临床实验室常用的细胞遗传学（cytogenetics）技术主要有三种：核型分析、荧光原位杂交（FISH）及染色体微阵列分析（CMA）。通常情况下将核型分析归类为传统的细胞遗传学（conventional cytogenetics），而将 FISH 和CMA归类为分子细胞遗传学（molecular cytogenetics）。这些技术能够不同程度地检出染色体数量及结构的异常。染色体异常可以是固有的（constitutional），指异常的染色体存在于一个个体的所有细胞或大多数细胞之中，也可能发生于体细胞（somatic cells）。固有的染色体异常（constitutional chromosomal abnormalities）可能出现在下列三种情况中：①父母一方本身携带染色体异常，通过精子或卵子将异常的染色体传给下一代；②父母双方本身不携带染色体异常，但父母一方的精子或卵子在形成过程中存在新发染色体异常，这样的精子或卵子受精后将异常的染色体传给了下一代；③精子和卵子都不含有异常的染色体，但精子和卵子形成合子（zygote）后在早期的有丝分裂过程中发生了染色体异常。尽管固有的染色体异常通常也被称为胚系（germline）的染色体异常，但从严格的定义而言，只有前两种情况应该被称为胚系的染色体异常。三种常用的细胞遗传学技术（核型分析、FISH及CMA）在临床上主要应用于以下四个领域：胚胎植入前的筛查及诊断、产前染色体固有异常的诊断（prenatal constitutional chromosomal abnormalities）、产后染色体固有异常的诊断（postnatal constitutional chromosomal abnormalities）及检测肿瘤（白血病、淋巴瘤及实体肿瘤）细胞中存在的获得性染色体异常（acquired chromosomal abnormalities）。

作为基因及基因组检测临床服务的重要组成部分，遗传咨询师参与到细胞遗传学临床服务的各个环节：①搜集被咨询者的病史及家族史，包括绘制遗传系谱；②依据病史、家族史及患者的体征，并根据各种检测技术的临床适用指征，为被咨询者选取正确的检测项目，包括细胞遗传学及分子细胞遗传学的检测项目等；③确保临床实验室能获得适合于检测项目的样本（涉及样本的采集、运输及储存），用于核型分析、FISH及CMA；④细胞遗传学临床检测过程中质量体系的管理及检测过程中非常规情况出现后的处理；⑤检测结果的解读；⑥检测报告的书写；⑦向患者解释检测结果并提供可能需要的支持，包括后续检测方案、心理辅导及提供各类资源的信息等。对一个遗传咨询师而言，掌握医学遗传学，尤其是细胞遗传学的理论知识及熟悉染色体分析的临床检测体系是实施细胞遗传学咨询的前提。有关细胞遗传学的理论知识已在本书的其他章节详细讲解，此处不再赘述。相比于核型分析及FISH，虽然CMA技术在临床实验室的应用只有十余年的历史，但对人类基因组正常结构的理解以及对基因组微缺失/微重复（microdeletions/microduplications）与疾病关系的认识产生了重大的影响。因此，本章在概述细胞遗传学3种主要技术特性的同时，对CMA检测与遗传咨询有关的内容做了重点的介绍。此外，本章节中阐述的内容限定在3种常用的细胞遗传学技术（核型分析、FISH、CMA）在诊断胚系基因及基因组异常监测过程中经常遇见的一些遗传咨询问题，而这3种技术在体细胞变异（肿瘤的筛查、分子诊断、预后判断、精准治疗药物的选择、治疗过程的监控、复发克隆的检出）检测所涉及的遗传咨询问题没有被包括在内。

表1-6-1中所列核型分析的分辨率是指550条带以上的G显带核型；FISH技术既可以检测基因组处于染色质状态的间期细胞（interphase FISH），也可以检测基因组处于染色体状态的有丝分裂细胞（metaphase FISH）；CMA平台是指高分辨率的全基因组扫描平台（whole genome scanning）。

目前临床应用的CMA平台有两类：比较基因组杂交芯片（array CGH）和单核苷酸多态性微阵列芯片（single nucl eotide polymor phism array，SNP array）。CMA主要用于检测基因组中存在的拷贝数变异（CNV），也就是基因组中存在的片段缺失或重复（genomic deletion or duplication，又称genomic loss or gain）。除了能检测CNV，SNP array还能检测基因组中存在的杂合缺失（AOH）。近年来，array CGH平台技术也引入了能够检测AOH的设计。所以，尽管array CGH和SNP array原理有所不同，两大平台在临床应用的适用范围已无太大的差异 ^［1-2］。

有关CMA临床实验室检测流程及质量控制的内容请参阅有关的参考文献 ^［3-5］。主要的事项包括：①芯片平台的选择；②芯片结果的验证；③实验操作的质量控制等。

与核型分析相比，CMA技术的优点主要包括以下4方面。①不需要进行细胞培养，几乎可用于任何组织的DNA分析，缩短了实验周期、扩大了标本的检测类型、一定程度上消除了细胞培养过程中的选择性生长优势或劣势，使检测的结果更加客观。②CMA可检出几万碱基对的基因组缺失或重复，而550条带的核型分析可达到的最高分辨率是3～5Mb，相比较，CMA比核型分析的分辨率高出近千倍；CMA可在全基因组水平上同时检测多种染色体不平衡异常导致的基因或基因组病。③CMA能比较准确、客观地界定CNV的区间及大小，而核型分析要依赖对染色体区、带的主观观察和判断。④单核苷酸多态性（SNP）信息融入到CMA技术之中，不但能检出CNV，还能检测AOH的存在，进而推断：a.可能存在的单亲二倍体（UPD）；b.受检个体父母间亲缘关系；c.一定比例的嵌合体。⑤更容易通过网络搜索和传输数据。

与核型分析相比，CMA技术的局限性在于：①不能检测染色体平衡易位、倒位及插入；②不能区分自由的三体型（free trisomy）和罗伯逊易位（Robertsonian translocation）；③不能确定复杂性基因组异常重排的机制；④多倍体（三倍体和四倍体）不能或不容易被检测到（取决于选用的技术平台）。

（1）CNV的区间越大，越可能有临床意义。但人类基因组中有一些大于1Mb，有的甚至超过5Mb的CNV并无致病性 ^［6-8］；而一些很小的CNV如涉及关键基因或关键基因的一部分也可致病。

（2）CNV包含的基因越多，越可能有临床意义。但所含基因的功能及致病性比基因的数量更为重要。由于CNV中可能含有对邻近基因有调控作用的功能区域，当考虑基因的致病性时，CNV邻近的基因也应该予以考虑。

（3）一般而言，缺失的CNV比重复的CNV更有临床意义。当一个CNV被归类为致病性的变异（pathogenic variant）时，缺失的CNV常含有单倍剂量不足的基因（haplo insufficiency），而重复的CNV可能含有三倍剂量敏感基因（triplosensitivity）。

（4）新发变异比父母传递下来的（inherited）变异更可能具有致病性。但从表型正常父母传递下来的变异不一定没有临床意义，主要是由于一些致病性的CNV存在不完全外显（incomplete penetrance）和表现度的差异（variable expressivity）。

（5）通过比较正常CNV和异常CNV的数据库有助于判断CNV的临床意义。一般而言，某一CNV变异在正常人群中出现的频率越高，显示其非致病性的可能性就越大。由于CNV存在一定程度的种族差异，建立一个包括中国各民族在内的CNV数据库对于判断中国人特有的CNV的临床意义尤为重要。

通过综合分析CNV的剂量（缺失或重复）、大小、所包含基因的功能及其致病性、基因的数量，及参考有关的数据库，依据CNV与疾病的相关性将其分成5级：

有足够的证据支持其致病性。下列3种情况均可归到这一类：①缺失或重复的CNV与一个已确定的微缺失/微重复综合征的致病区域在位置和大小上匹配；②缺失的CNV中包含因单倍剂量不足而致病的基因或基因的一部分，或重复的CNV中包含三倍剂量敏感基因的全部；③即使尚无报道，如果检测到的CNV远大于1Mb，涉及许多功能上重要的基因，且是新发变异，也可归类为致病性的CNV。值得注意的是，因不完全外显、表现度的差异等原因，相同致病类CNV在不同的个体之间并不一定导致相同的临床表型。

指一个 CNV有90% 的可能是致病的。下列两种情况均可归到这一类：①一段缺失或重复的CNV与一个已报道的致病性缺失或重复有部分重叠；②一个CNV涉及可疑但并未在疾病致病机制中证实的基因，或涉及的基因虽有支持单倍剂量不足或三倍剂量敏感的证据，但不足以得出肯定结论。

可能不致病。含有基因的变异在正常人群中多次发生，但发生率未达1%。

属于人类基因组中的正常变异，与疾病的致病性无关。下列三种情况均可归到这一类：①涉及的CNV在DGV数据库或内部数据库中的发生率＞1%；②该CNV已在多个同行审议的出版物或经审校的数据库（如ClinVar）中报告为良性；③正常人群中有发生，但发生率不到1%，CNV不包含任何基因或重要的基因组成部分。

此类变异不符合致病CNV条件也不符合良性CNV条件，文献报道中的结论尚未一致，暂没有足够的证据做肯定的分类。

AOH大致有3种起因。①血源同一，这是由于父母是远亲关系。在基因组中表现为小的AOH，分散在少数几条染色体上。②近亲关系（consanguinity），这是由于父母亲缘关系较近。在基因组中表现为许多染色体上有较大的AOH片段，纯合区总和在基因组中所占比例可以反映亲缘关系的程度：25%左右的比例提示一级亲缘关系，12.5%左右的比例提示二级亲缘关系，6.25%左右的比例提示三级亲缘关系。虽然这些AOH本身不致病，但会增加隐性遗传病的发生风险 ^［9］。③单亲二倍体（UPD），这是一类特殊的遗传现象，是指某一染色体的两个拷贝均来源于父亲或母亲。包含异单亲二倍体（heterodisomy）和等单亲二倍体（isodisomy）两种情况。CMA可以有效地检测出等单亲二倍体；如果在减数分裂时产生了重组，异单亲二倍体也会在某染色体上出现大片段AOH的现象，可以通过SNP-CMA技术检测得到提示。但CMA不能检出所有的UPD，当CMA结果阴性时，不能排除UPD的存在。通常情况下，由UPD引起的AOH只发生在一条染色体上面，可以是整条染色体表现为AOH，也可以异单亲二倍体和等单亲二倍体发生在同一染色体上，表现为区域性 AOH（segmental UPD）。已知第 6、7、11、14、15及20号染色体有印记致病基因 ^［10］，当AOH发生在这几条中的一条染色体（较大可能性为UPD），而AOH长度又超过确定的上线值（validated size）时，包含有该AOH的染色体为可能致病的变异，但需进一步通过甲基化检测的方法证实是否是UPD，以及UPD是父源的还是母源的，并结合临床表征进行分析 ^［3］。除了发生在第6、7、11、14、15及20号染色体上的AOH归类为可能致病外，其他大片段AOH及其所提示的所在染色体可能存在的UPD归类为临床意义不明性变异。但AOH的存在增加了隐性致病纯合的机会，应结合临床表型，在AOH区域内寻找可能导致疾病的处于纯合状态的隐性致病基因。

每个实验室根据自己的规定把分类后的CNV/AOH写入实验室报告。实验室可以选择不报告良性甚至可能良性的CNV。但对于每一个写入实验室报告中的CNV，需依照人类细胞遗传学命名国际体系（ISCN，2016）的标准写法 ^［11］。比起2013版ISCN，2016版ISCN有多处大的改动，例如，2013 年版“arr［hgl9］7q11.23（72，726，578-74，139，390）×1”改成 2016 年版的“arr［GRCh38］7q11.23（72726578_74139390）×1”。改动的地方包括：①基因组的版本注释不再采用［hg19］，而是采用［GRCh38］形式。②“-”被“_”取代。③碱基位置中的分割号“，”被取消。④2016版本提供长和短两种书写方法。短写方式：6p11.2（29641678_30187279）×1 ；长写方式：16p11.2（29320030×2，29641678_30187279×1，30321210×2）；长写方式可以显示出可能的最大及最小缺失区域。⑤2016版本允许注释胚系发生的AOH，如arr［GRCh38］8p23.2p12（5345962_29683235）×2 hmz c。详细内容请参考2016版的ISCN。

（1）隐性遗传基因的携带状态（单拷贝缺失的片段中含有隐性的致病基因）。如果临床症状与此致病基因相吻合，在此类情况下，可能有必要建议对未缺失拷贝的等位基因进行分子检测（如基因测序），确定剩余那个等位基因是否存在致病的变异。如没有，此CNV对所患疾病无明确诊断价值，被检测者为隐性致病基因的携带者。

（2）成年发病者症状发生前或未确诊疾病的变异状态。某些CNV尽管与患者就诊原因无关，但可能对尚未发生或临床上未检测到的疾病具有明确的诊断价值，例如涉及Y染色体上AZF区的基因缺失引起的男性不育，遵照美国医学遗传学与基因组学会(ACMG)指南，建议报告这类CNV，以指导就医。有些实验室可能希望对特定疾病不予报告，但应在实验室检测报告中申明。

通过辅助生殖技术（ART）可以在体外得到受精的胚胎，然后将其移植到母体子宫中完成受孕的过程。受精胚胎在体外的培养阶段，可从培养五天的囊胚中选取若干个囊胚滋养层细胞进行遗传物质的检测，挑选正常的胚胎进行宫腔内移植，可以显著提高植入胚胎着床的成功率，也避免了由于遗传物质异常导致的反复流产及新生儿的出生缺陷。胚胎植入前对遗传物质的检测可分为两类：胚胎植入前遗传学筛查（PGS）及胚胎植入前遗传学诊断（PGD）。尽管PGS和PGD在适应证、检测的内容及方法等方面有相当程度的重叠，但有必要加以区分。

PGD强调的是诊断体外受精的卵子或精子的供体一方或双方含有已知的基因及基因组缺陷，有确定的风险可导致胎儿患有遗传病。如供体一方是显性单基因病的患者，或供体双方是同一隐性致病基因的携带者，可以通过单基因病的PGD技术针对已知的致病基因进行检测；如供体一方是已知的染色体异常的携带者，如相互易位、Robertsonian易位、倒位等，可以通过染色体的PGD技术针对已知的染色体异常进行检测。

PGS强调的是筛查。体外受精的卵子或精子的供体来源于高龄孕妇、反复流产的孕妇、反复种植失败（RIF）的孕妇，无精子症，严重少、弱精子症及精子基因组衰减（SGD）的患者。大量的证据显示这样的卵子和精子发生染色体非整倍体异常的风险较高。

1990年，英国学者Handyside应用聚合酶链反应（PCR）扩增Y染色体特异序列对卵裂球细胞进行性别鉴定，选择女性胚胎植入宫腔后获得临床妊娠，避免了患有X连锁隐性遗传病的男性胎儿的出生，开创了PGD的先河。1995年，针对非整倍体与高龄孕妇及反复流产孕妇的相关性，应用多颜色FISH技术对卵裂球细胞进行多条染色体（X、Y、13、18、21）的非整倍体筛查开启了PGS的时代。经过20多年的发展，目前针对染色体数量及结构异常进行PGS/PGD检测的常规方法，是在胚胎培养的第5/6日获取数个囊胚滋养外胚层细胞结合CMA技术进行检测。伴随新一代测序（NGS）技术的快速发展，未来有可能实现对所有体外受精的胚胎同时检测24条染色体的非整倍体数目异常及染色体大片段的缺失、重复等。

通过ART得到受精卵，将体外培养的胚胎移入宫腔前用于PGS/PGD的DNA的来源可分为3种类型：①卵子/合子期的极体；②从培养3d的卵裂球（含有8～ 16个细胞）活检得到一个卵裂球细胞；③从培养5～6d的囊胚中选取5个左右的囊胚滋养层细胞。目前在临床应用的方法基本上是其中的第三种。已获得的大量临床数据显示，囊胚滋养外胚层细胞DNA结合CMA技术用于PGS/PGD，显著提高了妊娠率，降低了多胎妊娠及流产率，增加了健康胎儿的活产率。目前也有研究尝试利用胚胎培养液中存在的游离DNA进行无创PGS，但方法尚未成熟。

表1-6-2列出了通过细胞遗传学检测进行产前诊断的主要适应证。由于有创的产前诊断有一定的导致胎儿流产的风险，通常情况下推荐孕妇进行有创产前诊断的原则是：胎儿可能患有严重缺欠的概率大于有创操作导致胎儿流产的概率。例如，在正常怀孕的情况下，怀孕12周的自然流产率是7%，远高于在此期间取绒毛可能导致的0.5%～2.0%的流产风险；怀孕16周的自然流产率是2.5%，远高于在此期间取羊水可能导致的0.5%的流产风险等。有几点在遗传咨询时需要注意的事项：①孕妇年龄已不再是产前核型分析诊断的限制性条件。随着孕妇年龄的增长，生出唐氏综合征患儿的概率越来越大。②如果是同龄的孕妇，双卵双胎患唐氏综合征的概率明显高于单卵单胎，但单卵双胎母亲生出唐氏综合征患儿的概率与单卵单胎类似。因此，单胎及单卵双胎妊娠，母亲分娩时≥35岁；双卵双胎妊娠，母亲分娩时≥31岁，以上两种情况均界定为高龄孕妇。③绒毛组织取自胎盘，由于绒毛细胞存在2%左右的局限于胎盘的UPD，胎儿细胞的基因组偶尔会出现假阳性或假阴性的情况。

当怀疑胎儿有染色体的数量及结构异常时，采取羊水或绒毛细胞经过培养后进行核型分析是最常用的实验室诊断方法（表1-6-2）。这些怀疑的证据常来源于：高龄孕妇，超声检测显示胎儿异常或宫内生长受限，传统的血清学筛查或无创产前检测（NIPT）检出的阳性病例，有染色体异常的家族史等。伴随着NIPT的广泛应用，目前最常见的临床情况是证实或进一步确定NIPT筛选得到的阳性病例。但就总的趋势而言，利用羊水或绒毛在产前进行核型分析检测的数量在明显下降。可能的原因是比起传统的血清学筛查方法，NIPT的假阳性率已明显降低，使得需要通过有创方法进行确诊的临床需求减少。遗传咨询师应当非常明确，NIPT是筛查技术，而非诊断技术。

快速检测下列染色体（13、18、21、X、Y）是否存在非整倍体。比起核型分析，FISH技术用于产前检测的优点包括：①可应用未培养的羊水间期细胞；②检测周期快，可在36h之内给出诊断的结果；③如怀疑胎儿患有某种微缺失/微重复综合征，可针对染色体特定区域进行检测。主要缺点是可能漏掉FISH探针未覆盖的染色体数量异常及染色体大片段的结构异常。

针对胎儿进行染色体数量及结构异常的检测，核型分析是产前诊断的首选方法。但在下述情况下，CMA优于核型分析检测：①需要快速得到检测结果；②细胞培养失败；③怀疑胎儿患有某种微缺失/微重复综合征；④怀疑存在UPD，尤其是下列染色体的UPD，包括6、7、11、14、15及20号染色体，因为已知这些染色体上含有可以致病的印记基因（imprinting genes）。

不同于针对胎儿的检测，CMA已成为针对妊娠产物进行染色体数量及结构异常检测的主要手段。已知的数据显示，在早期妊娠产物中，染色体数量及结构异常的检出率可达50%。

羊水细胞和绒毛细胞在胎儿染色体检测中有许多不同点，取样的时间、安全性及检测方法的准确性是产前诊断检测的几个需要考虑的关键因素。表1-6-3和表1-6-4列出了涉及产前细胞遗传学检测所用的样本（羊水、绒毛、脐带血及流产物）的采集、运输、储存及处理等方面的基本要求。在临床上，对于这些问题的回答是遗传咨询师经常遇到的。如为避免母体细胞污染，针对羊水取材，最先抽取到的2ml应该弃掉；针对活检的绒毛或从妊娠产物组织剥离的绒毛，尽管临床实验室在清理绒毛时会尽量去除可能导致母体细胞污染的组织，如蜕膜、血液等，但很难做到确保无母体细胞污染，尤其当绒毛上沾有母血或来源于妊娠产物的绒毛可见明显的降解时；对于宫内死亡的胚胎，实验室收到的标本常呈现严重的降解，很难分离出完整的绒毛，在此种情况下，实验室主任或遗传咨询师应该通知送检医生取消此项检测。可能的话，取妊娠产物的皮肤组织进行检测。除了在获取样本时避免母体细胞污染，也有必要在实施绒毛组织细胞G显带时，在采集绒毛组织的同时也抽取母亲的外周血，采用分子遗传学的方法检测母亲的外周血，确定G显带分析的细胞中是否含有母体细胞及母体细胞所占的比例。

临床实验室常用的核型分析方法是G显带。检测的主要适应证包括：①患者有明显的临床特征怀疑为染色体数量或结构异常的综合征，如13三体综合征、18三体综合征、唐氏综合征、特纳综合征、克兰费尔特综合征、Wolf-Hirschhorn综合征、Cri-du-chat综合征等；②患者父母的一方是染色体平衡移位的携带者，患者本人被怀疑含有来源于此平衡移位染色体的衍生染色体。

目前临床实验室常用的FISH探针类型是染色体区域特异性探针。这类探针在产后遗传病诊断中主要应用于以下几个方面：①探测染色体特定区域用于诊断染色体微缺失及微重复综合征；②鉴定标记染色体（marker chromosomes）的来源；③确定复杂的染色体重排的机制；④当应用CMA技术在患者中检测到某CNV时，有必要通过FISH确定此CNV是从父母遗传下来的，还是新发的。

2010年美国医学遗传学与基因组学会（ACMG）发表了 CMA 应用指南 ^［12］，并数次做了进一步的解读 ^［4，13］，世界各国已陆续发表了CMA应用指南 ^［9-10］。这些指南建议在下列儿童遗传病诊断中用CMA技术替代核型分析作为第一线的检测手段：①不明原因发育迟缓和/或智力落后；②非已知综合征的多发畸形；③孤独症。对于有下列临床表型的患者，CMA也是应用的指征，如非家族性的身材矮小、肥胖，未知原因的语言发育迟缓、癫痫及其他精神神经发育障碍等。

产后胚系遗传病实验室检测所用的样本主要是外周血。当怀疑存在嵌合状态时，检测其他的组织（如肌肉组织等）将有助于诊断。需要注意的是：用于核型分析及FISH检测的外周血应该用肝素抗凝，而不是用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝；相反，用于CMA检测的外周血最好是用EDTA抗凝，而不是用肝素，因为肝素对DNA的扩增过程有明显的干扰，尤其不利于当CMA检测到的缺失或重复片段需要瞬时PCR（real time PCR）方法进一步确认时。

核型分析，及细胞分裂中期的FISH检测所需细胞必须是活细胞，经过培养后能产生分裂相。对于CMA所用的细胞来源可以是分裂期的细胞，也可是间期的细胞；可以是新鲜的样本，也可是长时间储存的样本，如福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本或染色体制片后余留的细胞悬液。

自从1956年确定人类体细胞中含有46条染色体，1959年发现唐氏综合征是由于三条21号染色体所致，人类基因及基因组检测为临床服务已走过了60多年的历史。各种基因及基因组检测技术的发展及临床应用（核型分析、FISH、CMA、DNA印迹法、Sanger测序技术、各种PCR基因扩增技术及NGS技术等），检出了大量的基因及基因组的变异型，极大促进了人们对于这些变异型与疾病关系的理解，也对基因及基因组病的诊断、治疗、预防及健康管理起到了巨大的推动作用。人类基因及基因组临床检测体系持续的改善，可以确保获得可靠的检测样本、准确的检测结果及与临床实践相适应的实验室检测报告。然而，NGS技术在过去十余年中的快速发展及在临床的广泛应用，给人类基因及基因组临床检测体系带来了巨大的挑战。这些挑战涉及体系中的各个环节，包括临床适用指征，检测平台的设计要求，实验操作流程和质量控制，数据的分析、存储、和转移，选用的技术平台的实验结果验证，基因及基因组变异与疾病相关性的解释，以及患者检测前后的遗传咨询等。伴随着NGS技术准确性的不断提高、检测成本的不断下降、应用范围的不断扩展，毫无疑问，现在常用的细胞遗传学技术（染色体核型分析、FISH、CMA）的一些应用领域将逐渐被NGS所取代。例如，CMA检测技术的应用将会逐渐减少，因为CMA与核型分析技术相比所存在的局限性，NGS都可以弥补；而且NGS的下列功能，CMA也不具备，如：①检测点变异；②检测微小片段的重复和缺失（低于探针覆盖和检测能力以下）；③检测出低比例嵌合体（＜10%）；④检出基因表达异常和甲基化异常等。所以，每个遗传咨询工作者都能感受到技术进步给我们工作带来的机遇和挑战。

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