第四十七节　脑白质营养不良（leukodystrophy）

【病名】

脑白质营养不良（leukodystrophy，LD），又称遗传性脑白质病（hereditary white matter disorders，inherited leukoencephalopathies）。此外，不同的类型有相应的别名（见后述）。

【病理与临床】

1.本病是一组罕见的由于鞘磷脂代谢相关基因突变所引起的遗传性脑、脊髓及周围神经鞘磷脂代谢障碍性疾病。鞘磷脂是构成髓鞘的主要成分，神经系统病变以中央白质区病变为主要临床特征，呈进行性、弥漫性、退化性病变，如：脑白质脱髓鞘、脊髓轴突病变等。本病包含的病种极其繁杂，据初步统计，达52种之多，且可能还会增加。这与不同的基因突变并影响髓鞘的不同成分有关（表2-3）。目前的焦点主要集中在X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）、Alexanders病、Cananvans病、异染性脑白质营养不良（MLD）、Pelizaeus-Merzbacher病、常染色体显性遗传（CADASIL）及隐性遗传（CARASIL）性脑动脉病伴皮层下梗死和脑白质病等。

（1）X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）：ALD是最常见的脑白质营养不良症，除新生儿发病者为常染色体遗传外（少见），儿童期以后发病者均为X连锁隐性遗传（X-ALD）。XALD已列入国家卫健委等五部门公布的«第一批罕见病目录»。X-ALD与ABCD1基因（Xq28）突变、过氧化物酶功能缺失、链长26个碳原子极长链脂肪酸（VLCFA）不能氧化而沉积于脑白质与肾上腺有关，导致神经功能障碍与肾上腺皮质功能不全。95%的患者为男性，女性多为杂合子。根据发病年龄与病程，分为7种表型，包括：儿童脑型（CCER，4～8岁起病）、青少年型（10～20岁起病）、成人脑型（20岁以后起病）、肾上腺脊髓神经病变型（AMN）、艾迪生型、无症状型及杂合子型。其中CCER最常见，表现为进行性认知功能下降与神经系统缺陷，约三年内出现运动障碍、失明、听力障碍、癫痫、植物状态，甚至死亡，患者常有肾上腺功能功能不全症状；AMN主要累及脊髓白质，表现为下肢进行性痉挛性瘫痪及括约肌功能障碍；艾迪生型早期多以肾上腺皮质功能不全为主，成年后出现神经症状。辅助检查：头部MRI表现为典型的脱髓鞘改变、肾上腺皮质功能减退、极长链脂肪酸水平升高，ABCD1基因检测可确诊。治疗包括：对症治疗、限制VLCFA饮食摄入、罗伦佐油饮食治疗、口服他汀类药物、肾上腺皮质激素替代治疗，必要性时可考虑造血干细胞移植。

（2）Alexander病：与胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）基因（17q21）突变、脑和脊髓小血管和星形胶质细胞中Rosenthal纤维（Rosenthal fibers）异常沉积有关，为常染色体显性遗传。通常在婴儿期或儿童早期发病，亦有青少年和成人发病的报道。

（3）Cananvans病：以大脑和脊髓海绵状变性为特征，与ASPA基因（17p13-ter 0）异常、天冬氨酸酶（aspartoacylase）缺失有关，为常染色体隐性遗传。在婴儿期早期即出现症状，进展迅速。症状包括：进行性智力下降、肌张力丧失、大头畸形和/或易怒。德系犹太人多见。

（4）异染性脑白质营养不良（MLD）：与ARSA基因突变、芳基硫酸酯酶A（arylsulphatase A，ASA）缺乏有关，ASA的作用是在溶酶体中分解硫化物。少数患者与PSAP基因突变有关，PSAP基因编码saposin B蛋白，它与ASA共同分解硫化物。ARSA或PSAP基因的突变导致硫化物降解障碍并在细胞中积累、破坏髓鞘并导致神经细胞损伤。所谓“异染”的意思是指细胞中累积的硫化物颗粒，在显微镜下看其染色与其他细胞结构颜色不同。本病分为婴儿、青少年、成人发病型，其中晚期婴儿型最常见，语言能力丧失、肌肉无力、肌肉僵硬、行走障碍，通常早期死亡；青少年型首先表现行为问题和学习困难，病情进展较缓慢可能存活20年左右；成人型症状在青少年时期后出现，首先出现行为问题（如：酗酒、滥用药物、或学习与工作困难等）、可能出现幻觉等精神症状。成人型在确诊后可存活20～30年，可能会有一个相对稳定期。

（5）常染色体显性（CADASIL）及隐性（CARASIL）遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和脑白质病：CADASIL由NOTCH3受体基因突变所致，CARASIL由HTRA1基因突变所致，小血管、尤其大脑小血管病变。患者常无心血管危险因素，成年人，甚至年轻人偏头痛和多次卒中，常发展成认知障碍和痴呆。患者常有脑白质病变及相应症状。

2.临床表现　病变累及脑、脊髓及周围神经系统，可能还同时合并其他器官病变，如：肾上腺皮质功能减退等。一般3～10岁发病，表现为行为问题、记忆及语言缺陷、步态不稳，随着病情进展，出现视力下降及听觉障碍，亦有可能发生轻度偏瘫和痉挛。到后期，患者可能发展为卧床、致盲，与外界无法交流。多在出现症状后2～4年死亡。

3.诊断　学龄期儿童皮质盲、耳聋、智力及运动能力倒退、肌无力、癫痫等神经及精神行为异常要考虑本病。辅助诊断包括影像学（MRI）、实验室检查及基因检测。一些类型合并有特殊临床表现，有助于病情的诊断与分类。如：肾上腺皮质功能减退表现（X-连锁肾上腺脑白质营养不良）、先天性白内障（脱髓鞘和先天性白内障）、缺牙和/或性腺功能减退（POLR3-相关性脑白质营养不良）、严重癫痫（唾液酸贮积病）、反复呕吐（Alexanders病）、早发性自主神经功能障碍（成人型脑白质营养不良）、慢性脑脊液淋巴细胞增多症或复发性“无菌性脑膜炎”（Aicardi-Goutières综合征）、发热或跌倒后功能突然丧失（儿童共济失调和大脑脱髓鞘/脑白质消失病）等。

【麻醉管理】

1.前已述及，本病是一种涉及面广泛的中枢神经系统疾病，麻醉前应进行详细的全身检查与评估，应根据每个患者的情况制订具体麻醉方案。麻醉管理重点是尽量保护残存的神经功能、预防及处理各种并发症，尤其要注意预防癫痫发作并使患者早日恢复到术前状态，抗癫痫药应持续服用至手术当天，但要注意其副作用及与麻醉药的相互作用（见“West综合征”）。X-连锁肾上腺脑白质营养不良者，应对肾上腺皮质功能进行充分评估，并进行恰当的糖皮质激素替代治疗。术前应控制肺感染，择期手术应选在疾病的缓解期。认知功能障碍是本病的重要临床表现，重症患者还可能合并视力与听力障碍，对此类患者在麻醉前应与患者进行充分的沟通与精神安抚，同时应进行必要的镇静，可在监护下口服小剂量咪达唑伦，但要注意其呼吸抑制作用，亦可用右美托咪定。麻醉诱导时可请其照料者协助（见“Pelizaeus-Merzbacher病”）。

2.由于胃排空障碍，患者胃食管反流的风险增加，麻醉前应对饱胃情况进行评估，必要时可考虑硫喷妥钠或异丙酚加非去极化肌松剂、环状软骨加压快速序贯诱导。由于长时间神经肌肉病变，部分患者可能存在张口受限的问题，麻醉前应仔细检查评估。

3.目前尚无文献报道证实临床常用的麻醉药物对鞘磷脂代谢有任何影响，麻醉管理原则同广泛性中枢神经病变性疾病。Mattioli等报道一组患儿全身麻醉下MRI时，用硫喷妥钠或丙泊酚诱导和维持，剂量与正常儿童并无差异。N2O、七氟烷、异氟烷均可安全用于此类患者。由于神经肌肉病变，对非去极化肌松剂敏感增加，尽量避免使用肌松剂，需要使用时可选用维库溴铵、罗库溴铵等非去极化肌松剂，在肌松监测下采用最小有效剂量的原则，禁用去极化肌松剂。

4.椎管内麻醉　由于病变可能影响脊髓与周围神经，故一些文献报道对椎管内麻醉的安全性存在疑虑，如果合并认知功能障碍，则更加增加了穿刺的难度。Hernández-Palazón等对一例患儿采用全身麻醉联合硬膜外麻醉，经过顺利。我们建议除非特殊需要，不建议椎管内麻醉，尤其是蛛网膜下腔麻醉。同样应慎行区域神经阻滞。

5.部分患者合并自主神经功能障碍，可能出现严重的血流动力学波动，术中应加强血流动力学的监测与管理。这对一些特殊类型的疾病有时是至关重要的，如：常染色体显性（CADASIL）及隐性（CARASIL）遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和脑白质病，常合并脑内小血管病变及自发性出血。同样，由于神经肌肉与中枢神经系统病变，可能影响术中肌松监测、脑电麻醉深度监测结果的判读。

6.术后应加强呼吸与全身管理。

（李国才　郑利民）

参考文献

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