第六章 免疫抑制剂药物治疗

第一节 概述及发展简史

一、概述

免疫抑制是指采用物理、化学或生物的方法或手段来降低机体对抗原物质的反应性。免疫抑制剂（immunosuppressive agent，ISA）则是指一类具有影响机体的免疫应答和免疫病理反应而抑制机体免疫功能的药物。因此，临床上用以治疗某些自身免疫性疾病，以及在器官移植外科中预防和治疗术后移植物引起的排斥反应和移植物抗宿主病（GVHD）。

多数免疫抑制剂对机体免疫系统的作用缺乏特异性和选择性，既可抑制免疫病理反应，又干扰正常免疫应答反应，既抑制体液免疫，又抑制细胞免疫。

免疫抑制剂现已广泛用于防止器官移植的排斥反应，效果较肯定。对自身免疫性疾病的疗效，尤其是长期疗效，尚难肯定，一般可暂时缓解症状，延缓病变的进展，但不能根治。

免疫抑制剂共同的不良反应有：①长期应用可降低机体的抗感染免疫力，易诱发细菌、病毒和真菌感染。②致畸胎及不育，以细胞毒类药物最为严重。妊娠期用药可致胎儿畸形，也可引起卵巢功能降低和闭经。男性可致精子缺乏或无精子症。③长期用药可增加肿瘤的发病率，尤其器官移植患者为著。此外，此类药物尚具有特殊的毒副作用，故宜采用多种药物小剂量联合应用，以增效减毒。

二、发展简史

1952年，巴黎Michon将一母亲的供肾移植于儿子的髂窝内。这是世界上第一例亲属活体肾移植。术后移植肾功能保持良好达23天，后因突然发生急性排斥反应而丧失功能，当时对同种肾移植的排斥危象尚未完全认识，同时也无任何抗排斥的治疗对策。1959年，波士顿Merrill用60Co放射线照射作免疫抑制对抗排斥反应，但带来的不良反应非常严重。在以后几年中肾移植处于一筹莫展的状态。

1958年，Schwartz发现巯嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）可以作为嘌呤代谢的抑制物，抑制细胞增殖和抗体的产生，也可以延长实验动物同种异体移植物的存活时间，为此，1960年，Schwartz和Dameshek开始应6-MP对付肾移植后的排斥反应。从此，肾移植工作的大门再次被敲开。但由于6-MP的作用效果并不理想，1961年，Elion等首先合成硫唑嘌呤（azathioprine，Aza），它是6-MP的衍生物。Calne在Joe Murray的指导下用Aza使同种狗肾移植存活水平从7.5天延长到23.7天。后来又发现用于抗炎的糖皮质激素对狗和人体都有抗排斥作用，并且与Aza合用效果更好。Starzl在60年代早期最先报道了在临床肾移植中应用硫唑嘌呤和泼尼松（Pred）可成功地抑制排斥反应。当时移植肾的1年存活率虽不超过50%，但人们已为之欢欣鼓舞，且引起了人们对免疫抑制剂的重视。1967年，抗淋巴细胞球蛋白（ALG）用于临床，这是免疫抑制剂发展史上重要的一步。从1966年到1980年（我国则到1984），常规免疫抑制治疗是Aza和Pred联合用药。Aza和Pred成为免疫抑制治疗的两大支柱，或称为“硫唑嘌呤时代”。

1972年，CsA被发现具有免疫抑制活性，1978年，英国Calne首先将CsA用于临床肾移植。1983年，被美国FDA批准正式注册上市，从此，免疫抑制疗法进入一个新时代。迄今，CsA仍然是最主要的免疫抑制剂。1984年，日本Fujisawa制药公司研制出一种大环内酯类抗生素（代码FK-506），Ochiai在动物实验中证明其作用机制类似于CsA，后经美国匹兹堡医学中心Starzl于1989年率先试用于临床肝肾移植，临床研究发现，FK-506的抗排斥效果较CsA优越。由于FK-506的疗效显著，美国FDA于1995年正式批准其注册上市，而我国于1999正式批准上市，商品名定为他克莫司，是目前各类器官移植术后应用最为广泛的免疫抑制剂，其临床应用对器官移植的发展起到了巨大的推动作用，并促进了新型免疫抑制剂的研究。继此之后又研制出西罗莫司、吗替麦考酚酯和咪唑立宾等，增加了器官移植临床免疫抑制方案组合的选择，从而进一步提高了移植受者及移植物存活率。

总之，ISA在临床器官移植的发展中占有非常重要的地位。ISA的发展极大地推动了临床器官移植的发展和进步。ISA是器官移植领域的三大支柱之一。