第六节 卵巢衰老对内分泌系统的影响
内分泌系统是神经系统以外的另一重要机能调节系统，通常可分为两大类：①形态结构上独立存在的肉眼可见的器官，即内分泌器官，人体主要的内分泌器官有性腺、甲状腺、肾上腺、垂体、松果体、甲状旁腺和胸腺等；②散在分布于其他器官组织中的内分泌细胞团，即内分泌组织，如胰腺内的胰岛、卵巢内的卵泡细胞及黄体细胞。各种激素可作用于特定器官或器官内的某类细胞，后者称为激素的靶器官或靶细胞。靶细胞上的受体与相应激素结合后产生效应。许多器官虽非内分泌腺体，但其内部具有内分泌功能的组织或细胞，同一种激素可以在不同组织或器官合成，如生长抑素（下丘脑、胃肠、胰岛等）、多肽性生长因子（神经系统、内皮细胞、血小板等）。目前有关其他内分泌器官对卵巢影响的相关研究较多，而卵巢功能尤其卵巢衰老对其他内分泌器官影响的相关资料却极其有限，亟待更多的研究来加以明确。
胰腺作为人体最重要的内分泌器官之一，其生理功能涉及糖类、蛋白和脂肪的消化吸收及代谢等各个方面，胰腺组织中含有雌激素受体。在啮齿类动物和人的胰腺β细胞中发现了三种雌激素受体（ER-α、ER-β和GPER）。卵巢长期以来被认为是内分泌腺，产生雌激素、孕激素和雄激素等性激素，其作用涉及性分化、青春期和生殖。现有观点认为生殖与能量代谢密切相关，而性腺激素也以性别特异性的方式影响胰岛素的分泌。雌激素在胰腺β细胞功能、营养稳态、凋亡及增殖等方面具有重要作用。ER-α参与胰岛素的生物合成和体内营养平衡，而ER-β增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。有研究表明，17β-雌二醇保护胰腺β细胞免受氧化应激、淀粉样多肽毒性、葡萄糖脂质毒性和凋亡。雌激素和孕激素可能在雌性小鼠胰岛β细胞功能的长期维持中发挥重要作用。
甲状腺是人体内重要的内分泌器官，其分泌的甲状腺素为调节机体代谢的重要激素。在甲状腺组织中存在着大量的雌激素受体，甲状腺和性腺轴在女性整个生育期都是相关的，这两个腺体之间具有密切的相互作用关系。雌激素在甲状腺生理中的主要作用与血清中甲状腺结合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）浓度的增加有关。
肾上腺由皮质层和髓质层组成，肾上腺髓质分泌肾上腺素，影响血压、心率、出汗及由交感神经系统所调控的其他活动，肾上腺皮质则分泌多种不同的激素，包括糖皮质激素、雄激素及盐皮质激素。女性的雄激素来源于卵巢直接分泌或是肾上腺性类固醇前体——脱氢表雄酮向活性雄激素的外周转化。虽然卵巢和肾上腺均可分泌雄激素，但关于卵巢内分泌功能对肾上腺的影响研究极少，需待进一步探索。
下丘脑存在雌激素及孕激素受体，有证据表明，下丘脑神经元中的膜相关雌激素受体对下丘脑调节稳态功能至关重要。雌二醇可以在几秒钟内迅速改变下丘脑神经元的活动，这表明一些细胞效应可以通过膜引发的事件发生。然而，我们对雌二醇信号如何通过膜相关受体以及这些信号如何影响生理功能的理解才刚刚开始。雌二醇可以影响第二信使系统，包括产生钙动员和过多的激酶，从而改变细胞兴奋性，甚至改变下丘脑神经元的基因转录。有研究认为卵巢甾体激素17β-雌二醇可作用于中枢基质，在全脑范围内维持神经细胞能量稳定，从而提供神经保护，防止损伤，其中典型的例子包括神经退行性疾病和急性脑缺血。有证据表明，雌激素通过控制后脑代谢传感器和低血糖相关的神经能量不稳定的信号传导在女性的血糖调节中起作用。
垂体分泌的促性腺激素包括FSH和LH，两者协调作用，可促进性腺正常发育，雄、雌激素的分泌以及卵泡的成熟。ER-α和ER-β表达谱是独特的，ER-α的主要表达部位是子宫和垂体，ER-β的主要表达部位是卵巢的颗粒细胞。雌激素可诱导垂体前叶细胞凋亡，并作为垂体细胞更新的调节剂。由雌二醇诱导某些生长因子和细胞因子在垂体局部合成，增强垂体前叶细胞对促凋亡因子的反应性，可能解释了在动情周期垂体前叶细胞周期性凋亡活动的原因。
雌激素可通过促进胰腺β细胞作用和增强胰岛素敏感性来提高葡萄糖耐受性。在缺乏雌激素的情况下，孕酮可能产生类似的作用，但孕酮似乎有对抗雌激素的作用。睾酮对葡萄糖耐量只有比较边缘性的作用。
在动物研究中，雌激素的使用可使糖尿病的进展最小化，例如，在完整去除卵巢的动物中，苯甲酸雌二醇可使糖尿病病程进展延缓约75%，而雄激素则无此作用。雄性大鼠患糖尿病的频率高于雌性大鼠，去势后雄性大鼠糖尿病的患病率降低，卵巢切除后雌性大鼠糖尿病的患病率升高，与胰岛素分泌减少相关。
围绝经期对胰岛素分泌的影响在人类中尚无相关研究。自然绝经的影响很难评估，因为绝经前后相关变化和妇女的年龄差异可能有关。围绝经期可能会影响胰岛素的分泌，而这种影响并不反映在血糖或胰岛素水平上。使用静脉葡萄糖耐量试验（intravenous glucose tolerance test，IVGTT）对无症状的绝经前和绝经后妇女进行研究，得出了年龄标准化的胰岛素分泌和胰岛素消除指数。绝经后妇女的血糖和胰岛素水平与绝经前妇女相似，但她们产生的胰岛素少了50%，消除胰岛素的速度也更慢，从而补偿了分泌的减少，使胰岛素维持在绝经前水平。还有其他证据表明，通过对胰岛素消除的影响可补偿胰岛素抵抗和控制葡萄糖耐量，但是胰岛素分泌的不足会出现在更加贴近生理情况的测试中，如饮食耐量测试。我们应该谨慎看待围绝经期对糖尿病患病率的影响，因为存在许多潜在的混杂因素，例如，围绝经期症状会导致更多的医疗干预，从而更容易诊断出糖尿病。Seige和Hevelke报告了糖尿病的发病和绝经之间的显著关系，但是这种影响应该反映在随着年龄的增长，男性和女性糖尿病发病率的不连续性上。此外，在绝经期还伴随着肥胖等生理变化，需要仔细研究围绝经期对糖尿病发病率的影响，并考虑所有潜在的混杂因素。
对于雌激素对胰高血糖素分泌和敏感性的影响的了解目前主要集中在动物研究方面，有学者认为雌激素可减少胰高血糖素引起的高血糖，而卵巢功能低下则可使胰高血糖素升高，并且增加循环胰高血糖素。
目前已有研究结果提示，孕酮能保护小鼠胰岛免受过氧化氢诱导的氧化应激，而这种保护作用是通过增强胰岛的抗氧化防御系统来介导的。孕酮已经被证明与糖尿病的发展相关，因为其可导致胰岛素抵抗的增强。由于胰岛β细胞的凋亡参与了1型和2型糖尿病的病理生理，有学者提出了孕酮可能是通过氧化应激依赖机制诱导胰腺β细胞凋亡进而促进糖尿病发展的假设。
女性雄激素过多会导致胰腺β细胞功能障碍。在一些有关女性PCOS的研究中，胰腺β细胞功能障碍与睾酮浓度呈正比，这表明过量的睾酮可能使胰腺β细胞产生功能障碍。当雌性对照小鼠长期暴露于过量的雄激素时，它们会出现高胰岛素血症和胰岛素抵抗。因此，雌性老鼠AR激活过剩，可能导致胰腺β细胞分泌过剩进而发生胰岛素抵抗。与睾酮不同，DHEA可对雌性大鼠的胰岛产生有益的作用。另一方面，在孕激素及雄激素降低的情况下，胰腺功能是否发生变化以及如何变化尚缺乏明确的临床及实验资料。
有研究表明，甲状腺功能异常在女性患者中发病率为男性的4～5倍。流行病学调查显示，女性较男性更易罹患甲状腺肿。女性自身免疫性甲状腺疾病的患病率明显高于男性（4：1），增殖性甲状腺疾病在女性中比男性更普遍。青春期开始后，女性甲状腺癌的发病率明显增加，绝经后又下降。早发性卵巢功能不全可能与多种器官特异性自身免疫性疾病有关。早发性卵巢功能不全患者的临床自身免疫性疾病患病率为10%～55%，甲状腺疾病是最常见的，在12%～40%的患者中可以检测到。
已有研究发现绝经后妇女补充黄体酮可降低TSH水平。考虑到TSH在绝经后妇女中较高，绝经后内源性孕激素缺乏可能是一个诱发因素。绝经前后血清甲状腺结合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）水平变化明显。关于围绝经期与甲状腺功能之间关系的研究很少，两者关系可概括为三个方面：甲状腺功能状态对绝经期综合征的影响不显著；围绝经期可改变某些甲状腺疾病的临床表现，尤其是自身免疫性甲状腺疾病；甲状腺功能不直接参与围绝经期并发症的发病机制。
围绝经期妇女也会出现高雌激素周期。有研究表明，雌激素可能作为一种强而有力的有丝分裂原，与膜ER结合，经由各种信号途径刺激甲状腺细胞的生长，雌激素不仅是正常甲状腺细胞，也是甲状腺肿瘤细胞的有效生长因子，这可能可以用来解释甲状腺结节和甲状腺癌患病率的性别差异。有研究结果表明，ER-α和孕激素受体在甲状腺乳头状癌中的阳性表达率明显增高，而ER-β在各类型甲状腺癌中的表达却表现出截然相反的趋势，在甲状腺癌组织中出现的雌激素受体的异常表达可能是由于其编码基因发生改变，也可能是由两者相互作用所致。雌激素代谢产物作用于DNA，然后诱导基因发生突变，进而导致其编码的蛋白质发生改变，从而加速甲状腺癌的进展，不过其具体作用机制还有待进一步研究。雌激素通过雌激素受体介导经由经典的基因组和非基因组途径发挥促生长作用，而这种受体的作用与酪氨酸激酶信号通路MAPK和PI3K有关。在乳头状甲状腺癌中，这些通路可通过酪氨酸受体激酶的染色体重排、RET/PTC基因或BRAF突变激活。另有研究表明，雌激素参与了对甲状腺癌预后至关重要的血管生成和转移的调节，然而，与其他癌症相比，甲状腺癌仍然缺少关于这一调控的详细知识。除此之外，雌激素还被证明调节着甲状腺组织中不同的活性氧生成机制。雌激素在不同恶性肿瘤的发生、发展过程中发挥作用，特别是对于那些在发病率和侵袭性方面具有性别差异的肿瘤，其通过与干细胞龛的相互作用参与肿瘤进程。尽管有实验表明雌激素促进甲状腺细胞增殖和侵袭，但它们在干细胞龛中的确切作用还需要进一步探索。
雌激素可以调节几乎所有免疫细胞亚群的功能，这可能有助于免疫相关甲状腺疾病的发展。有关卵巢储备功能减退及早发性卵巢功能不全与甲状腺疾病之间关系的研究较为局限，主要涉及自身免疫性甲状腺疾病，两者之间是否存在因果关系尚不明确。
雄激素对甲状腺的影响尚有待进一步研究。
分泌性激素的肾上腺肿瘤可在小鼠性腺切除术后发生。奥斯本-孟德尔（Osborne-Mendel，OM）大鼠可自发发生肾上腺皮质激素分泌肿瘤。
肾上腺自身免疫性疾病是与早发性卵巢功能不全相关的第二大常见自身免疫性疾病。早发性卵巢功能不全通常发生在肾上腺受累之前，但偶尔也会在早发性卵巢功能不全之前发生原发性慢性肾上腺皮质功能减退症。尽管早发性卵巢功能不全的女性患非肾上腺自身免疫性疾病的比例高于一般人群，但尚无直接或令人信服的证据表明两者之间存在因果关系。
在女性中，围绝经期卵巢功能的丧失与下丘脑和垂体功能的显著变化有关，此外，随着绝经后年龄的增长，血清LH、FSH水平稳步下降，研究表明，随着年龄的增长，下丘脑水平对雌激素负反馈的反应保持不变，而对雌激素正反馈效应可能随着生育年龄的增长而下降。
众所周知，雌二醇可刺激PRL释放。许多研究表明，雌激素水平的变化以及其他因素，都与催乳素瘤的发生和发展有关。有学者在大鼠及小鼠体内进行实验，结果表明雌激素可诱发分泌催乳素的垂体肿瘤，而在仓鼠的相关实验中，雌激素通常与下丘脑退化相关的垂体中叶肿瘤相关。孕激素及雄激素对下丘脑及垂体影响的相关研究非常有限，还有待进一步探索。
综上所述，卵巢作为重要的内分泌器官，与其他内分泌器官及组织关系密切，目前研究多为其他内分泌器官及组织对卵巢的影响，而有关后者对前者的影响则研究较少。随着卵巢衰老研究的进一步深化，内分泌器官之间的联系将得到更为清晰的展现。作为研究者来说，我们在研究过程中需要尽可能地剔除相关混杂因素，尽可能地作出客观的评价。
（周 婷）
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