第一节 阿尔茨海默病的基础知识
一、概述
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）主要发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上主要表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。AD是老年期最常见的痴呆类型、是最常见的慢性疾病之一、也是老年人最常见的致死原因。
二、流行病学
AD占老年期痴呆的50%～70%，血管性痴呆占15%～20%，路易体痴呆占5%～10%，额颞叶痴呆占5%～10%。全球65岁以上老年人群中AD患病率为4%～7%，且随着年龄而增长，平均每增加6.1岁，其患病率增加一倍；在85岁以上的老年人群中，AD的患病率可高达20%～30%。
《世界阿尔茨海默病2015报告》指出，到2050年，全球阿尔茨海默病患者数将从目前的4 680万增加至1.315亿。
中国人口老龄化的加速直接导致人口的健康状况改变，痴呆是老年人常见的神经精神障碍性疾病，其发病率和患病率随着人口老龄化的加速而逐渐增加。
首都医科大学宣武医院贾建平教授对中国痴呆进行的流行病学调查结果显示：我国65岁以上老年人痴呆患病率为5.14%，且农村地区阿尔茨海默病的患病率明显高于城市。同时，贾建平教授的研究，首次明确了我国65岁以上老年人轻度认知障碍的患病率为20.8%，患者数量约为2 400万人。
痴呆的致残率非常高，是造成老年人失去正常生活能力的最常见疾病，目前我国仍没有建立完善的养老体系，缺乏对痴呆患者的照料和支持的措施。痴呆及认知功能障碍相关疾病已成为导致我国老年人功能障碍及进入医疗机构、养老机构的主要疾病之一，是人类所面临的最大的全球公共卫生事件，也日益受到各国政府和学者的高度重视。而且，现有药物只能短期改善症状，不能延缓其进展。因此，早发现、早诊断、早治疗是AD防治的重要策略。
三、病因及发病机制
AD分为家族性AD和散发性AD。家族性AD呈常染色体显性遗传，多于65岁前起病，最常见的是位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因、位于 14 号染色体的早老素 1（presenilin 1，PS1）基因及位于1号染色体的早老素2（presenilin 2，PS2）基因突变。携带有APP和PS1基因突变的人群几乎100%会进展为AD，而携带有PS2基因突变的人群，发展为AD的概率约为95%。对于占90%以上的散发性AD，目前认为载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因与AD的形成最为有关。APOEε4携带者是散发性AD的高危人群，研究显示携带一个APOEε4等位基因的人群，其罹患AD的风险约为正常人的3.2倍；携带有两个APOEε4等位基因的人群，其罹患AD的风险约为正常人的8～12倍。
有关AD的发病机制，其中影响较广的有β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）瀑布假说（the amyloid cascade hypothesis），认为 Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。家族性AD的三种基因突变均可导致Aβ的过度生成，是该学说的有力佐证。而Down综合征患者因体内多了一个APP基因，在早年就出现Aβ沉积斑块，也从侧面印证了该学说。另一重要的学说为tau蛋白学说，认为过度磷酸化的tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能。近年来，也有学者提出了神经血管假说，提出脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍，并且Aβ清除能力下降，导致认知功能损害。除此之外，尚有细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍等多种假说。
四、临床表现
AD通常隐匿起病，持续进行性发展，主要表现为认知功能减退和非认知性神经精神症状。按照最新分期，AD包括两个阶段：痴呆前阶段和痴呆阶段。
（一）痴呆前阶段
此阶段分为轻度认知功能障碍发生前期（pre-mild cognitive impairment，pre-MCI）和轻度认知功能障碍期（mild cognitive impairment，MCI）。AD 的pre-MCI期没有任何认知障碍的临床表现或者仅有极轻微的记忆力减退主诉，这个概念目前主要用于临床研究。AD的MCI期，即AD源性MCI，是引起非痴呆性认知损害（cognitive impairment not dementia，CIND）的多种原因中的一种，主要表现为记忆力轻度受损，学习和保存新知识的能力下降，其他认知域，如注意力、执行能力、语言能力和视空间能力也可出现轻度受损，但不影响基本日常生活能力，达不到痴呆的程度。
（二）痴呆阶段
痴呆阶段即传统意义上的AD，此阶段患者认知功能损害导致了日常生活能力下降，根据认知损害的程度大致可以分为轻、中、重三度。
1.轻度
主要表现是记忆障碍。首先出现的是近事记忆减退，常将日常所做的事和常用的一些物品遗忘。随着病情的发展，可出现远期记忆减退，即对发生已久的事情和人物的遗忘。部分患者出现视空间障碍，外出后找不到回家的路，不能精确地临摹立体图。面对生疏和复杂的事物容易出现疲乏、焦虑和消极情绪，还会表现出人格方面的障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑。
2.中度
除记忆障碍继续加重外，工作、学习新知识和社会接触能力减退，特别是原已掌握的知识和技巧出现明显的衰退。出现逻辑思维、综合分析能力减退，言语重复、计算力下降，明显的视空间障碍，如在家中找不到自己的房间，还可出现失语、失用、失认等，有些患者还可出现癫痫、强直-少动综合征。此时患者常有较明显的行为和精神异常，性格内向的患者变得易激惹、兴奋欣快，言语增多，而原来性格外向的患者则可变得沉默寡言，对任何事情提不起兴趣，出现明显的人格改变，甚至作出一些丧失羞耻感（如随地大小便等）的行为。
3.重度
此期的患者除上述各项症状逐渐加重外，还有情感淡漠、哭笑无常、言语能力丧失，以致不能完成日常简单的生活事项如穿衣、进食。终日无语而卧床，与外界（包括亲友）逐渐丧失接触能力。四肢出现强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍。此外，此期患者常可并发全身系统疾病的症状，如肺部及尿路感染、压疮以及多器官功能衰竭等，最终因并发症而死亡。
五、辅助检查
（一）实验室检查
血、尿常规，血生化检查均正常。CSF检查可发现Aβ42水平降低，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高。
（二）脑电图
AD患者90%可有EEG异常，表现为α节律减慢、不规则、消失或波幅下降，甚至完全消失。随病情进展，并可出现广泛性θ波，以额、顶叶明显。期间混有δ波活动，晚期则表现为弥漫性慢波。
（三）影像学
AD患者头部CT可见脑萎缩、脑室扩大，患者的脑萎缩改变主要在颞叶、脑白质及脑灰质。颞叶（内侧颞叶）萎缩表现为颞叶脑沟增多、加深，颞中回变窄，鞍上池和环池增宽、侧脑室颞角扩大；脑白质萎缩显示第三脑室和侧脑室体部增宽；脑灰质普遍萎缩，可见双侧大脑半球脑沟增多、加深和脑裂增宽。
内侧颞叶，尤其是海马和内嗅皮质改变是结构核磁有关AD研究最经典的发现。海马容积缩小常作为AD诊断和判断疾病进展的指标之一，晚发AD（发病年龄>65岁）在结构核磁的表现主要是内侧颞叶萎缩，海马和内嗅皮质是最早受累的部位。早发AD（发病年龄<65岁）相比晚发AD，内侧颞叶萎缩不明显，但是顶叶、颞叶外侧和额叶改变更加突出。
SPECT灌注成像和氟脱氧葡萄糖PET成像可见顶叶、颞叶和额叶，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低。
（四）神经心理学检查
对AD的认知评估领域应包括记忆功能、言语功能、定向力、应用能力、注意力、知觉（视、听、感知）和执行功能七个领域。临床上常用的工具可分为：①大体评定量表，如简易精神状况检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知测验（MoCA）、阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）、长谷川痴呆量表（HDS）、Mattis痴呆量表、认知能力筛查量表（CASI）等；②分级量表，如临床痴呆评定量表（CDR）和总体衰退量表（GDS）；③精神行为评定量表，如汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、神经精神问卷（NPI）；④用于鉴别的量表，Hachinski缺血量表。还应指出的是，选用何种量表，如何评价测验结果，必须结合临床表现和其他辅助检查结果综合得出判断。
（五）基因检查
有明确的家族史的患者可进行APP、PS1、PS2和APOEε4基因检测，突变的发现有助于确诊和疾病的提前预防。