许可以作为子宫内膜异位症新的治疗靶点。

子宫内膜异位症症状不出现在月经周期之前，病变通常在绝经后自然消退，这表明雌激素对子宫内膜异位症发病有重要作用，绝经、卵巢切除术或化学去势、联合使用抑制卵巢类固醇生成的促性腺激素释放激素激动剂等均有益于子宫内膜异位症的治疗，阻断雌激素合成的芳香酶抑制剂也有效果，这些证实了雌激素在子宫内膜异位症的复杂的病理机制中的关键作用，所以子宫内膜异位症被认为是雌激素依赖性疾病。

子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜ER-α减少，而ER-β增多，这种失衡的比例能够抑制间质细胞的孕激素受体（PR）表达。两种ER的比例失衡的原因不清，可能是子宫内膜异位症间质细胞ER-β的启动子区低甲基化造成的。

子宫内膜异位症除了雌激素受体功能和表达水平存在差异外，子宫内膜组织内雌激素的局部作用也可能增强。正常子宫内膜因为缺乏芳香化酶，所以雄激素不会转为雌激素。子宫内膜异位症在位内膜的局部雌激素可能源于受损的酶，包括芳香化酶、17β-羟化酶（17β-hydroxysteroid dehydrogenase，17β-HSD）1型和2型酶。子宫内膜异位症的患者在位和异位子宫内膜中，均有异常高的芳香化酶表达，提示产生局部雌激素的可能性。另一方面，子宫内膜异位症患者在位内膜的17β-HSD2减少，抑制了雌二醇向雌酮的转化，内膜局部高活性的雌二醇堆积过多，也造成了局部的高雌激素。局部增多的雌激素可能影响了在位内膜，导致了不孕。

子宫内膜异位症中参与雌激素调节的一些基因，如40S核糖体蛋白S23、早期生长反应基因EGR-1、 c- fos出现上调，一些如CYR61类的只在增生期表达的基因在分泌期出现。此外，局部雌激素增高可诱发PGE ₂增多，PGE ₂不仅诱导雌激素调节的EGR-1、CYR61高表达，还诱导了芳香酶酶活性，从而形成恶性循环，加重局部雌激素作用，使宫腔环境不利于妊娠。

孕激素在黄体期诱导子宫内膜分化，诱导间质细胞蜕膜化，腺上皮细胞向分泌型改变，这对于正常妊娠是至关重要的。子宫内膜异位症存在孕激素抵抗现象，子宫内膜异位症动物模型也出现了相似的孕激素抵抗现象。孕激素抵抗的原因可能是子宫内膜细胞的表观遗传异常、信号传导通路异常或PR异常。当PKA通路激活上调细胞内cAMP水平时，子宫内膜间质细胞开始受孕激素调节蜕膜化，这个过程受分泌期上调的多种因子的调节，包括PGE ₂、促肾上腺皮质激素释放因子和松弛素，基因芯片技术发现子宫内膜异位症患者间质细胞至少有245个基因表达异常，这些可能交织在一起影响了间质细胞的蜕膜化。

孕激素通过PR发挥作用，PR也分为两种亚型PR-α和PR-β，PR-β行使孕激素的主要生物功能。子宫内膜异位症患者在位内膜中PR-β甲基化过度，可能导致PR-β减少、功能受到抑制，进而可能导致在位内膜的孕激素抵抗。另一方面，过多的ER-β亦可抑制PR，ER-β替代了ER-α占据PR启动子区域的雌激素反应元件，ER-α的激活信号变成了ER-β的抑制信号，从而导致PR的转录被抑制。

HOX基因全名为同源基因或同源异型基因，是生物体中一类专门调控生物形体的基因，对细胞分裂、纺锤体方向及硬毛、附肢等部位的发育起着调控作用。一旦这些基因发生突变，就会使细胞变形。HOXA10和HOXA11的mRNA在子宫内膜和间质细胞均有表达，两者在上皮细胞中的表达在种植窗期间急剧上升，在黄体期的其余时间中保持高的状态，胚胎种植窗时表达更高。早期妊娠的蜕膜里也高表达HOXA10和HOXA11的mRNA。该基因直接参与每个月经周期的内皮组织再生和胚胎发育过程。 HOXA10基因敲除的小鼠内膜容受性缺失，HOXA10水平表达低的女性胚胎种植率降低。因此，母体表达 HOXA10基因的适当表达对胚胎成功植入是非常重要的。

子宫内膜异位症的在位内膜的 HOXA10基因表达下调，在分泌期时表达也降低，缺乏应有的高峰。子宫内膜异位症动物模型的在位子宫内膜该基因表达也同样下调。子宫内膜异位症患者在位子宫内膜的 HOXA10基因的启动子区被异常甲基化，启动子甲基化是基因沉默的标记，这可能是 HOXA基因表达下调的原因。由 HOX基因介导的容受性相关物，如胞饮突、整合素αvβ3和IGFBP-1等也减少，由 HOX基因抑制的可导致种植失败的空枕石同源物2（empty spiracles homolog 2，EMX2）基因升高，这些对植入不利的因素可能和子宫内膜异位症较低的生育力有关。

子宫内膜异位症患者的在位内膜受到全身孕激素过低及雌激素水平过高的激素失衡影响，使得无论是雌、孕激素受体，还是与受体相关的一系列传导通路均发生了改变，在位内膜的上皮细胞、基底细胞功能发生改变，细胞基质以及基质里的细胞黏附因子、细胞因子、生长因子等均异于正常对照，诱发血管生成异常，种植窗血管不稳定，这些可能都是子宫内膜异位症患者生育力降低的病理生理原因。任何关于人类内膜的研究都是复杂和具有挑战性的，因为子宫内膜由周期激素和自分泌/旁分泌/并分泌因子调节，与每个个体的各种遗传和环境背景结合，导致不同的生物反应。子宫内膜异位症患者的子宫内膜容受性是在什么时空程度上受到影响，以及这些变化的临床意义是什么，还需要等待未来研究的结果。

1.Garcia-Velasco JA，et al. Is endometrial receptivity transcriptomics affected in women with endometriosis？A pilot study. Reproductive biomedicine online，2015，31（5）：647-654.

2.Meresman GF，et al. Oral contraceptives suppress cell proliferation and enhance apoptosis of eutopic endometrial tissue from patients with endometriosis. Fertility and sterility，2002，77（6）：1141-1147.

3.Fu C，Lang J. Serum soluble E-cadherin level in patients with endometriosis. Chinese medical sciences journal=Chung-kuo i hsueh k’o hsueh tsa chih/Chinese Academy of Medical Sciences，2002，17（2）：121-123.

4.Aghajanova L，Velarde MC，Giudice LC. The progesterone receptor coactivator Hic-5 is involved in the pathophysiology of endometriosis. Endocrinology，2009，150（8）：3863-3870.

5.Wu Y，et al. Aberrant methylation at HOXA10 may be responsible for its aberrant expression in the endometrium of patients with endometriosis. American journal of obstetrics and gynecology，2005，193（2）：371-380.

6.Wu Y，et al. Aberrant expression of deoxyribonucleic acid methyltransferases DNMT1，DNMT3A，and DNMT3B in women with endometriosis. Fertility and sterility，2007，87（1）：24-32.