第四节 卵巢的衰老
卵巢在女性的生殖寿命中充当启动和维持的积极角色，通过周期性排卵和分泌激素，承担着女性的生育功能，并维持女性机体内分泌环境的稳定。
卵巢是一个动态变化的器官，从胚胎期到绝经过渡期不断发生着显著变化。人胚胎约20周时的始基卵泡数目最多，37岁左右开始卵泡耗竭加速，到最后一次月经时卵巢中所剩的卵泡极少。在从胚胎形成到逐渐老去这一渐进的过程中，卵巢组织的结构和功能都会经历一系列的变化，也是其成长、成熟、逐渐衰老或老化的过程。
卵巢的生命周期包括卵巢的发生、成长、成熟和卵巢功能的衰退及衰竭五个时期。那么，什么是卵巢衰老呢？卵巢衰老的概念在前面章节已提及，主要是指年龄相关的女性卵巢储备/功能逐渐衰退直至衰竭的过程，受遗传、环境、社会心理、生活方式等多因素影响，以卵泡数量和卵子质量下降为基础，最终表现为绝育乃至绝经，并影响全身多个系统和器官，导致相关疾病和综合征的发生、发展。
卵巢衰老与年龄显著相关，多呈年龄依赖性，年龄所致累积性损伤是卵巢衰老的主要影响因素。而卵巢衰老不仅包括了年龄相关的自然衰老，还包括了遗传、环境、行为等多种因素导致的卵巢储备和功能下降，如POI、DOR和POR等。各种因素可通过直接或间接途径损害卵泡数量和质量，导致卵巢储备和功能下降，加速卵巢衰老进程。不同的影响因素在机制方面可能相通。卵巢衰老涉及DNA损伤、表观遗传、端粒缩短、端粒酶活性下降、自由基损伤及线粒体功能下降等机制。目前，卵巢衰老患者病因和机制仍不明确，有待进一步探究。
卵巢衰老以功能为核心，表现为生育能力下降、激素内分泌紊乱以及月经异常，是一个类似于程序化的事件。随着年龄增长，女性卵巢储备和功能逐渐下降。女性在20～30岁达到生育高峰，生育能力平均在30岁开始逐月下降，37.5岁后卵泡数目下降的速度翻倍，呈现“折棍”现象。卵泡作为卵巢的主要内分泌和生殖单元，参与并在一定程度上决定了卵巢的生殖潜能和生殖寿命。卵子质量衰退导致女性生育力和生殖质量下降，是关系到自身及下一代健康的重要问题。
卵巢衰老的解剖学及细胞学基础是卵泡数量和质量下降。随着年龄的增长，除卵母细胞数目持续减少、卵子质量下降以及卵母细胞所在皮质的厚度相应变薄之外，卵巢体积亦不断缩小。卵巢表面上皮发生变化，乳头和隐窝较少见，表面上皮细胞微绒毛较少且较短，凋亡和坏死细胞数量逐渐增加。随着卵巢功能逐渐衰退，卵泡不能发育成熟及排卵，会伴发阴道不规则出血、围绝经期症状及不孕等临床较为常见的合并症。最终由于卵巢内卵泡自然耗竭，对垂体促性腺激素丧失反应，导致卵巢功能衰竭，直至绝经。绝经后功能已衰竭的卵巢，重量不到10g，呈现表面无光泽、有皱纹的外观。从形态学上看，衰老卵巢的主要变化是卵巢体积缩小，间质水肿增多，结缔组织堆积。绝经后5年内，卵巢中仍可看到几个始基卵泡和正在经历成熟和闭锁的卵泡；血管网缩小，血管管腔缩窄，血管壁增厚或硬化，其特征性表现为多普勒超声下看到卵巢基质血流减少。绝经后早期卵巢虽然停止分泌雌激素，但其间质仍能分泌少量雄激素，此期由雄激素在外周转化而来的雌酮成为循环中的主要雌激素。
卵巢衰老最终表现为绝育乃至绝经，以绝经为标志事件。正常健康女性自然受孕能力平均在41岁丧失。中国女性平均绝经年龄约在52岁。女性40岁开始即将经历绝经过渡期，这亦是从生育期到非生育期的过渡时期。机体从临床特征、内分泌、生物学方面开始出现趋向绝经的变化直至最后一次月经的终止，这是卵巢衰老的重要进程，这一过程可能经历数年或10余年，但直到现在，我们对这一时期的变化仍知之甚少。2001年召开的生殖衰老分期（the stages of reproductive aging workshop，STRAW）会议通过评估与生殖衰老相关的月经周期性表现，内分泌学症状、生育力以及卵巢影像学改变，进行了STRAW分期，10年后STRAW对该分期系统更新，提出了STRAW+10分期系统以便于对女性生育能力进行综合评估，有助于做出临床判断并及时给予相应的个体化干预。
卵巢衰老对机体危害极大。绝经后，卵巢功能丧失，机体内分泌失衡，导致或加剧多器官、多系统功能障碍。妇女60岁后进入老年期，此期机体所有内分泌功能普遍低落，卵巢功能已经完全衰竭，主要表现为雌激素水平低落，不足以维持女性第二性征，生殖器官亦逐渐萎缩，除卵巢缩小变硬以外，子宫及子宫颈萎缩；阴道逐渐缩小，穹窿变窄，黏膜变薄、无弹性；阴唇皮下脂肪减少，阴道上皮萎缩，糖原消失，分泌物减少，呈碱性，容易感染导致老年性阴道炎。绝经后期与雌激素减少有关的一系列内分泌代谢改变会引起其他多系统的功能紊乱，如血管舒缩症状，泌尿生殖系统、心血管系统、骨关节及神经系统的症状，严重影响了妇女的生活质量。其中，骨代谢异常引起骨质疏松，易发生骨折。另外，心血管疾病、老年性痴呆、肥胖、肿瘤、糖尿病等的发生率都随着绝经而增加。因此，卵巢衰老被喻为女性机体衰老的起搏器，是多个器官衰老的始动因素。卵巢衰老带来的一系列困扰严重影响家庭幸福指数以及女性健康寿命。重视卵巢衰老伴随的激素水平相关变化，通过一些方式来逆转或缓解这些改变，可显著提高此年龄段女性的生活质量。
随着衰老逐渐被认为是机体的一种病理过程，我们亦提出这样一个观点，卵巢衰老是一个受多因素、多环节影响的长期性、累积性、复杂性的病理过程。这是由于卵巢的衰老不仅危害生殖系统本身，更会加速多器官、多系统功能障碍。卵巢衰老对机体各系统、各器官的危害将在后续章节进行详细阐述。鉴于这些危害的隐匿性、严重性和长期性，卵巢的衰老应该受到足够重视。针对其影响因素和病因的探索、致病机制的挖掘，早期评估和预警体系的建立以及防治策略的前沿探索，应该被重点关注。
（张金金 郝 星）
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