第七节　神经内分泌癌

【概念】

鼻腔鼻窦的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）是在形态学和免疫组化染色方面具有神经内分泌分化特征的高级别癌，包括小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌。小细胞神经内分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma，SmCC）相对多见。

【临床特点】

鼻腔鼻窦的神经内分泌癌少见，约占鼻腔鼻窦肿瘤的3%，中年男性多见。小细胞神经内分泌癌中位年龄40～55岁，大细胞神经内分泌癌中位年龄49～65岁。偶见伴转录活性的高风险HPV。最常见的部位是筛窦，其次是鼻腔、上颌窦及蝶窦。一个以上解剖部位受累的病例常见，并可见于大部分病例中。少数病例可侵犯鼻咽部、颅底、眼眶和大脑。鼻窦原发肿瘤而未有鼻腔受累者占45%。几乎所有病人都有面部疼痛和鼻出血。其他症状有鼻面部肿胀、鼻塞、眼球突出、感觉异常、嗅觉丧失或表现为牙源性感染等。进展期可表现为局部破坏症状和远处（肺、肝或骨）转移症状，偶见伴有副肿瘤综合征。这与肺及胰腺等部位明显不同。肺的小细胞神经内分泌癌有10%发生异常抗利尿激素综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic homone，SIADH）。文献仅有两例报道鼻腔鼻窦小细胞神经内分泌癌发生异常抗利尿激素综合征，其预后较无异常抗利尿激素综合征者差。鼻腔鼻窦小细胞神经内分泌癌也可继发于头颈恶性肿瘤放疗后如视神经母细胞瘤、鼻咽癌。

影像学

鼻腔软组织影，常侵及筛窦、上颌窦，破坏窦壁及眼眶（图1-52）。

【组织学来源及病因】

鼻腔鼻窦神经内分泌癌的起源有争议。早在1972年便有文献报道，鼻腔与鼻窦神经内分泌癌与鼻腔内黏膜腺体的存在有关，神经内分泌癌起源于多能上皮干细胞或腺癌祖细胞。但一些学者认为鼻腔鼻窦神经内分泌癌和其他内分泌癌一样，起源于摄取胺前体脱羧（amine precursior uptake and decarboxylation，APUD）细胞。而神经内分泌颗粒的存在及肿瘤细胞的嗜银特性提示其神经内分泌分化特征。

【病理变化】

1.肉眼观

呈灰白至半透明，息肉样肿块。

2.镜下观

形态学特点与肺等其他部位神经内分泌癌相似，鼻腔鼻窦不同部位的神经内分泌癌其组织学表现也基本相同。肿瘤由富于细胞的、排列呈片状和巢状的、小到中等大小的细胞组成，生长方式多样呈片状、索状、带状。细胞核浆比例高、核浓染、核仁缺失或偶见嗜碱性核仁。几乎所有肿瘤都有较多的核分裂象，病理性核分裂象常见，坏死、出血和积压的人工假象是其突出的特点（图1-53A～C）。纤维血管间质的炎症反应很轻。偶尔可见伴有鳞状细胞癌（原位癌或浸润癌）和腺癌。

3.免疫组化染色

小细胞神经内分泌癌上皮抗原阳性，有嗜银性，无亲银性。因其分化差，免疫组化抗体表达不一。绝大部分CK阳性，表现为核周阳性或点状阳性，但可有阴性病例，阳性部位是核周复合体灶状阳性，这与其他部位小细胞癌（包括Merkel细胞癌）的典型特征相同。神经内分泌标志物至少一项阳性，如Syn（最敏感和特异）、Chg-A、NSE或CD56（特异性较低）（图1-53D～F）。NSE较少表达于大细胞神经内分泌癌，S-100蛋白阳性时通常表现为弥漫性。大细胞癌和小细胞癌P16通常阳性（未分化癌为阴性），可局灶或弱表达P63，偶见表达calretinin（钙视网膜蛋白）CK5/6及CK20阴性。部分小细胞癌病例可表达 TTF-1。Calcitonin、LCA、CK20、HMB-45、CD99通常阴性表达。

神经内分泌分化的主司基因ASCL1（hASH1）显示高表达，这与嗅神经母细胞瘤及横纹肌肉瘤不同，组织原位杂交EBER阴性。

4.超微结构

胞质内可见有膜神经内分泌颗粒（直径约50～200nm）。缺乏细胞连接复合体如桥粒、张力丝，细胞内外腔隙常减少。

【鉴别诊断】

因为治疗方式不同，鉴别小细胞神经内分泌癌与其他未分化恶性肿瘤至关重要。鉴别诊断主要包括鼻腔鼻窦其他小圆蓝细胞肿瘤。小圆蓝细胞肿瘤是以大小一致、核小、胞质少、未分化的肿瘤细胞为特点的一组恶性肿瘤的总称，如嗅神经母细胞瘤、未分化癌、恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、原始外周神经外胚叶肿瘤/骨外尤因肉瘤、黏膜恶性黑色素瘤等。这些肿瘤光镜下组织形态有近似之处，鉴别主要依靠免疫组化表型，其临床病理学、基因表型特点也是鉴别诊断的要点（表1-3）。

【治疗及预后】

鼻腔鼻窦神经内分泌癌是高度恶性的肿瘤，预后差，总体5年生存率为50%～65%，蝶窦者较好（80%）、上颌窦及筛窦者较差；大细胞癌好于小细胞癌，局部复发和远处转移常见。因其远处转移率很高，单纯肿瘤切除不足以达到治疗的目的。目前提倡的合理治疗方案是系统化疗及放疗。