第八章 乳腺癌
乳腺癌辅助化疗方案
一、CMF方案与含蒽环方案的比较
方案Ⅰ CMF方案vs AC方案
点评
CMF方案是首个被证实能够提高生存率的辅助化疗方案，从20世纪70年代以后的很多年一直是主要的辅助化疗方案。荟萃分析结果显示，CMF为基础的辅助化疗显著降低了乳腺癌复发和死亡风险。对于＜50岁的淋巴结阳性患者，10年存活率提高了10%。随着蒽环类药物对乳腺癌疗效的确定，许多临床研究比较了蒽环类与传统的CMF方案用于乳腺癌辅助化疗的疗效。
该项研究为美国国家乳腺和肠道外科辅助治疗试验组（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP）发起的B-15研究。2 194例腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者根治术后比较6个月的CMF方案（6周期）与2个月的AC方案（4周期）的疗效，结果显示两组方案在无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS）几乎完全一样，由于AC方案用药时间更短，因此4周期AC取代了6周期CMF方案，成为更加广泛使用的方案。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ FISHER B，BROWN AM，DIMITROV NV，et al.Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide，methotrexate，and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors：results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15.J Clin Oncol，1990，8（9）：1483-1496.
方案Ⅱ CMF vs CEF方案
方案评价
点评
这项研究是由加拿大国立癌症研究院发起的MA.5试验，入组腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者，在根治性手术后比较CEF方案与CMF方案的疗效。结果显示：6周期的FEC方案生存优于CMF方案。另一项西南肿瘤组织8 897临床试验获得了与本研究类似的结果，证实 FAC优于CMF。以上研究的结果奠定了蒽环类药物在早期乳腺癌辅助化疗的地位。尽管如此，由于蒽环类药物不良事件，尤其是心脏毒性使一些患者无法耐受。对于那些伴有血管疾病的患者，或老年不能耐受蒽环类药物者，或是低复发风险患者，CMF方案仍然是一种可选择的辅助化疗方案。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ LEVINE MN，PRITCHARD KI，BRAMWELL VH，et al.Randomized trial comparing cyclophosphamide，epirubicin，and fluorouracil with cyclophosphamide，methotrexate，and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer:update of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5.J Clin Oncol，2005，23（22）:5166-5170.
二、在蒽环的基础上增加紫杉类药物
方案Ⅰ AC vs AC-T方案
方案评价
续表
点评
本研究为Ⅲ期多中心随机对照试验，旨在比较早期乳腺癌在蒽环类辅助化疗的基础上增加紫杉类药物有没有进一步的生存获益。结果显示：在完成AC方案后序贯紫杉醇能进一步提高DFS，但总生存的改善没有达到统计学意义。增加紫杉醇，化疗不良事件有一定的增加，但总体耐受性较好。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ MAMOUNAS EP，BRYANT J，LEMBERSKY B，et al.Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer:results from NSABP B-28.J Clin Oncol，2005，23（16）:3686-3696.
方案Ⅱ 不同紫杉类药物及给药间歇
方案评价
紫杉醇 每周方案和三周方案
多西紫杉醇每周方案vs三周方案
续表
续表
点评
本研究为Ⅲ期多中心随机对照试验，入组了4 950例腋窝淋巴结阳性或腋窝淋巴结阴性伴有其他高危因素的早期乳腺癌患者，接受根治性手术后，比较AC方案序贯不同紫杉类药物及不同给药方案的疗效和安全性。结果显示，紫杉醇每周给药优于三周给药，DFS和OS具有显著提高。两种给药方案耐受性均较好，每周给药方案神经毒性发生率大于三周给药方式。三周多西紫杉醇显著优于每周多西紫杉醇和三周紫杉醇。多西紫杉醇三周给药DFS和OS较三周紫杉醇均具有显著提高。多西紫杉醇每周给药与紫杉醇三周给药DFS和OS没有差别。三周多西紫杉醇粒细胞减少、粒细胞缺少性发热及感染的发生风险显著增高。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ SPARANO JA，WANG M，MARTINO S，et al.Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer.N Engl J Med，2008，358（16）:1663-1671.
方案III AC-T方案每周紫杉醇vs双周紫杉醇
采用2×2交叉设计：共分为4组。
1组：AC 双周×6 序贯紫杉醇双周×6
2组：AC 每周×15序贯紫杉醇双周×6
3组：AC 双周×6序贯紫杉醇每周×12
4组：AC 每周×15序贯紫杉醇双周×6
在首次中期分析时，数据和安全检测委员会（DSMC）认为AC双周和每周的比较没有意义，并认为基于以往研究结果，AC方案4程和6程疗效相似，因此暂停了AC方案比较的入组，此时已入组患者2 716例。
进行了研究方案的调整如下：
5组：AC 双周×4序贯紫杉醇双周×6
6组：AC双周×4序贯紫杉醇每周×12
疗效比较：中位随访8.5年的结果显示，以上几组方案DFS（P=0.21）和OS（P=0.08）的差异均没有达到统计学意义。亚组分析结果显示：三阴乳腺癌AC双周方案序贯紫杉醇双周略优于其他方案，但DFS（P=0.12）和OS（P=0.11）的差异没有统计学意义。
紫杉醇双周方案vs每周方案
点评
本研究为Ⅲ期多中心随机对照试验，入组患者为腋窝淋巴结阳性或腋窝淋巴结阴性合并其他高危复发因素的患者，旨在比较AC方案和紫杉醇不同给药间隔的疗效。虽然在中期分期时进行了方案调整，暂停了AC方案的比较，但总体研究结果显示，紫杉醇每周方案和两周方案疗效相当，都是可以选择的给药方式。由于本研究亚组分析的结果显示，对于三阴乳腺癌紫杉醇双周方案略优于每周方案，因此也有专家认为高危三阴乳腺癌优选AC双周方案序贯紫杉醇双周方案。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ BUDD GT，BARLOW WE，MOORE HC，et al.SWOG S0221:a phaseⅢ trial comparing chemotherapy schedules in high-risk early-stage breast cancer.J Clin Oncol，2015，33（1）:58-64.
方案Ⅳ 蒽环紫杉同时给药vs序贯给药
1.BCIRG-005研究
方案评价
续表
点评
本研究为Ⅲ期多中心随机对照试验，入组了3 298例腋窝淋巴结阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，比较TAC方案与AC-T方案的疗效和安全性。结果显示：TAC方案与AC-T方案相比疗效没有提高，但TAC方案粒细胞缺少性发热的发生风险明显升高，治疗相关死亡亦高于AC-T组，因此该方案已被乳腺癌NCCN指南从优选的辅助化疗方案去除。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ EIERMANN W，PIENKOWSKI T，CROWN J，et al.Phase Ⅲ study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal，node-positive breast cancer:BCIRG-005 trial.J Clin Oncol，2011，29（29）:3877-3884.
2.NSABP B-30研究
方案评价
续表
点评
该研究为一国际多中心Ⅲ期临床研究，入组5 351例腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌患者，接受根治性手术后随机分配至4个周期AT方案组，4周期TAC方案组和4周期AC序贯4程T组。结果：AC-T方案较AT方案和TAC方案显著提高了DFS和OS，AT方案和TAC方案生存数据无差别。因此AC-T方案是现阶段蒽环和紫杉联合最佳的给药方式。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ SWAIN SM，JEONG JH，GEYER CE，et al.NSABP B-30:definitive analysis of patient outcome from a randomized trial evaluating different schedules and combinations of adjuvant therapy containing doxorubicin，docetaxel and cyclophosphamide in women with operable，node-positive breast cancer［abstract］.Cancer Research，2009，69（Suppl_1）:Abstract 75.
三、紫杉类方案替代蒽环类方案
方案Ⅰ TC方案 vs AC方案
方案评价
点评
本研究（NCT01528618）为Ⅲ期多中心随机对照试验，入组Ⅰ～Ⅲ期早期乳腺癌患者，旨在比较紫杉类药物替代蒽环类药物用于乳腺癌辅助化疗的疗效和安全性。随访7年结果显示：TC方案较AC方案具有更优的DFS和OS，尤其对于腋窝淋巴结阳性的患者获益更加明显。TC方案肌肉关节疼痛、水肿、粒细胞缺少性发热的发生率更高；AC方案恶心、呕吐反应及充血性心力衰竭的发生率更高。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ JONES SE，SAVIN MA，HOLMES FA，et al.Phase Ⅲ trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer.J Clin Oncol，2006，24（34）:5381-5387.
方案II TC方案vs EC-T方案
方案评价
续表
点评
2018年ASCO报道的PLANB研究为Ⅲ期随机对照研究，入组腋窝淋巴结阳性或阴性伴有高危复发因素的、HER2阴性的早期乳腺癌，比较EC-T与TC两种化疗方案作为辅助化疗方案的疗效。结果显示：在ITT人群中，TC与EC-T组的主要研究终点DFS无明显差异。TC组整体安全性明显优于EC-T组。但是其中治疗相关死亡TC组略高于EC-T组，分别为0.4%和0.1%，无统计学差异，原因尚不明确，尚待进一步研究。该研究的主要结论为，TC与EC-T方案生存结果类似，6周期TC方案可作为HER-2阴性早期乳腺癌辅助治疗方案之一。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ HARBECK N，GLUZ O，CLEMENS MR，et al.Prospective WSG phaseⅢ Plan B trial:Final analysis of adjuvant 4xEC→4x doc vs.6x docetaxel/cyclophosphamide in patients with high clinical risk and intermediate-to-high genomic risk HER2-negative，early breast cancer.ASCO，2017.Abstract 504.
四、5-FU辅助化疗的探索
方案Ⅰ AC vs FEC方案
方案评价
点评
该研究为Ⅲ期随机对照研究，入组腋窝淋巴结阴性的偏低危患者，包括激素受体阳性和阴性的患者，比较6个疗程的FEC与4个疗程的AC的疗效。结果显示：两种方案在疗效方面没有差别。6个疗程的FEC不良事件更严重，对患者生活质量的影响更大，因此不推荐用于早期乳腺癌的辅助治疗。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ NSABP B-36:A randomized phaseⅢ trial comparing six cycles of 5-fluorouracil（5-FU），epirubicin，and cyclophosphamide（FEC）to four cycles of adriamycin and cyclophosphamide（AC）in patients（pts）with node-negative breast cancer.Cancer Res，2015，75（9 Suppl）:Abstract nr S3-02.
方案Ⅱ EC-P vs FEC-P方案
方案评价
续表
续表
点评
该研究入组了腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，包括HER2阴性和阳性的患者（HER2阳性患者约占20%），分别评估EC-P方案的基础增加5-FU，或采用双周密集方案用于乳腺癌辅助化疗的疗效。结果显示：两周密集方案较三周方案能进一步提高DFS和OS，预防性使用G-CSF后，两周方案较三周方案不良事件没有增加。增加5-FU没有疗效的提高。说明添加5-FU用于早期乳腺癌意义不大。基于以上两项研究的结果，NCCN指南已经不推荐使用含5-FU的方案，如FEC/CEF/FAC/CAF用于乳腺癌的辅助化疗。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ DEL MASTRO L，DE PLACIDO S，BRUZZI P，et al.Fluorouracil and dose-dense chemotherapy in adjuvant treatment of patients with early-stage breast cancer:an open-label，2 x 2 factorial，randomised phase 3 trial.Lancet，2015，385（9980）:1863-1872.