第1节　心房颤动的病因及机制

【概述】

心房颤动（atrial fibrillation，AF）简称房颤，是临床中最常见的快速性心律失常之一，约占所有住院心律失常的1/3。房颤并非是一种良性心律失常，它几乎见于所有的器质性心脏病，在非器质性心脏病也可发生。房颤引起严重的并发症，如心力衰竭（心衰）和动脉栓塞，严重威胁人类健康。Miyasaka等在2006年发表的明尼苏达流行病学研究显示，美国1980年房颤的发病率为3.04‰人年，2000年发病率为3.68‰人年，20年内发病率增加了12.6%。2000年房颤患者已为510万，2050年将达到1210万，如果考虑房颤发病率还将增加的话，2050年美国房颤患者将为1 590万。阜外医院张澍教授对中国内地不同地区自然人群中19 368例年龄>35岁成年人的横截面调查研究提示，经年龄调整后，我国年龄≥35岁男性的房颤患病率为0.74%，女性为0.72%；<60岁男女患病率分别为0.43%和0.44%，≥60岁男女患病率分别增长至1.83%和1.92%。近年来，房颤的住院治疗及治疗费用猛增，一项针对1999—2001年国内41家医院9297例以房颤为主要诊断的住院病例的回顾性研究分析显示，房颤住院治疗在心血管疾病住院治疗中所占比例增加，1999年为7.65%，2000年为7.9%，到2001年增加至8.16%，房颤已对社会造成严重的经济负担。

【病因与诱因】

房颤的病因有多种，所有能对心房肌产生影响，导致包括心房扩张、心房缺血、纤维化、炎症浸润和渗出等改变的心脏疾病均属于房颤的病因。此外，淀粉样变、交感和副交感神经活性也能对心房的电生理特性产生影响，从而促发房颤。某些肺部疾病、甲状腺功能亢进症（甲亢）等都可能促发房颤。房颤的病因随着时间的推移也有所变迁。1929年，Yater等解剖145例房颤患者的尸体发现，19%合并慢性心内膜炎，25%合并伴眼球突出的甲状腺肿，19%合并腺瘤性甲状腺肿，8%合并高血压。1988年，Lie的尸检报告显示与房颤相关的最常见的心脏病为冠心病、风湿性心脏病和高血压性心脏病。近年来发现，与房颤相关的最常见心脏病为高血压性心脏病。戚文航教授对1999—2001年中国内地41家医院诊断的房颤患者的住院病历进行回顾性分析和统计。结果显示房颤病因及相关因素统计（单项%）：老年58.1%、高血压40.3%、冠心病34.8%、心衰33.1%、风湿性瓣膜病23.9%、特发性房颤7.4%、心肌病5.4%和糖尿病4.1%等。其中以高龄与高血压的组合最常见。

房颤的相关病因及诱发因素见表4-1。

1.房颤的急性病因

房颤与某些急性、暂时性原因有关，包括饮酒、外科手术（特别是心胸外科手术）、电击、急性心肌梗死、心肌炎、心包炎、肺部疾病、甲亢以及其他代谢紊乱，去除这些可逆性的因素或随着急性疾病好转或痊愈，房颤可能不再出现。房颤也可以伴随其他快速性心律失常出现，如预激综合征、房扑、房室结折返性心动过速等疾病发生，这些情况下治疗基础疾病十分重要，对这些疾病的治疗会很大程度上减少房颤的发生和复发。

2.器质性心脏病引起的房颤

几乎所有器质性心脏病均可以引起房颤，其中包括瓣膜性心脏病、冠心病、心衰以及高血压，特别是伴有左室肥厚时。此外，房颤也常发生于伴有肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制型心肌病、缩窄性心包炎、先天性心脏病、心脏肿瘤等患者中。

3.其他系统疾病引起的房颤

主要常见于慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病及肺动脉高压等呼吸系统疾病会引起房颤。此外，内分泌失调如肥胖、甲亢等也可以导致房颤。

4.孤立性房颤

部分阵发性房颤，甚至持续性房颤发生于没有明确的基础疾病的患者。这部分人群中以年轻人多见。这种房颤被称为孤立性房颤，其机制尚不明确。房颤也可作为一个孤立性心律失常发生于无基础疾病的老年患者，尽管患者无相关心血管疾病，但随着年龄增加所带来的心肌结构和功能的改变，如心肌纤维化、心脏僵硬度增加，可能与房颤的发生有关。

5.家族性房颤

父母患房颤的患者，子女发生房颤的可能性增加，说明房颤有家族易感性。家族性房颤应和继发于其他遗传性疾病的房颤相鉴别，尽管目前已有较多家族性房颤异常基因的发现，但其具体分子生物学缺陷尚不清楚。

6.自主神经介导的房颤

自主神经在房颤发生和发展中起着重要的作用，自主神经系统通过提高迷走神经或交感神经张力触发易感病人发生房颤。根据触发类型，可分为迷走型房颤和交感型房颤。一般迷走神经介导的房颤更为常见，常发生在夜间或餐后，而交感神经兴奋诱导的房颤常发生在白天或有器质性心脏病的患者。

【机制】

房颤是一种室上性心律失常，特点为心房活动不协调，继之心房功能恶化。在心电图上，房颤表现为正常的P波被大小、形状、时限不等的快速振荡波或颤动波所取代。如果房室传导正常，则伴有不规则的、频繁的快速心室反应。心室对房颤的反应性取决于房室结的电生理特性、迷走神经和交感神经的张力水平以及药物的影响。

房颤的发生机制有很多假说和学说，经典的学说包括多发子波折返假说、主导折返环伴颤动样传导理论、局灶激动及肺静脉波学说等，但所有单一假说均不能解释所有类型房颤发生和维持的机制。目前认为房颤的发生和维持由多种机制共同参与，主要涉及两个方面，其一是房颤触发因素，触发因素是多样的，包括交感和副交感神经刺激、心动过缓、房性期前收缩或心动过速、房室旁路和急性心房牵拉等，其中尤以肺静脉电活动触发房颤最为常见；其二是房颤维持因素，包括电生理维持机制和心房电解剖重构。以心房有效不应期缩短和心房扩张为特征的电重构和解剖重构是房颤持续的基质。因此目前认为房颤是多种机制共同作用的结果（图4-1）。

1.电生理触发机制

研究显示，入心大静脉（左右肺静脉、上腔静脉、冠状静脉、Marshall静脉/韧带等）在房颤发生中起着重要作用，尤以左右肺静脉最为常见。心肌组织延伸至肺静脉开口内1～3cm，在开口部位的厚度1～1.5mm，由开口向内延伸，移行渐薄，称为肌袖。肌袖内心肌组织具有异常自律性，某些情况下可自发发放的快速冲动传入心房，触发房颤。肺静脉异常电活动触发房颤是房颤的重要发生机制，奠定了肺静脉电隔离是导管消融治疗房颤基石的理论基础。除了入心大静脉外，触发房颤的异位兴奋灶也可以存在于心房的其他部位。

2.电生理维持机制

目前研究认为，房颤的电生理维持机制主要包括①多发子波折返：房颤时心房内存在多个折返形成的子波，这些子波并不固定，而是相互间不停碰撞、湮灭、融合，新的子波不断形成。只要子波数量不减少至一定水平，房颤得以持续。当房颤持续时间延长时，心房肌动作电位时限缩短，子波数量增加，房颤波越来越稳定。②局灶激动：因驱动灶周围组织电传导的不均一性和各相异性，驱动灶发放的电激动只能向四周呈颤动样传导。局灶激动的细胞机制可能为增加的自律性、触发活动和微折返。肺静脉前庭是最常产生局灶激动的部位，在阵发性房颤的产生和维持中起重要作用。③转子（Rotor）学说：房颤可能由多个折返环参与，但仅有一个或数个被称为主导折返环或称母环，以转子的形式在心房内传播，在传播过程中遇到各种功能或解剖障碍碎裂为更多的子波，产生颤动样传导。转子消融可以有效终止房颤，但其有效性尚需更多临床试验的证实。

3.心房电解剖重构

心房基质在房颤的维持方面起着重要的作用。房颤从始发到维持的过程中，心房的结构和电生理特性均发生改变，这种心房对于房颤节律的病理生理性适应称为心房重构。各种原因导致的心房解剖重构和电学重构如心房纤维化、心房不应期离散和复极不均一性导致心房激动在多条大小不等、方向各异的心房内折返径路上产生折返激动，易形成微折返而引起房颤。而在许多病人中，由于并发器质性心脏病、高血压等基础疾病，心肌组织重构在房颤发生前就已开始。心房重构与房颤互为因果，恶性循环。

心房重构早期表现为以电生理及离子通道特征发生变化的电重构为主。1995年，Wijffels等提出心房电重构的概念。他们通过山羊动物模型，对心房超速起搏，发现可诱发房颤，而且房颤的持续时间随着刺激时间的延长而延长，这就是“房颤连缀房颤”理论。电重构是指促进房颤发生和维持的任何心房电生理特性改变，主要包括心房有效不应期及动作电位时限的缩短、动作电位传导速度减慢、不应期离散度增加，由此使冲动传导的波长缩短，有利于折返的形成，使房颤得以发生和维持。电重构的基础是心房肌细胞跨膜离子流的改变，房颤时，L型钙通道的钙离子内流增多，延长动作电位时限，并提高平台期电位水平，诱发细胞内钙超载，细胞内升高的钙可导致电重构。钙离子内流的同时可导致心房肌细胞的钠通道功能下降，从而引起心房肌细胞除极速度减慢，传导速度减慢，增加心房局部的异质性。

心房重构晚期表现为心房的纤维化、淀粉沉积、细胞退行性变凋亡，内质网的局部聚集、线粒体堆积、闰盘非特化区增宽以及糖原颗粒替代肌原纤维等组织结构改变的解剖重构。心房解剖重构主要表现为心房肌细胞超微结构的改变和心肌间质纤维化、胶原纤维重分布，导致局部心肌电活动传导异常，使激动传导速度减慢、路径变得曲折复杂，从而促进房颤的发生和维持。分子水平的变化则表现为结构蛋白和收缩蛋白的降解、缝隙连接蛋白的排列紊乱、离子通道蛋白的降解等。

4.体液因素与房颤

房颤时心房肌组织肾素-血管紧张素-醛固酮系统表达增高，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起细胞内钙浓度升高、细胞肥大、凋亡、细胞因子释放、炎症、氧化应激，并对离子通道和缝隙连接蛋白产生调节作用，促进心房结构重构和电重构，导致心律失常发生。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂可通过减轻心房重构，降低部分患者的房颤发生风险。研究发现，房颤时心房肌组织存在炎性细胞浸润，血清炎性因子水平升高。增加的血清C反应蛋白水平可预测房颤进展以及房颤消融和电复律后复发。白细胞介素（IL-6）受体基因多态性与房颤的发生及导管消融后房颤复发密切相关。房颤患者心房肌组织中存在明显的氧化应激损伤改变，其与产生活性氧族的基因表达上调有关。有报道显示，房颤患者和房性心动过速动物心房肌NADPH氧化酶激活，导致过氧化物增加。抗氧化剂可改善房速模型犬心房电重构，降低临床患者术后房颤的发生。

5.自主神经系统和房颤

研究发现，自主神经在房颤发生和维持中起重要作用，刺激或阻断自主神经系统均可诱发房颤，其张力变化促进心房电重构，并导致不同部位电重构的程度不一致，增加心房的电不稳定性。迷走神经系统可能是房颤发生与维持的重要基质，迷走神经刺激主要通过释放乙酰胆碱，激活乙酰胆碱敏感性钾电流，缩短心房肌动作电位时限和不应期，增大离散度，利于折返的形成。研究证实，肺静脉和脂肪垫存在大量的迷走神经纤维，对肺静脉周围脂肪垫注入拟副交感神经药能引起急性自主神经重构，提高房颤的易感性。心房自主神经系统变化和电重构有协同效应，心房电重构过程可能伴随迷走神经重构，导致迷走神经兴奋性增强，引起迷走神经性房颤易感性增加。同时，心房由于神经重构存在，迷走神经末梢离散性分布，后者兴奋后释放乙酰胆碱作用于心房M受体，通过G蛋白激活I_K，Ach电流，增加钾外流，加速细胞复极化，从而缩短APD。在房颤消融中，有迷走神经反射的患者房颤复发率低，说明消融能改善神经重构基质。迷走神经重构可能与碎裂电位密切相关。对迷走神经丰富区或者碎裂电位区消融可以部分去迷走神经，减少心房神经重构，降低房颤复发率。临床研究显示，以心房去迷走神经治疗的神经节丛消融在一定程度上可改善肺静脉电隔离的临床效果。而另有研究证实，低强度迷走神经刺激可有效抑制房颤的发生。交感神经刺激主要通过增加细胞内钙浓度，增加自律性和触发活动。临床研究发现，肾动脉交感神经消融可改善心房电重构和结构重构，降低房颤的易感性。

6.遗传易感性

房颤有家族易感性，尤其是早发房颤的病人。近来报道了一些遗传性心脏疾病如短QT综合征、长QT综合征、Brugada综合征、肥厚型心肌病、扩张型心肌病等与房颤发生有关部分家族性房颤与心房脑钠肽基因突变、钠离子通道基因SCN5A突变等有关。研究表明，染色体4q25邻近PITX2的基因位点变异与非家族性房颤发生风险明显相关。这些基因缺陷在房颤的发生和持续中的电生理作用目前仍不清楚。