七、复发SCLC的治疗

（一）小细胞肺癌的二线治疗

*.不适用于一线应用免疫靶向药物治疗的患者，对于使用atezolizumab或durvalumab维持治疗>6个月后复发的患者，建议再次使用卡铂+依托泊苷或顺铂+依托泊苷

【注释】

1.尽管SCLC对于初始治疗非常敏感，但大多数的SCLC患者在初始治疗后出现复发及耐药；这些患者在接受进一步的化疗后中位OS只有4~5个月^{［17，18］}。尽管治疗的有效率很大程度上取决于初始治疗结束至复发的时间间隔，但在多数患者二线治疗也能显著缓解症状。

2.距离一线治疗结束≤6个月内复发或进展者，推荐二线治疗选择拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、紫杉醇或长春瑞滨等药物治疗，同时也推荐进入临床试验。拓扑替康有静脉和口服两种给药方式，一项Ⅲ期研究证实口服拓扑替康的疗效及耐受性与静脉给药相似，ORR分别18.3%和21.9%，OS分别为33周和35周，口服用药更方便^［3］。粒细胞减少是拓扑替康主要的剂量限制性毒性，有研究证实拓扑替康1.25mg/m²与1.5mg/m²静脉给药的疗效相当，且3~4级血液学毒性明显降低^［19］。在中国，静脉给药拓扑替康获批的用药剂量为1.25mg/m²，连续5天，每21天为一周期，并在多个Ⅱ期研究中证实了在中国人群中的疗效和安全性^{［20，21］}。

3.距离一线治疗结束>6个月复发或进展者，可选择初始治疗方案。但对于既往atezolizumab或durvalumab维持治疗>6个月后复发的患者，不推荐重新使用PD-L1抑制剂+化疗的联合方案，建议可使用卡铂+依托泊苷或顺铂+依托泊苷方案。

4.后续治疗最佳的周期数仍无定论，由于细胞毒药物的毒性，建议在患者接受化疗取得最佳疗效后再用药2个周期。

（二）小细胞肺癌的三线及以上治疗

【注释】

1.二线治疗失败的SCLC患者，如果PS评分为0~2分，可以考虑后续的三线及以上治疗。

2.安罗替尼

安罗替尼是我国自主研发的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。我国研究者开展的安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗SCLC的Ⅱ期研究（ALTER1202）结果显示，安罗替尼将SCLC患者的PFS延长了3.4个月（4.1个月vs 0.7个月），疾病进展风险降低了81%^［1］。OS亦有显著获益，安罗替尼组为7.3个月，安慰剂组为4.9个月，HR 0.53^［2］。亚组分析中，脑转移患者的PFS延长了3个月（3.8个月vs 0.8个月，HR 0.15），OS延长了3.7个月（6.3个月vs 2.6个月，HR 0.23）^［5］。安罗替尼的安全性易于管理，并且具有口服用药的便利优势，更容易被患者接受。2019年9月NMPA批准了安罗替尼三线及以上治疗SCLC的适应证，因此本指南推荐安罗替尼作为SCLC三线及以上治疗的Ⅰ级推荐。

3. nivolumab

Ⅰ/Ⅱ期CheckMate032研究证实复治SCLC患者接受nivolumab 3mg/kg单药治疗的患者ORR为10%，接受nivolumab 1mg/kg+ipilimumab 3mg/kg治疗患者的ORR为23%，接受nivolumab 3mg/kg+ipilimumab 1mg/kg治疗患者的ORR为19%^［6］。在TMB人群的探索性分析中，nivolumab+ipilimumab治疗高TMB患者的有效率可达46.2%，1年PFS率为30.0%，显著优于低、中TMB亚组^［7］；在该研究nivolumab单药三线治疗的亚组分析中，ORR为11.9%，中位缓解持续时间（DoR）为17.9个月，中位PFS为1.4个月（95%CI 1.3~1.6），6个月PFS 17.2%（95%CI 10.7~25.1），中位OS为5.6个月（95%CI 3.1~6.8），12个月OS为28.3%（95%CI 20.0~37.2），18个月OS为20.0%（95%CI 12.7~28.6）^［3］，基于此结果，FDA批准nivolumab单药用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC患者。由于nivolumab在中国未获批SCLC适应证，故本指南Ⅱ级推荐其作为复发SCLC的三线及以上治疗。

4. pembrolizumab

KEYNOTE028/158研究汇总分析结果显示，pembrolizumab三线及以上治疗SCLC的ORR为19.3%（95%CI 11.4~29.4）。DoR未达到（范围4.1~35.8个月），超过12个月的DoR率为67.7%，超过18个月DoR率为60.9%。PFS为2.0个月（95%CI 1.9~3.4），12个月和24个月的PFS率分别为16.9%和13.1%。中位OS为7.7个月（95%CI 5.2~10.1），12个月和24个月OS率分别为34.2%和20.7%^［4］。基于此结果，FDA批准pembrolizumab单药用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC患者。由于pembrolizumab在中国未获批SCLC适应证，故本指南将其作为Ⅱ级推荐用于复发SCLC的三线及以上治疗。

附：复发SCLC常用的治疗方案

拓扑替康：1.25mg/m²静脉输注，第1~5天，每3周重复

或

2.3mg/m²口服给药，每日1次，第1~5天，每3周重复

安罗替尼：12mg口服给药，每日1次，第1~14天，每3周重复

nivolumab：240mg静脉输注（输注时间超过30分钟），第1天，每2周重复，直至疾病进展或毒性不可耐受

pembrolizumab：200mg静脉输注（输注时间超过30分钟），第1天，每3周重复，直至疾病进展、毒性不可耐受或24个月