颅咽管瘤是一种罕见的肿瘤，起源于残余Rathke 囊的鳞状上皮细胞，沿颅咽管路径生长的良性肿瘤，因其常累及下丘脑、垂体柄、视交叉、Willis 环等重要结构，临床诊治常具有挑战性。

我国颅咽管瘤的临床流行病学数据不详。国外报道颅咽管瘤的总体发病率为1.3～1.7/（1 000 000人·年），男女发病比例大致相等。颅咽管瘤的发病年龄呈双峰分布，在5～14 岁和50～74 岁两个阶段发病率最高。儿童颅内原发肿瘤中颅咽管瘤约占3%～6%，是儿童患者中最常见的非胶质细胞肿瘤 ^[1]。

关于颅咽管瘤的起源有两种主要的学说。“胚胎遗传学说”是目前是被较为广泛接受的组织发生学说。该学说认为颅咽管瘤起源于Rathke 囊的残余部分。胚胎3～4 周时，外胚叶首端腹侧的部分上皮向内凹陷生长，成一盲管，称为Rathke囊。Rathke 囊和原始口腔相连部分则形成一管道，即与颅咽之间的管道，称为颅咽管。约胚胎7～8 周，正常情况蝶骨形成后，该管则逐渐退化和消失，颅咽管即封闭，若发育异常，可有上皮细胞小巢状遗留，即成为颅咽管瘤的组织来源。“鳞状上皮化生学说”则认为鳞状上皮细胞不是胚胎残留，而是由发育为颊黏膜的过程中残留的鳞状上皮细胞转化而来。近年来，针对颅咽管瘤侵袭性生长的研究发现β-catenin、表皮生长因子受体、E-cadherin、紧密连接蛋白Claudin-1、基质金属蛋白酶等分子参与颅咽管瘤的侵袭过程，可作为肿瘤侵袭行为的分子标志物。对于颅咽管瘤驱动基因的研究表明，几乎所有的釉质型颅咽管瘤均存在 wnt 通路中 CTNNBl 基因（编码 β-catenin）的突变，表明wnt 通路的异常参与釉质型肿瘤的发生、发展。随着基因组测序技术的发展，乳头型颅咽管瘤分子病理研究也取得了突破，2014 年，Brastianos 等研究发现，95%的乳头型颅咽管瘤存在BRAF V600E 突变，该研究为使用BRAF 抑制剂治疗该型患者提供了理论依据 ^[2]。

颅咽管瘤通常生长缓慢，多数患者在确诊之前通常已有1 年或更长时间的症状。临床表现多种多样，取决于肿瘤的位置及与周围的重要结构之间的毗邻关系。

常见的表现包括生长激素分泌不足、低促性腺激素性性腺功能减退、继发性甲状腺功能减退和继发性肾上腺皮质功能减退等垂体前叶功能减退的表现，垂体后叶或垂体柄受累可出现中枢性尿崩症。其中由于生长激素缺乏症和甲状腺激素不足造成生长障碍是儿童患者常见的表现。

下丘脑位于丘脑沟以下，形成第三脑室下部的侧壁和底部。下丘脑分泌多种激素，通过垂体门脉系统流入垂体前叶并调节其功能。同时下丘脑合成神经垂体激素并控制自主神经和自主神经功能。如果颅咽管瘤累及下丘脑，可造成体温调节障碍、渴感减退、睡眠倒错、摄食行为异常等多种下丘脑综合征相关表现。

肿瘤直接压迫视交叉或者包绕视神经生长，可造成视力下降、视野缺损。经典的表现为双颞侧视野缺损。

肿瘤压迫第三脑室可导致梗阻性脑积水，脑膜受到溢出的囊肿内容物刺激等，均可导致不同程度的头痛，部分患者由于压力相关性头痛可伴发恶心、呕吐甚至昏睡。颅咽管瘤还可延伸至其他脑区，引起其他全身性症状。

颅咽管瘤被WHO 定义为Ⅰ级肿瘤。按组织形态可分为两种亚型，成釉质型（adamantinomatous craniopharyngioma，ACP）和乳头型（papillary craniopharyngioma，PCP）。

成釉质细胞型颅咽管瘤为囊实混合或主要呈囊性的分叶状，常有囊变、出血、胆固醇沉积和钙化，是该型颅咽管瘤的显著特征。乳头型由分化良好的扁平上皮细胞组成，一般无成釉质型的角化珠、钙化、炎性反应及胆固醇沉积，多为实质性肿瘤。在儿童患者中，92%～96%为成釉质型，乳头型鲜有报道，0%～4%为混合型，4%为未分类型。成年患者中63%～66%为成釉质型，27%～28%为乳头型，6%～7%为混合型，3%为未分类型。成釉质型颅咽管瘤可呈侵袭性生长，与视交叉、垂体柄、第三脑室底部等结构粘连紧密，可侵入周围脑组织，肿瘤表面可形成明显的神经胶质增生界面，手术全切困难，术后易复发 ^[2]。

另外，按肿瘤生长部位可将其分为4 种类型：鞍区颅咽管瘤的膈上型和膈下型，第三脑室内型和室内-室外型。这种分型与肿瘤的临床表现相关，也和不同的手术方式和入路相关。

颅咽管瘤虽然被WHO 定义为I 级肿瘤，但由于其多发于鞍区并常累及垂体柄及下丘脑，约有71%的患者在首次确诊时可有下丘脑-垂体功能紊乱的表现，同时肿瘤常和周围的结构（如：下丘脑、视交叉等）粘连，因此手术完整切除困难，即使能完整切除，术后多因垂体柄下丘脑的牵拉损伤，垂体激素的改变可能较术前更为明显，且这种改变常常不可逆。因此，术前的多学科评估至关重要。

内分泌科医生应详细采集病史和检查身体，儿童青少年患者应详细绘制生长曲线（包括身高和体重），评估青春发育的Tanner 分期，测定促肾上腺皮质激素、血总皮质醇、24 小时尿游离皮质醇、甲状腺功能、生长激素、类胰岛素样生长因子、性腺激素等对垂体前叶功能进行评价，必要时行生长激素激发试验、GnRHa 激发试验等评价垂体前叶储备功能。同时应仔细询问尿量和饮水的情况，如确实存在多尿、日间尿量与夜间尿量相当等中枢性尿崩症的表现，应嘱患者详细记录每日尿量和日夜尿量，测定尿比重、电解质、血渗透压、尿渗透压等，必要时行禁水—加压素试验明确中枢性尿崩症的诊断。

眼科医生应进行视力视野的检查，存在梗阻性脑积水的患者，眼底检查可提示是否存在颅内高压。

放射科医生应对肿瘤进行完整的影像学检查，主要包括核磁和CT。CT 平扫以囊性和部分囊性多见，形态多呈类圆形，少数呈分叶状。CT值变化范围大，含胆固醇多则CT 值低，钙质多则CT 值高。大部分病例在实体部分与囊壁可见钙化。钙化形态不一，可沿囊壁的壳状钙化，实体肿瘤内的点状钙化或不规则钙化。增强扫描多数肿瘤实质呈均匀或不均匀强化，囊壁亦可强化。颅咽管瘤MRI 表现变化多样。T1WI 可以是高、等、低或混杂信号。这与病灶内的蛋白质、胆固醇、血红蛋白、钙质的含量多少有关。T2WI 以高信号多见，但钙质可呈低信号。实性肿瘤T1WI呈等信号，T2WI 呈高信号。注入Gd-DTPA 后实质部分及囊壁呈均匀或不均匀强化。

颅咽管瘤为良性肿瘤，因此首选治疗为手术治疗，手术应尽力达到全切除。然而当肿瘤与周围血管神经等组织粘连密切或肿瘤侵入脑室时，全切除很难达到，即使达到肉眼下全切除，肿瘤周围组织中依然有肿瘤细胞残余的可能。颅咽管瘤的手术入路取决于肿瘤的部位，大小，钙化程度以及与周围神经血管的关系。目前常用手术方式有以下几种：

包括额下入路，翼点入路，终板入路，经胼胝体入路。术中应避免严重的下丘脑损伤，肿瘤切除时先行囊内减压，后分离囊壁，囊壁与视神经，视交叉，颈内动脉，下丘脑和垂体柄等周围结构常有粘连，应仔细分离，分块切除囊壁，肿瘤最上方与下丘脑间常有胶质增生带，应注意辨别，避免下丘脑损伤。术中也应注意保留视交叉及视束下表面的小供血动脉，避免视神经损伤。术中据肿瘤与垂体柄关系决定是否保留垂体柄。

为近年兴起的一种新的术式，对于肿瘤主体位于中央颅底区域的颅咽管瘤均可考虑这一入路，手术中扩大鞍底及鞍结节处骨窗，在鞍隔上打开硬膜，沿视交叉下与鞍隔上之间的间隙切除肿瘤，此入路优势是可以直视下分离肿瘤与下丘脑间的粘连，避免下丘脑损伤，肿瘤切除原则基本同开颅手术。肿瘤切除后的颅底重建也是手术成败的关键，目前常用的颅底修补方式有带蒂鼻中隔黏膜瓣修补以及自体脂肪筋膜多层修补等。

对于病情严重，不能耐受开颅手术患者，可考虑行立体定向下囊腔穿刺，抽吸肿瘤囊性部分，减轻局部压迫，降低颅内压。

颅咽管瘤术后应注意补充糖皮质激素，还应注意尿崩症的发生以及电解质紊乱。严重下丘脑损伤术后可能出现中枢性高热，体温可达41℃以上，应予以对症处理。

放射治疗目前存在争议，如果术中肿瘤切除后有明确残余，则放疗可以防止残余肿瘤继续生长。不过，对于儿童，放疗副作用包括垂体功能低下，智力发育迟缓等，应尽量推迟放疗的时机。

生殖细胞肿瘤是起源于原始生殖细胞或多能胚胎细胞的恶性肿瘤，好发于儿童青少年患者的生殖腺或生殖腺外（extragonadal germ cell tumor），生殖腺外的生殖细胞肿瘤多位于中线部位，如：松果体、鞍区、基底节区、纵隔、后腹膜和骶尾部等。颅内生殖细胞肿瘤常见于松果体区，而原发鞍区或者多部位病变累及鞍区的颅内生殖细胞肿瘤患者常因出现中枢性尿崩症、垂体前叶功能低减相关症状或少数患者出现性早熟表现而就诊。化疗联合放疗是生殖细胞肿瘤的有效治疗方法，部分患者需要结合手术治疗，术后需要密切随诊监测、激素评估和治疗。因此内分泌科、神经外科、放射治疗科、肿瘤科以及儿科的多学科诊疗能够显著提高颅内生殖细胞肿瘤患者的疗效和长期生存质量。

目前尚无我国大陆颅内生殖细胞肿瘤患者的流行病学资料。北美儿童和青年患者中生殖细胞肿瘤约占原发颅内肿瘤的1%，诊断中位年龄约16 岁 ^[3]。美国生殖细胞肿瘤的总体年发病率约为0.6/1 000 000；欧洲为1.0/1 000 000；而日本为2.7/1 000 000 ^[4]。亚洲报道生殖细胞肿瘤的发生率显著高于北美，台湾儿童青少年原发颅内肿瘤中约10%为生殖细胞肿瘤 ^[5]。

大多数颅内生殖细胞肿瘤发生在松果体（40%～60%）或鞍区（30%～40%），同时约5%～10%患者双部位受累 ^[6，7]。病变位于鞍区的患者女性稍多于男性，松果体受累的男性患者显著高于女性，男女比为15∶1 ^[8]。颅内生殖细胞肿瘤多于青春期或稍晚些时期发现，但是鞍区肿瘤经常在儿童期就表现出来 ^[9]，除了松果体和鞍区，发生在非典型部位如基底节区和后颅窝的生殖细胞肿瘤患者也有报道。

生殖细胞瘤的病因不明，但通常认为来源于孕3～4 周卵黄囊的多潜能原始生殖细胞。颅内生殖细胞肿瘤（cranial germ cell tumor，）可分为生殖细胞瘤（germinoma），非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（non-germinomatous germ-cell tumours，NGGCT）以及畸胎瘤（teratoma）。目前颅内生殖细胞肿瘤的分类标准是基于组织学、免疫组化以及肿瘤标记物。WHO 将颅内生殖细胞肿瘤分为6 种类型：生殖细胞瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌、畸胎瘤以及混合型生殖细胞肿瘤。畸胎瘤分为成熟畸胎瘤和含有胚胎成分的非成熟畸胎瘤，后者常表现为恶性生物学行为。超过50%的生殖细胞肿瘤为纯生殖细胞瘤，混合型生殖细胞肿瘤和畸胎瘤分别占到10%～20%，剩余的非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤各占到5%～10%。混合型生殖细胞肿瘤可以含有不同的生殖细胞肿瘤类型，甚至含有生殖细胞瘤和畸胎瘤的成分，增加了临床病理分型的难度。足量的组织学标本，以及组织学和/或肿瘤标记物的评估对于指导治疗至关重要。

生殖细胞肿瘤的组织学类别常以不同方式组合，治疗反应和预后不同，日本学者按照临床预后进行分类：预后良好组、预后中等组和预后不良组，预后良好组包括纯生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤，预后中等组包括含有纯生殖细胞瘤和畸胎瘤成分的混合型生殖细胞肿瘤、非成熟畸胎瘤，预后不良组包括卵黄囊瘤、胚胎癌和绒毛膜癌，或含有上述成分的混合型生殖细胞肿瘤 ^[10]。但颅内生殖细胞肿瘤的危险分级仍十分复杂，需密切结合临床实际如肿瘤部位、转移状态和肿瘤标记物分泌情况等。

颅内生殖细胞肿瘤的临床表现和体征很大程度上取决于病变的部位、大小，肿瘤类型和发病年龄有关。生殖细胞肿瘤发生部位和病理类型异质性较强导致临床表现多样，诊断困难。

患者的临床表现包括：①梗阻性脑积水导致的颅内压升高相关临床表现：包括头痛、恶心和呕吐、视盘水肿甚至意识障碍。少数患者可出现背部中脑综合征，也叫Parinaud 综合征，主要表现为双眼同向上视障碍，瞳孔调节与对光反射异常，辐辏式退缩性眼球震颤等；②鞍区病变表现为下丘脑-垂体轴系功能异常：中枢性尿崩症是鞍区生殖细胞肿瘤患者最早也是最常见的临床表现，患者表现为多尿、烦渴和多饮，儿童患者全天尿量超过2L/m ² 而成人超过3L/d，日夜尿量相当，此症状常被患者及家长忽视。随着病变进展部分患者出现垂体前叶各轴系功能的障碍，表现为生长停滞、性发育停滞甚至后退、怕冷、食欲下降，体重下降等。鞍区肿瘤也可因为视通路压迫表现为视力下降和视野缺损。病变增大累及下丘脑的患者会出现下丘脑综合征，如嗜睡、出汗障碍、体温调节异常、渴感消失甚至出现精神意识障碍，提示病情的加重；③少数患者因肿瘤分泌的绒毛膜促性腺激素（HCG）水平的升高，表现出周围性性早熟的表现，常见于男童，表现为外生殖器的发育和生长加速，骨龄提前等。④基底节区和其他部位的颅内生殖细胞肿瘤患者可以出现相关脑区的功能障碍表现，如：偏身无力、软瘫等。

NGGCT 比纯生殖细胞瘤进展更快，易侵袭生长、播散转移和肿瘤出血，所以NGGCT 患者病程更短。颅内纯生殖细胞瘤的患者，诊断之前的症状持续时间能够极其长，患者可在尿崩症持续多年后才出现占位相关其他临床表现得以诊断。发生在基底节或丘脑的颅内生殖细胞瘤也被报道存在长时间的癫痫、偏瘫和痴呆。研究报道54%的患者因缺乏特异性临床表现而使延迟诊断的时间常超过6 月以上 ^[11]，北京协和医院回顾性总结53 例儿童青少年颅内生殖细胞肿瘤患者，其中83%（44/53）的患者延迟诊断，延迟诊断时间中位数为25 个月，首发症状为多尿和生长停滞的患者更易发生延迟诊断 ^[12]。

颅内生殖细胞肿瘤的诊断较为困难，结合患者的临床表现，血清和脑脊液的肿瘤标记物、影像学检查，以及手术标本的病理学诊断。结合患者的临床表现疑诊颅内生长细胞肿瘤的患者完善垂体功能评估和血清及脑脊液中β-HCG、α-甲胎蛋白（AFP）检测的同时，需尽快完善影像学检查。磁共振成像是最优的检查手段，但是CT 对了解肿瘤密度、钙化、出血以及脑积水的程度很重要。典型颅内生殖细胞肿瘤T1 加权相为底信号或等信号，增强相能被均匀强化（图2-4-1）。生殖细胞瘤生长迅速，可以伴有出血坏死表现为核磁影像上的不均一。因为明显的血管化，绒毛膜癌常表现为肿瘤内出血。畸胎瘤有囊性和实性成分混合，成熟畸胎瘤常表现为可见的脂肪和骨质。大多数生殖细胞肿瘤在影像学上跟松果体和鞍区其他肿瘤难以鉴别，包括松果体室管膜瘤，胶质瘤、郎格汉斯（Langerhans）细胞组织细胞增生症、下丘脑垂体自身免疫炎症以及转移瘤，需要更多的临床线索和诊断证据鉴别诊断 ^[13]。

血和脑脊液肿瘤标记物的检测对部分类型的生殖细胞肿瘤具有重要的诊断价值。临床常用的标记物包括β-HCG 和α-甲胎蛋白（AFP）；脑脊液的肿瘤标记物在颅内生殖细胞肿瘤的诊断中灵敏度更高。卵黄囊瘤、胚胎癌和非成熟畸胎瘤能够分泌AFP，然而β-HCG 通常有绒毛膜癌，恶性畸胎瘤和含有滋养层组织的胚胎癌。

目前，无公认的脑脊液和血清对肿瘤标记物诊断界值，当血或/和脑脊液β-HCG ＞ 50mIU/ml AFP ＞ 25μg/L，即可以诊断 NGGCT。尽管 AFP在纯生殖细胞瘤中不升高，但是β-HCG（常低于50mIU/ml）可见于伴有合体滋养层细胞的生殖细胞瘤，但β-HCG 正常不能除外生殖细胞瘤的诊断。虽然胎盘碱性磷酸酶（placental alkaline phosphatase）和s-kit 在生殖细胞瘤患者可以检测到升高，但目前并未广泛临床应用。脑脊液细胞学检查发现生殖细胞肿瘤的几率较小，但特异性较强。

对于肿瘤标记物均为阴性的高度疑诊颅内生殖细胞肿瘤的患者，既往采用诊断性放疗的方法观察放疗效果，如果试验性放疗能有效缩小肿瘤高度提示生殖细胞肿瘤的诊断，完成相应的放射治疗剂量。随着神经外科手术技术的发展，曾经难以切除或活检的部位如鞍区、垂体柄等部位，目前都能安全有效的切除或活检占位，对明确病理诊断和生殖细胞肿瘤分型具有重要的意义。北京协和医院脑外科总结61 例临床疑诊颅内生殖细胞肿瘤患者，其中65.6%是纯生殖细胞肿瘤，16.4%为含有合体滋养层细胞的生殖细胞瘤，18%为NGGCTs。根据病理结果患者接受化疗及放射治疗 ^[14]。

对于鞍区或鞍上生殖细胞肿瘤的患者都要通过临床和激素水平的检测对垂体前叶功能以及是否合并中枢性尿崩症进行明确的诊断。GCTs 能沿着脑脊髓播散，所以通过脑脊液细胞学和脊髓MRI 的肿瘤分期对于诊断评估至关重要。除外双病灶，基于影像学或脑脊液细胞学阳性或者两者均在，约10%的患者存在软脑膜或者脑室内肿瘤播散。如超过1 个颅内病灶（除外鞍上区和松果体双部位病灶的情况）、脊髓转移、中枢神经系统以外转移或脑脊液肿瘤细胞阳性这几种情况符合其一就考虑为转移期患者 ^[15]。

GCTs 的外科手术价值由肿瘤组织学类型和肿瘤位置决定。外科干预对于诊断、肿瘤减灭、和（或）脑积水的治疗十分重要。典型的松果体病变表现为梗阻性脑积水，患者出现相关的颅压升高相关症状常需要外科干预。曾经采用脑室-腹膜引流快速解决颅压的问题又可以为肿瘤标记物分析提供样本。但可能会增加患者引流相关肿瘤转移的风险，因此目前不作为一线治疗手段。内镜下第三脑室造瘘术目前作为脑脊液分流的替代方案，既可以获得活检组织，又可为细胞和肿瘤标记物分析留取脑脊液，同时实现内在脑脊液分流。但这种治疗策略不适用于那些有明显第三脑室底肿瘤侵及的患者，这种情况见于大多数鞍区肿瘤。必要时选择暂时性脑室外引流，因为此类肿瘤早期对于放疗或者化疗反应良好。

第二种早期治疗的手术因素是需要组织诊断。对于松果体和鞍区占位高度怀疑GCTs 的患者，血清和脑脊液AFP 或者β-HCG 水平正常，活检是明确诊断和病理分型的重要方法。立体定向和内镜常用来获取标本，尽管有出血风险，因此有的医师倾向于开颅活检。但需要警惕的是活检标本量不足的情况下容易被误诊为自身免疫下丘脑垂体炎，因生殖细胞肿瘤本身大多呈巢样分布，周围有大量的淋巴细胞和浆细胞聚集，导致继发性自身免疫炎症状态。

第三种早期治疗的手术因素是肿瘤减灭。生殖细胞瘤对放疗和化疗极其敏感，因此通常不适用于外科减瘤治疗。特别是对于纯生殖细胞瘤，手术导致的神经功能受损和内分泌功能紊乱的风险超过获益。缺乏明显AFP 或者β-HCG 升高以及没有包含恶性成分或者缺乏转移扩散证据的良性畸胎瘤对放疗或者化疗反应不佳，常需要肿瘤切除。NGGCTs 的患者情况较为复杂可能包含对放化疗不敏感的畸胎瘤，并且混有生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤成分。通常建议给予规范的化疗联合放疗的治疗方法，剩余部分最终通过手术切除。在这种情况下，一种所谓的“二次探查手术”被实施，目的是为了活检和切除潜在的化疗后残余组织，这种方法使儿童免遭不必要的手术干预。对于需要手术干预的患者，关于手术方案和技术很大程度上受肿瘤位置和程度的影响。对于松果体病变，多种入路是可行的。中线经小脑上幕下入路主要用于幕下生长的肿瘤，但如果小脑幕角太陡峭，这种就不是最佳方法。经枕部小脑幕入路，可有宽泛视野，但是有风险触及胼胝体压部和枕部视觉皮质，同时半球间经脑室入路方式是否合适，需要取决于肿瘤主体位于Galen 静脉上或下，以及肿瘤侵袭第三脑室后部的程度。同样的，鞍上病变的手术方式也是由肿瘤的生长方式所决定，包括翼点、额下、半球间前部，和经脑室入路，以及经鼻内镜方式。

生殖细胞肿瘤特别是生殖细胞瘤是单纯放射治疗就能够有效控制甚至治愈的恶性肿瘤，但是大剂量放射治疗，特别是患者以儿童青少年居多，放疗导致的认知功能下降、脑血管病以及放疗相关的二次肿瘤风险，化疗联合低剂量放疗的新辅助治疗方法逐渐推广。生殖细胞瘤对化疗敏感，通常选择以铂类药物为基础的两药联合化疗方案，每3 周重复化疗4～6 个疗程。化疗后根据疗效决定后续放射治疗的剂量和范围。放化疗过程中注意监测患者的垂体激素分泌状态以及水电解质平衡，必要时要给予适当的激素替代资料 ^[15，16]。

放疗既往已经成为生殖细胞瘤患者的治疗选择，尽管剂量和治疗范围各研究说法不一，过去的研究示全部原发部位大约5 000cGy，伴随全脑脊髓照射（CSI）或者WVRT 到2 500～3 500cGy，伴原发部位增强（PTB）。法国小儿肿瘤学会（SFOP）的一项临床研究，照射前交替使用依托泊苷和卡铂与依托泊苷和异环磷酰胺治疗，随后4 000cGy 局部放射剂量，照射肿瘤外缘2cm，3 年无事件生存率可为96.4%。其中4 例复发患者中有3 人在照射范围外发生复发，2 人诊断超过3 年之后发生复发。8 年无事件生存率已下降至83%，其中10 例患者中有8 例在照射边缘或范围外发生复发。此外，日本儿科脑肿瘤研究组的合作小组试验指出，依托泊苷联合卡铂或顺铂的化疗，再加2 400cGy 局部照射肿瘤外缘1cm 的治疗后复发率为12%，其中9 例复发患者中有7 例在照射范围外发生复发。日本的随访研究显示，涉及部位照射的患者复发率为28%，相比下，全脑照射治疗患者的复发率为0%，接受扩展范围照射治疗的患者复发率为6%。这些结果证实了接受局部照射的患者脑室复发率较高，化疗与剂量降低的全脑室放疗加局部增强照射的联合治疗具有与传统放射治疗相似的生存结果。北京协和医院放疗科总结了170 例颅内生殖细胞瘤患者的预后，5 年和10 年生存率分别为94.5%和91.3%，无复发生存率分别为91.9%和78.1%。其中38 例联合化疗的新辅助治疗患者，化疗后24 例完全缓解、11 例部分缓解。研究证实全脑照射或脑室照射联合病灶区照射能够有效治疗颅内生殖细胞瘤，化疗联合放疗的治疗方法同样有效 ^[17]。

NGGCTs患者对放疗和化疗的治疗疗效均不佳，长期生存率常低于40%。多模式治疗方法在不同地区不尽相同，在欧洲和美国，新辅助化疗后的手术通常与放疗联合使用 ^[18]。在日本的最新研究利用手术、放疗和基于顺铂/卡铂的化疗来治疗预后中等和不良的NGGCTs 患者，预后中等类型的10 年无进展生存率和总生存率分别为100%和85.1%，而预后不良类型的10 年无进展生存率和总生存率分别为61%和67%。与先前的研究相比，生存率明显改善，可能是由于更大范围的切除，更高中位数的放射剂量（5 400cGy），以及大多数患者接受化疗和全脑脊髓照射。NGGCTs 的不同组织学亚型在放疗敏感性方面可能有很大差异。组织学证实的卵黄囊瘤、绒毛膜癌和胚胎癌的生存率不足25%，混合恶性肿瘤的预后更差，但主要成分是生殖细胞瘤并混有畸胎瘤或者NGGCTs 成分的肿瘤预后要更好。这样的数据加强了一观点，NGGCTs 的最佳治疗可能需要基于组织学或肿瘤标记物的分层治疗方式。而且，NGGCTs 的疾病范围很重要，因为这些肿瘤通常与蛛网膜下腔播散相关，此时使用全脑脊髓照射（联合化疗）常常是必须的。

总之，颅内生殖细胞肿瘤是一类诊断和治疗都具有挑战性的疾病，肿瘤病理类型、病变部位和肿瘤大小差异导致临床表现各异，对化疗和放射治疗的反应性也差异巨大，神经外科在疾病的诊断、症状缓解和残余肿瘤切除中都发挥着重要作用。内分泌激素评估和替代治疗能够保证放化疗以及手术治疗的安全性。肿瘤科和放疗科对患者的治疗发挥重要的作用。治疗后密切随访，观察肿瘤的消失、可能的复发以及激素的替代治疗对改善患者的生活质量具有重要意义。

Rathke 囊肿是由垂体残存的Rathke 囊形成的位于鞍内或鞍上的非肿瘤性囊性病变。

临床上Rathke 囊肿多为偶然发现，症状性病例较少，发病率目前不详。据国外一项尸检报告报道，1 000 例尸检结果中，无症状Rathke 囊肿的发生率高达11.3%。另一项国外垂体中心开展的垂体MRI 研究表明，在2 598 例接受垂体MRI检查的患者中，Rathke 囊肿发生率达3.4%。随着影像学的发展，Rathke 囊肿的检出率将进一步提高 ^[19]。

Rathke 囊肿可发生于任何年龄段，30～50 岁为发病高峰，多见于女性 ^[20]。1～4 岁发病者可伴有癫痫、精神运动发育迟滞或头痛等临床表现。成年发生的症状性Rathke 囊肿常由病变缓慢生长数年所致。

垂体由腺垂体和神经垂体构成，腺垂体来源于口腔外胚层的上皮组织，神经垂体来源于神经外胚层的神经组织。生理情况下，胚胎发育3～4 周时，在Hesx1 转录因子调控下口腔外胚层形成垂体基板，向上延伸至间脑腹侧。在Bmp4 等转录因子调控下间脑腹侧向下延伸形成垂体后叶。两部分相互联系共同调控形成Rathke 囊，Rathke 囊前壁细胞进一步增殖形成垂体前叶，后壁细胞形成垂体中间部，两者之间存在的裂隙称为Rathke 裂，在发育过程中此腔隙逐渐被充填，少数人该腔隙成年后可持续存在。

Rathke 囊肿发生机制尚未完全阐明。关于Rathke 囊肿来源，不同假说观点不一，包括神经上皮来源、垂体前叶细胞化生、内胚层来源等。目前更为接受的观点是，来源于Rathke 囊的上皮细胞形成多种囊性病变，包括Rathke 囊肿、上皮样囊肿、颅咽管瘤等，这些病变在发生部位、病理特征等方面都具有许多相似性。有学者对已诊断Rathke 囊肿的病变分析时发现其病理特征存在不同表现，包括具有Rathke 囊肿特征性纤毛柱状上皮、纤毛鳞状上皮和乳头状颅咽管瘤特征性的鳞状上皮，而鳞状上皮组织Ki-67 增殖指数更高 ^[21]。有研究报道囊壁的鳞状化生是Rathke 囊肿术后复发的重要预测指标，提示此类病变组织更具侵袭性。另有Rathke 囊肿患者接受治疗后发生颅咽管瘤的病例报道，故有学者认为Rathke 囊肿有演进为颅咽管瘤的可能，这可能与β-catenin 发生突变有关，但是两者并存的可能也不能排除 ^[22]。

Rathke 囊肿多无症状，常因囊肿生长压迫周围组织或囊肿破裂而被发现。主要表现为占位压迫相关症状，最常见的症状为头痛、视野缺损和垂体功能障碍。急性表现与垂体卒中表现相似。从起病到诊断的病程从数天到数年不等，多为9～24 个月 ^[23]。

最常见的临床表现为头痛，可见于33%～81%的患者，40%的患者仅表现为头痛，60%的患者出现慢性或持续性头痛。Rathke 囊肿相关的头痛常为阵发性、非搏动性的双侧额部或眶后痛，有时伴随恶心、呕吐。也有研究报道可以出现枕部、颞部或全头痛。研究发现头痛发生与囊肿大小、发生部位和是否存在垂体功能异常并不相关，而是与囊内容物性质有关，引起头痛的囊肿在核磁T1WI 常呈长信号或等信号，提示囊内容物蛋白成分更多，多为黏液性囊肿或存在囊壁炎症，可伴有不可逆垂体损伤，继而导致垂体功能障碍。研究报道12%～75%的患者出现视野缺损、视力下降，提示囊肿体积较大，压迫视神经或视交叉造成。19%～81%的患者可出现垂体前叶单个或多个激素轴功能障碍，提示囊肿压迫腺垂体。最常见受累表现为性欲下降、月经紊乱、闭经和泌乳，还可出现怕冷、便秘、记忆力下降、乏力、生长发育迟缓等表现。研究报道0%～19%的患者可出现尿崩症，表现为多尿、多饮、烦渴，核磁上常表现为T1WI 高信号或等信号，这可能与囊内容物发生较强的炎症反应并损伤垂体功能有关。

少数患者可有卒中表现，主要症状为突然出现的剧烈头痛、恶心、呕吐、视野缺损，可伴有假性脑膜炎、动眼神经麻痹、复视和垂体功能障碍，部分患者可能存在囊内出血。

囊肿破裂、囊内容物溢出和炎症累及周围组织可以引起假性脑膜炎、视野受损，其他罕见表现包括蝶窦炎、晕厥、癫痫、共济失调、情绪紊乱和性早熟。

Rathke 囊肿为良性、囊性病变，大小不等，直径可达几毫米到4cm，最常见者1～2cm。大体上，囊肿常由一层薄弱的膜包裹，而内容物较浓稠，呈现黏液性或胶质样，也有报道可呈脑脊液样、润滑油样和牛奶样外观。显微镜下，囊壁可呈单纯或假复层立方或柱状上皮，可见纤毛或分泌黏液的杯状细胞。20%～40%出现鳞状化生，可能与乳头状颅咽管瘤鉴别困难，与术后复发风险增加相关，化生组织的Ki-67 增殖指数更高。囊肿内容物为胆固醇结晶和蛋白，可以形成黏液样颗粒，与囊壁相连或不相连。在囊壁破裂的区域还可以见到囊壁和周围组织呈现炎症反应，而囊壁上皮由单层到分层的变化与炎症反应及其程度相关。其他少见的病理特征还可见到角质颗粒、含铁血黄素等。Rathke 囊肿的病理诊断需要与其他鞍区囊性病变鉴别，如：颅咽管瘤、上皮样囊肿、垂体腺瘤等，病理取材十分重要。

Rathke 囊肿的诊断主要依据临床表现、生化检测、影像学检查和病理诊断。临床表现包括性欲下降、月经紊乱、闭经泌乳、怕冷、便秘、记忆力下降、乏力、生长发育迟缓、多尿多饮等。

主要包括垂体功能评估：①生长激素轴：GH 呈脉冲式分泌，基础和随机GH 值不能作为诊断标准，需要进一步接受生长激素兴奋试验，如左旋多巴或胰岛素低血糖生长激素兴奋试验。血清中IGF-1 主要与IGF-1 结合蛋白结合，其半衰期长，血浓度波动小，若其低于同性别同年龄血清IGF-1 水平正常下限，则高度提示有GH 缺乏的可能，但需要同时考虑患者营养状态、肝脏功能、测定方法的影响；②甲状腺轴：FT ₃、FT ₄降低，TSH 不增高常提示继发性甲状腺功能减退；③性腺轴：性腺激素水平减低，促性腺激素不增高常提示低促性腺激素性性腺功能减退。④肾上腺皮质轴：晨起血清皮质醇降低，ACTH 不增高常提示继发性肾上腺皮质功能减退。⑤垂体后叶功能：尿量增加、尿渗透压降低，血渗透压升高，常提示尿崩症可能，可行禁水加压素试验进一步确诊。

Rathke 囊肿多位于鞍内或鞍内向鞍上延伸，完全位于鞍上者罕见，更少见者可延伸至蝶窦、海绵窦或额叶。直径大小5～50mm不等，平均10～20mm。在CT 上呈低密度、等密度或较脑实质稍高密度影，密度均匀，增强扫描可以无强化或呈环状强化。MRI 表现为病变边界清楚、信号均一，通常囊壁不强化，这是与颅咽管瘤鉴别的重要征象；少数情况下囊壁强化，这可能与囊壁炎症反应、含铁血黄素沉积、胆固醇结晶、囊壁鳞状化生或垂体移位等有关。病变信号长短与囊内容物性质相关，如脑脊液样囊内容物呈现短T1、长T2 信号，黏性内容物呈现长T1、等T2信号，囊内出血呈现长T1、长T2 信号（图2-4-2）。

对于症状性Rathke 囊肿，外科手术是主要的治疗方式，而其中以经鼻蝶窦入路手术为主，过去Rathke 囊肿通常通过开窗引流治疗，同时进行囊壁组织活检以助于诊断。最近，一些作者追求较低的囊肿复发率，主张更积极的囊壁全切。然而，有报道指出囊肿全切除与术后较高内分泌激素紊乱发生率有关 ^[24～26]。

关于Rathke 囊肿外科治疗，最大规模的病例报道分别来自 Benveniste 等（2004 年），Aho 等（2005 年）以及 Lillehei 等（2010 年）的报道 ^[27～30]。Aho 等的病例报道中，97%的患者接受了囊肿全切，而在这些术前视野缺损的患者中97% 的患者视野得到了改善 ^[27]。Lillehei 的报道中包含了82 例病例，发现术后患者中71%头痛症状改善，83%视野缺损改善，然而33%～94%的患者出现了多种类型的内分泌紊乱 ^[30]。Benveniste 报道了62 例接受外科治疗的Rathke 囊肿病例，其中53%接受了囊肿全切除，其中91%的患者头痛改善，70%的患者视野症状改善 ^[29]。

手术要点：经鼻蝶窦入路时采用常规入路到达鞍底，去除鞍底骨质，当囊肿内容物较稀时，硬膜穿刺时可抽出透明、半透明的灰白或黄褐色液体；如：内容物较黏稠则不能抽出。切开硬膜后，囊内容物溢出。如Rathke 囊肿位于垂体上方，需要切开正常垂体后囊内容物才会溢出。术中切开正常垂体组织有关，故有人主张在切开鞍底硬膜时选在正常垂体较少的部位，减少对正常垂体的损伤，可能会减少术后并发症的发生。内容物多为透明或半透明的无色、黄绿色、灰白色或褐色胶冻样或脑脊液样，可有胆固醇结晶。多数Rathke 囊肿壁较薄，术中较难完整剥除囊壁。刮净内容物后可见到正常垂体及下降的鞍隔。经额下入路手术时向鞍区探查，切开囊壁，吸净内容物后，尽量切除囊壁，如囊壁和垂体组织或周围神经、血管粘连较紧密时，则不勉强切除。如：术中出现脑脊液漏，应取自体脂肪、筋膜修补 ^[31，32]。

除了鞍区肿瘤以外，鞍区及鞍上还可见到一些少见病变，如：垂体炎、朗格汉斯组织细胞增多症（Langerhans histiocytosis，LCH）、颗粒细胞瘤、垂体脓肿、垂体转移瘤、结核和血管瘤等，这些病变往往通过影像学检查较难与鞍区肿瘤性病变鉴别，虽然病理组织学诊断为重要诊断标准，但对于垂体炎结合全身其他异常改变往往也可以得到正确诊断，以下将垂体炎、LCH 和垂体脓肿加以简介。

垂体炎是累及垂体的罕见疾病，可以导致垂体前叶功能减退，病因可以是原发性（特发性），也可以继发于鞍区或鞍旁病变、系统性疾病或药物（主要是免疫检查点抑制剂）。免疫检查点抑制剂是一种单克隆抗体，因为独特的抗肿瘤效果，现在越来越多地用于实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗。该药可引起T 淋巴细胞活化和增殖，导致抗肿瘤反应，并可能引起自身免疫性炎症表现，故免疫检查点抑制剂相关性垂体炎为“免疫相关不良事件”的一部分。

垂体炎约占垂体手术病例的0.4%，发病率估测为1/（9 000 000·年），肉芽肿性垂体炎发病率为1/1 000 000。黄色瘤样垂体炎（xanthomatous hypophysitis，XH）是一种罕见类型，自 1998 年FolSimmonds 首次报告 3 例 XH 以来，至 2017 年，全球报道约27 例左右。北京协和医院自1991 年至今仅报道一例，占同期手术治疗的垂体疾病的0.016%。

原发性垂体炎有五种组织学类型：淋巴细胞性（68%）、肉芽肿性（20%）、IgG4 相关性（4%）、黄色瘤样（3%）、坏死性（＜ 1%）和混合型垂体炎（如：淋巴细胞肉芽肿性，黄色瘤肉芽肿性）。淋巴细胞性垂体炎（lymphocytic hypophysitis，LYH）是原发性垂体炎中最常见病理组织类型，在女性怀孕或产后更常见。其次为肉芽肿性垂体炎，但要注意应排除可能的继发原因，才能确定肉芽肿性垂体炎是原发性。黄色瘤样、IgG4 相关性和坏死性垂体炎非常少见，IgG4 相关垂体炎往往是多器官受累的全身性疾病（IgG4 相关疾病）的表现。

LYH 患者的男∶女比例约为1∶3，且与妊娠关系密切，70%的女性病例发生在孕期或产后。多数患者在妊娠的最后一个月或产后头2 个月发病。据北京协和医院的50 例淋巴细胞垂体炎的回顾性分析来看，患者以女性多见，占比66%，男∶女约为1∶1.9，平均发病年龄37.2 ± 11.2 岁（范围，18.0～60.0 岁） ^[33]。肉芽肿性垂体炎男女发病一致。此外，LYH 的病因被认为具有自身免疫性因素，依据为：①病理可见到淋巴细胞浸润；②与妊娠的密切关系；③经常合并其他自身免疫性疾病；④常发现垂体自身抗体；⑤特定的人类白细胞抗原等位基因；⑥应用免疫抑制剂后可以改善症状。而XH 的发病机制不明，推测与自身免疫和感染相关。

患者的常见症状为垂体占位（如头痛、视力障碍）和垂体功能减退的症状。炎性细胞浸润可累及垂体前叶（垂体炎）、漏斗部及垂体后叶或两者兼而有之。垂体前叶受累导致垂体激素缺乏，不伴尿崩症；如果有垂体后叶和漏斗浸润表现为尿崩症和高泌乳素血症，垂体炎较少浸润整个垂体而导致垂体前叶和后叶功能障碍。

因为LYH 通常发生在女性孕期和产后，无乳和闭经可以是首发症状。LYH 在影响性腺轴以外，更多影响TSH和ACTH 细胞，PRL 可以低至测不到（原因为泌乳素细胞被破坏，在其他垂体占位中不常见）或者升高，在男性和非妊娠期妇女PRL 升高更有诊断价值。75%的患者都有多种垂体激素不足的表现。血沉通常可以升高。北京协和医院对LYH的病例观察提示中枢性尿崩症（CDI）（72%）是最常见的内分泌紊乱，其次是垂体前叶功能受损，按照受累频率为 LH/FSH ＞ TSH ＞ ACTH ＞ IGF-1轴功能减退。影像学方面垂体柄增厚是最常见（96%）的影像学表现，78.0%的患者表现为鞍内和鞍上延伸的占位 ^[33]。

是原发性垂体炎的第二常见亚型，其病因尚不清楚。在得出肉芽肿性垂体炎是“原发性”（即特发性）的结论之前，应该排除已知的可能导致垂体肉芽肿浸润的原因。肉芽肿性垂体炎的可能继发原因包括结核、结节病、梅毒、LCH、肉芽肿伴多血管炎（原名韦格纳肉芽肿）和Rathke 裂囊肿破裂。

IgG4 相关疾病在日本的研究中提示发病率为0.28～1.08/100 000，IgG4相关垂体炎可以为孤立性受累（原发性垂体炎），但更常见于为全身性疾病的表现之一。本病的病因尚不清楚，可能涉及自身免疫机制和/或对未知过敏原和感染的异常耐受。IgG4 相关疾病在老年男性更高发，进展期的受累组织中可见大量的浆细胞浸润，尤其是IgG4 阳性的浆细胞。其他受累的器官包括淋巴结、胰腺、肝脏、唾液和泪腺体、腹膜后、主动脉、心包、甲状腺、肺、肾脏、皮肤、胃、前列腺、卵巢和垂体。总的来说，累及垂体的患病率较低（2%～8%）。此外，IgG4 相关垂体炎患者合并多器官受累者占60%～90%。因此，患者应该进行全面评估。

北京协和医院总结了10 例IgG4 相关性垂体炎患者的临床表现 ^[34]，患者就诊的平均年龄为48.4（16～64）岁。5 例为全垂体功能减退，3 例为垂体后叶功能减退，1 例为垂体前叶功能减退，1 例垂体功能正常。接受糖皮质激素治疗的患者均反应迅速，但仅3 例患者血清IgG4 水平恢复正常，用药时间少于6 个月的患者出现复发。

垂体活检的特征性组织病理学检查能够支持IgG4 相关垂体炎的诊断。然而，垂体活检是一种有创操作，应用其他临床表现和检查也可用于建立诊断。目前常用的IgG4 相关性垂体炎的诊断标准为Leporati 诊断标准 ^[34]：①垂体组织中存在单核细胞浸润，尤其是富含淋巴细胞和浆细胞的浸润，每个高倍视野IgG4 阳性细胞＞ 10 个或在垂体组织病理学上IgG4 阳性/IgG 阳性细胞＞ 40%；②MRI 上存在鞍区占位和（或）垂体柄增粗；③活检证实其他器官的受累（其他器官的病变IgG4 染色阳性）；④血清IgG4 水平升高（＞ 140mg/dl）和⑤应用糖皮质激素后垂体迅速变小。当满足条件①，或②+③，或②+④+⑤，则IgG4 相关垂体炎可以被确诊。

XH 是一种垂体炎的罕见类型，自1998 年首次报告3 例XH 以来，至2017年，全球报道约27 例左右，北京协和医院自1991年至今仅报道1 例，占同期手术治疗的垂体疾病的 0.016% ^[35，36]。XH 的垂体呈囊状液化区，富含脂质巨噬细胞浸润。许多XH 的病例可能是对破裂的Rathke 裂囊肿的成分的炎症反应。该病的发病年龄为（40.2 ± 13.8）岁，女性和男性的发病率为4∶1，病程大约30.3 ± 33.2 个月。该病的主要临床表现为：鞍区占位效应，垂体功能低下，尿崩症和高泌乳素血症。最常见的症状依次是头痛（61.54%）、尿崩症（38.46%）、月经紊乱（38.46%）、视野缺损（30.77%）、性欲下降（19.23%）和触发泌乳（15.38%）。MRI 表现为鞍区囊实性占位病变，T1WI 可表现为等信号、低信号、高信号或混杂信号；T2WI 表现为高信号或等信号；增强扫描周边环形强化、厚壁。部分患者可以见到垂体柄增粗。单纯从临床症状和MRI 表现难以将本病与其他类型的垂体炎或垂体脓肿鉴别，确诊依赖于病理。

镜下LYH 的HE 染色可见主要是淋巴细胞浸润，尤其是细胞毒性T 淋巴细胞浸润引起的垂体前叶细胞破坏和纤维化形成。肉芽肿性垂体炎可见巨细胞和肉芽肿形成。XH 极其罕见，并且以泡沫状巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润为主要特征。IgG4 相关垂体炎可以见到以IgG4 阳性为主的细胞浸润，如上所述。XH 的镜下HE 染色可见泡沫细胞，免疫组化染色 CD68（+），S-100 和CD1α（-）。

对于孕妇及近期分娩史的女性患者，如果出现头痛、垂体功能低下，评价垂体占位时要高度怀疑垂体炎的诊断。如果同时合并其他自身免疫性疾病则增加了诊断的依据。为明确诊断，必要时可以进行肿块的活检是必要的明确诊断。但患者如果症状进展迅速、存在垂体功能低下（ACTH分泌和TSH 分泌受累，血清PRL 水平低于正常范围）并具有典型的影像学特点，也可依据临床表现得出诊断。

鞍区MRI 依据累及垂体的部位的不同而表现不同，常累及腺垂体，表现为腺垂体均匀增大并向鞍上伸展，伴随或不伴随有垂体柄增粗，正常垂体后叶信号消失。这些影像学特点通常与垂体腺瘤很难区分。但垂体炎时，腺体对称增大且均匀增强。在T1 加权像，通常呈现低信号图像和T2 加权像下高信号的图像。在随访过程中，经过治疗可以在影像学上看到垂体占位逐渐变小、出现纤维化和空泡蝶鞍是垂体炎的特征改变。LYH在糖皮质激素治疗前后的显著改善见。但对于XH 其MRI 表现为鞍区囊实性占位病变，T1 加权像可表现为等信号、低信号、高信号或混杂信号；T2 加权像表现为高信号或等信号；增强扫描周边环形强化、厚壁。部分患者可以见到垂体柄增粗。

多数垂体炎因为自身免疫的机制，对糖皮质激素反应良好，但XH 对激素治疗无效，需考虑手术。北京协和医院对LYH 的治疗经验显示糖皮质激素剂量和应用时间与垂体前叶功能改善显著相关。应用糖皮质激素持续时间＞ 6 个月和＜ 6 个月的患者，复发率为31.6%和85.7%。在40.9%的患者中观察到经过糖皮质激素治疗后垂体前叶功能有部分改善。在垂体前叶功能恢复的类型中，HPG 轴和GH/IGF-1 轴最常见，分别为88.9%和50%，其次是肾上腺轴（30%）和甲状腺轴（8.3%）。

对于由垂体炎继发甲状腺激素低下、肾上腺皮质功能低下或性腺功能低下的患者，激素替代治疗是辅助治疗，需要根据复查的激素水平，调整药物剂量并定期随访。合并尿崩症的患者，根据症状调整弥柠用量。

经鼻蝶窦入路手术切除是XH的首选治疗方法，可以缓解症状并明确诊断。术中病变组织表现为纤维脂肪样的组织，可能会合并部分囊性变，要尽量切除病变的组织，同时保护周围垂体前叶。但对其他类型垂体炎，手术的主要目的为活检以证实诊断。

朗格汉斯细胞（Langerhans cell，LC）是存在于皮肤黏膜组织中的特异性树突状细胞，激活后向T 细胞呈递抗原。LCH 命名由来是此类病态细胞的形态及免疫表型类似于LC（特征为免疫组化染色S-100 +、CD1a +和电子显微镜下存在Birberk 颗粒），然而，LCH 起源于骨髓的前体细胞，并不起源于皮肤的LC。LCH 的曾用名包括组织细胞增生症-X、勒-雪（Letterer-Siwe）病、韩-薛-柯（Hand-Schuller-Christian）病以及弥漫性网状内皮组织增殖。“嗜酸性肉芽肿”有时用于描述单个病变的病理，特别是孤立性骨溶解病变。

LCH 是起源于骨髓干细胞的树突状细胞的克隆性增殖，该疾病通常影响儿童，高发年龄为1～3 岁，成人也有受累，平均发病年龄为33 岁，无论哪一个年龄段，都倾向于男性受累。儿童LCH 的发病率为3～5/1 000 000，成人LCH 的发病率为1～2/1 000 000。

LCH 可表现为单灶（嗜酸性肉芽肿）或多灶性病变，只有10% 的患者从单灶型进展到多灶性。单灶型易发生于年长儿童和成人，通常影响骨骼，也有少数影响淋巴结、皮肤和肺，发生于成人的肺LCH 以双侧结节为特征。而多灶性病变更常累及婴儿。虽然这种疾病可能影响任何器官或系统，但预后取决于所累及的器官，如累及“危险器官”，如：造血系统（主要是儿童）、脾脏、肝脏或中枢神经系统预示着疾病侵袭性更强，预后更差。大约55%的LCH 患者携带有 BRAF V600E功能增强型突变，代表了疾病的高危程度和可能对一线治疗存在耐药性。

虽然LCH 的确切病因不详，但在大多数LCH的组织中检出了MAPK 信号通路激活的体细胞突变。有学者从石蜡包埋活检标本中提取DNA，利用质谱法分析多种癌症相关基因突变，57%存在致癌性 BRAF V600E 体细胞突变。在40%的成人肺LCH 标本中，也发现了 BRAF V600E 突变。此外，全基因组测序发现，在21 例无 BRAF 突变的LCH 肿瘤患者中，有7 例存在 MAP2K1 基因（编码靶点丝裂原活化蛋白激酶1 ＜ mitogen-activated protein kinase 1，MEK1 ＞）的体细胞突变，最终引起细胞外信号调节激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）通路的磷酸化和激活。因此，所有LCH 患者（ BRAF 突变或未突变）下游区BRAF，MEK 和ERK 均被磷酸化，表明无论 BRAF 突变状态如何，都存在共同的信号传导通路激活机制。

根据受累部位和范围的不同，LCH 患者的临床表现也不同。约55%的患者疾病局限于单个器官系统（例如：骨），而其余患者则表现为多系统疾病，一项回顾性分析纳入了1 741 例在多项前瞻性试验中登记的LCH 患者，报道了患者在诊断时各部位的受累情况（按发生率从高到低排列）：骨（77%）、皮肤（39%）、淋巴结（19%）、肝脏（16%）、脾脏（13%）、口腔黏膜（13%）、肺（10%）和中枢神经系统（6%）。

疾病累及的区域和范围因患者年龄而异。急性弥漫性多系统疾病最常见于3 岁以下儿童，而累及单个器官的慢性疾病则更常见于年长儿童和成人。根据已发布的研究，成人的主诉症状按发生率由高到低依次为：皮疹、呼吸困难或呼吸过速、烦渴和多尿、骨痛、淋巴结肿大、体重减轻、发热、牙龈肥大、共济失调和记忆障碍。

成人LCH 最常见的是多系统病变，且好累及垂体。在目前最大系列的成人LCH 病例报告中（274 例活检证实为LCH），29.6%合并有尿崩症；在多系统LCH 的患者中接近40%的病例存在垂体受累。尿崩症是LCH 最常见的内分泌异常，通常表现为多尿、夜尿增多和烦渴。与只有单系统受累的患者相比，诊断时存在多系统疾病和颅面部受累（特别是耳、眼及口区）的患者在病程中发生尿崩症的风险显著增加。因此，对于看似“单纯性”尿崩症的患者，鉴别诊断必须考虑到LCH，还应仔细观察此类患者后来是否出现其他LCH症状。研究发现，15%的“单纯性”尿崩症患者其病因为LCH。一项梅奥诊所的病例系列研究纳入了表现为“单纯性”尿崩症的LCH 儿童及成人，42/44 例尿崩症患者存在其他器官系统受累：骨（68%）、皮肤（57%）、肺（39%）和淋巴结（18%） ^[37]。

LCH 的其他内分泌表现包括：生长障碍、性腺功能减退症、糖代谢异常（糖耐量受损和糖尿病）以及甲状腺肿大。在合并垂体前叶功能减退的患者中，生长激素缺乏是最常见的（50%），其次为性腺功能减退，肾上腺激素和甲状腺激素较少受累，少见病例可能因为垂体柄受累而存在中度升高的PRL。

从形态学来看，LC 是较大的卵圆形单核细胞，胞浆空泡很少，少有或没有吞噬物质，细胞质中等丰富、略呈嗜酸性。细胞核具有显眼的细腻染色质，以及凹沟状、折叠状或锯齿状核轮廓的薄核膜，呈现“扭曲的毛巾”或“咖啡豆”样外观，核仁不明显。与皮肤LC 不同的是，这些细胞并没有树突。

LCH 组织活检通常显示伴嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、小淋巴细胞和组织细胞（可形成多核巨细胞）的LC 的异质性聚集。可能存在嗜酸性脓肿，表现为伴或不伴Charcot-Leyden 结晶的中心性坏死。

与皮肤LC 相似的是，LCH 中的细胞也表达标记物 CD1a、S100 和 CD207（langerin 蛋白），在电镜下可见Birbeck 颗粒。Birbeck 颗粒是细胞质内具有中心条纹的杆状细胞器，在电子显微镜下可见。其末端出现囊状扩张，使Birbeck 颗粒呈现“网球拍”状外观。

病理学表现可能因活检部位不同而异。骨和皮肤病变以及大脑、下丘脑和垂体内的病变具有典型的CD1a 反应性LC 和CD8 +的T 细胞。小脑病灶主要含有CD8 + T 细胞，而不是表达CD1a的LC，可见明显的神经元破坏及轴突破坏伴脱髓鞘。肝脏活检可能显示无CD1a 阳性细胞，但胆管周围有许多淋巴细胞聚集。

对于存在尿崩症或者垂体前叶功能减退的患者，在鉴别诊断中需要考虑LCH，累及下丘脑和垂体最常见的MRI 表现为T1 加权像垂体后叶高信号消失和垂体柄增粗，垂体区可以呈空泡蝶鞍样改变。部分病例难以从临床鉴别，如无其他适合活检的组织或器官，增粗的垂体柄可以考虑作为活检部位以取得病理明确诊断。

大多数LCH 患者存在骨受累，部分患者无症状，但也有部分患者主诉局部区域骨痛。放射影像学检查通常显示溶骨性“穿凿样”外观，有时伴有软组织肿块。

高分辨CT 检查是针对肺LCH 最敏感的影像学检查，可以发现特征性的以肺中上部为主的多发囊肿和结节以及间质增厚，该表现极具LCH 的特征，可据此做出诊断。如果不能通过CT 诊断，可以结合经支气管肺活检和支气管肺泡灌洗显示CD1a 阳性细胞数量增加，则高度提示肺LCH。

低剂量放射治疗和化学疗法已被用于治疗累及下丘脑和垂体的LCH，但未能成功逆转尿崩症或生长迟缓。

推荐对于单系统LCH 患者，通常根据受累部位和病灶数量来选择治疗方法，旨在尽量减轻药物的副作用。治疗方案包括：泼尼松单药治疗、长春碱和泼尼松联用治疗、刮除骨病灶，以及对皮肤病变的局部治疗。对一部分患者也可选择密切观察，在疾病进展时再进行治疗。

对多系统LCH 患者，用长春碱联合泼尼松龙进行初始诱导化疗。后续的治疗取决于6 周时的疾病缓解情况，以及诊断时“危险器官”（即造血系统、肝和/或脾）是否受累。

总而言之，LCH 的治疗是需要多学科协作的一种罕见疾病，治疗方案需要做到个体化。

垂体脓肿是一种相对少见的鞍区感染性病变，自1914 年Simmonds 首次报告以来，至2017年，全球报道约200 例左右，占同期垂体疾病的比例＜ 1%。北京协和医院神经外科总结了23 年收治的66 例垂体脓肿，占同期收治的6 361 例垂体疾病患者的1%。

垂体脓肿按病因学可分为原发性垂体脓肿和继发性垂体脓肿。原发性垂体脓肿是由于局部感染灶扩散或血行播散所致，多有蝶窦炎、鼻窦炎、海绵窦血栓性静脉炎等病史。继发性垂体脓肿多有经蝶窦手术或鞍区放疗史。

垂体脓肿的临床表现多样，缺乏特异性症状。由于多数情况下隐匿起病，感染相关症状如高热等相对少见，发生率约32.6%。常见症状为头痛以及垂体功能低下的表现如乏力、食欲缺乏、嗜睡、畏寒、性功能减退和月经紊乱等。全垂体功能低下最为常见（即肾上腺轴、甲状腺轴以及性腺轴同时受累，占83.4%），按照靶腺功能低下依次为性腺轴功能低下（占9.3%），肾上腺轴功能低下（占3.7%），甲状腺轴功能低下（占1.8%）以及性腺轴和肾上腺轴功能同时低下占1.8%。脓肿向上压迫视交叉，可出现视力下降和视野缺损。少数视交叉未受压的垂体脓肿考虑为视神经炎所致。另外，垂体后叶功能低下的发生率约为47.9%，表现为中枢性尿崩症如烦渴、多饮、多尿等。垂体功能低下和尿崩症是该病与其他鞍区囊性占位病变如垂体卒中、颅咽管瘤和垂体拉克氏囊肿的鉴别的主要症状。典型的垂体脓肿MRI上表现为增强后鞍区病灶的环形强化，此征象占67.4%，壁厚而光滑，T1WI 多表现为低信号或等信号，T2WI 多表现为高信号，DWI 有助于定性诊断 ^[38～40]。

35%的继发性垂体脓肿和13%的原发性垂体脓肿患者手术标本中的微生物检测阳性。主要致病菌是革兰氏阳性和革兰氏阴性菌，部分继发性垂体脓肿患者可检测出真菌。

约89.1%的垂体脓肿可以采用经蝶窦入路手术。术中注意以下几点：①手术目的是充分引流，尽量保证鞍膈的完整性，故下方和双侧方的囊壁可以部分切除，而靠近鞍膈的脓壁如果粘连紧密，不必勉强剥离，以避免脑脊液漏和感染的颅内播散；②术中应留取脓液和脓壁、肉芽组织等送细菌、真菌培养，并由此获得致病菌的药敏结果；③如果术中无脑脊液漏，脓腔内和蝶窦内不要填塞吸收性明胶海绵、人工硬膜等异物，可以在过氧化氢溶液、聚维酮碘和生理盐水冲洗后，在脓腔内、蝶窦内填塞碘仿纱条，术后一周可拔出；④若术中出现脑脊液漏，应及时取自体脂肪、筋膜修补，以避免发生二次感染扩散至颅内。

可根据脓液和肉芽组织的培养和药敏结果调整抗生素使用，在标本培养阴性的垂体脓肿患者，可采用广谱抗生素如：三代头孢等治疗，一般静脉用药7～10 天后，可改口服抗生素2 周。术后约69.7%的患者需要不同程度的激素替代治疗，可根据临床症状以及相应的甲状腺激素、皮质醇和性激素水平，对症用药并长期随访调整激素用量。

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