辅助内分泌治疗方案
一、绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗
方案Ⅰ TAM vs OFS+TAM vs OFS+ AI
TEXT研究（NCT00066703）
方案评价
续表
点评
SOFT研究主要探讨绝经前雌激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗是否需要联合OFS，以及OFS与何种内分泌治疗药物联合最佳。研究设计分为三组：①TAM 5年；②OFS+TAM 5年；③OFS+AI 5年。TEXT研究同样入组绝经前雌激素受体阳性的乳腺癌患者，均采用OFS，头对头比较OFS联合TAM和AI的疗效。在中位5.6年随访的结果显示，OFS+TAM在总体研究人群中并未带来显著获益，仅在亚组分析结果显示高复发风险患者（分期偏晚，需要行辅助化疗者）和年龄小于35岁的超年轻患者能够从OFS治疗中明显获益。由于SOFT研究入组患者总体预后较好，事件数较少，因此常和TEXT研究联合进行分析。结果显示，在同样的卵巢抑制剂基础上，与TAM的患者相比，联合AI（依西美坦）疗效更好。这两项研究在随访8年时再次进行了结果的更新：随着随访时间的延长，SOFT研究在整体人群中得到了阳性的结果，无论是否接受辅助化疗以及不同HER2表达的患者，联合OFS组的8年DFS均优于TAM单药组，TAM+OFS 8年的DFS提高了4.3%，减少了24%的复发风险，AI+OFS相较于TAM单药8年DFS为85.9%，绝对获益提高7%，减少35%的复发风险。而TEXT & SOFT联合分析中位随访9年的结果则进一步证实，相较于TAM+OFS，AI+OFS能够持续减少复发风险，8年的DFS分别是86.8% vs 82.8%，绝对获益提高了4%，相较于5年DFS绝对获益的3.8%有了进一步提高，减少了23%的复发风险。两个方案并没能观察到OS的差异。尽管如此，研究同样看到联合OFS增加了3级以上不良事件的发生率。因不良事件提前终止治疗的患者在OFS+EXE组比率最高。虽然TEXT & SOFT研究得到了整体阳性的结果，并不意味着所有绝经前激素受体阳性患者都应加用OFS，对于具体患者，应结合其复发风险和药物不良事件行个体化决策。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ FRANCIS PA，PAGANI O，FLEMING GF，et al.Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer.N Engl J Med，2018，379（2）:122-137.
二、绝经后女性辅助内分泌治疗
方案Ⅰ 阿那曲唑vs他莫昔芬
*.中期分析结果显示：联合治疗组有效率因有效率较低而被提前终止，因此没有纳入后续分析
方案评价
点评
ATAC研究在中位随访68个月时显示：阿那曲唑较他莫昔芬显著延长了无疾病进展时间（DFS），显著降低了远处转移和对侧乳腺癌的发生风险。两组总生存没有差别。两组患者总的生活质量没有差别，阿那曲唑子宫内膜癌和血栓的发生率显著低于他莫昔芬，但关节痛和骨折的发生风险增加。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ HOWELL A，CUZICK J，BAUM M，et al.Results of the ATAC（arimidex，tamoxifen，alone or in combination）trial after completion of 5 years′adjuvant treatment for breast cancer.Lancet，2005，365（9453）:60-62.
方案Ⅱ 他莫昔芬vs来曲唑
初始来曲唑单药与他莫昔芬单药
序贯治疗疗效
BCFI.无乳腺癌生存期
方案评价
续表
点评
BIG 1-98研究结果显示：对于绝经后雌激素受体阳性乳腺癌，来曲唑较他莫昔芬显著降低了乳腺癌相关的复发和死亡风险。初始选用来曲唑治疗与来曲唑和他莫昔芬序贯治疗相比疗效没有进一步提高。因此两种都是可选择的给药方式。他莫昔芬组血栓、阴道出血、潮热、盗汗症状的发生率较高；来曲唑治疗组阴道干燥、骨质疏松、骨折、肌肉关节痛以及心血管事件的发生率更高。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ KELLY CM，BUZDAR AU.Aromatase inhibitors alone or in sequence with tamoxifen-clinical evaluation of the BIG 1-98 trial.Expert Opin Pharmacother，2010，11（3）:489-492.
［2］ RABAGLIO M，SUN Z，PRICE KN，et al.Bone fractures among postmenopausal patients with endocrineresponsive early breast cancer treated with 5 years of letrozole or tamoxifen in the BIG 1-98 trial.Ann Oncol，2009，20（9）:1489-1498.
［3］ REGAN MM，NEVEN P，GIOBBIE-HURDER A，et al.Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer:the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8.1 years median follow-up.Lancet Oncol，2011，12（12）:1101-1108.
方案Ⅲ 他莫昔芬序贯依西美坦vs他莫昔芬单药
方案评价
点评
绝经后雌激素受体阳性乳腺癌2～3年他莫昔芬后序贯依西美坦治疗共5年较5年他莫昔芬能进一步提高DFS。在不良事件方面，两组略有差别。序贯至依西美坦组血栓的发生率稍低，但骨质疏松和骨折的发生风险略高，心肌梗死的发生率也略高于单纯他莫昔芬组。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ COOMBES RC，HALL E，GIBSON LJ，et al.A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer.N Engl J Med，2004，350（11）:1081-1092.
方案Ⅳ 他莫昔芬序贯依西美坦vs依西美坦
方案评价
续表
点评
该项研究结果显示：依西美坦单药与他莫昔芬序贯依西美坦单药用于绝经后雌激素阳性乳腺癌辅助内分泌治疗疗效没有差异。本研究同前面的BIG 1-98研究、IES研究结果均提示AI单药或与他莫昔芬序贯给药都是可选择的用药方式。医生应结合患者的合并症、耐受性、意愿等进行个体化的决策。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ DERKS MGM，BLOK EJ，SEYNAEVE C，et al.Adjuvant tamoxifen and exemestane in women with postmenopausal early breast cancer（TEAM）:10-year follow-up of a multicentre，openlabel，randomised，phase 3 trial.Lancet Oncol，2017，18（9）:1211-1220.
方案Ⅴ 不同AI初始或序贯给药
点评
绝经后雌激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗，5年芳香化酶抑制剂与2年他莫昔芬序贯3年芳香化酶抑制相比疗效无差别。三种芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）疗效无差别。但不良事件存异，依西美坦胃肠道反应发生率较高，阿那曲唑和来曲唑高胆固醇血症发生率更高。因此医生在选择三种药物时，应该主要考虑不良事件、患者意愿和经济状况等。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ DE PLACIDO S，GALLO C，DE LAURENTIIS M，et al.Adjuvant anastrozole versus exemestane versus letrozole，upfront or after 2 years of tamoxifen，in endocrine～sensitive breast cancer（FATA-GIM3）:a randomised，phase 3 trial.Lancet Oncol，2018，19（4）:474-485.
三、延长辅助内分泌治疗时长的探索
方案Ⅰ 他莫昔芬5年vs他莫昔芬10年
方案评价（仅对其中6 846例ER阳性患者进行分析）
点评
该项研究入组了约7 000例乳腺癌患者，包括绝经前和绝经后的患者。结果显示：他莫昔芬内分泌治疗由5年延长至10年能进一步降低乳腺癌相关的复发和生存。他莫昔芬延长至10年增加了一些不良事件的发生风险（RR），主要包括肺栓塞1.87（95% CI 1.13～3.07），卒中1.06（95% CI 0.83～1.36），子宫内膜癌1.74（95% CI 1.30～2.34）。但缺血性心脏病的发生风险有所下降，风险比为0.75（ 95% CI 0.60～0.95）。这一研究结果与另一项英国的aTTom研究的结果类似。对这两项研究的联合分析结果亦证实辅助他莫昔芬治疗由5年延长至10年能显著降低乳腺癌复发和死亡风险，改善生存。亚组分析结果显示绝经前女性获益较绝经后女性获益更加显著。基于这两项研究的结果，对于激素受体阳性的早期乳腺癌，如选用他莫昔芬内分泌治疗，推荐治疗时间为10年，尤其是具有高危复发因素和年轻高危的患者更加推荐。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ DAVIES C，PAN H，GODWIN J，et al.Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer:ATLAS，a randomised trial.Lancet，2013，381（9869）:805-816.
［2］ GRAY RG，REA D，HANDLEY K，et al.aTTom:Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6，953 women with early breast cancer.J Clin Oncol，2013，31:Suppl:abstract 5.
方案Ⅱ 他莫昔芬5年vs他莫昔芬5年-来曲唑5年
方案评价
续表
点评
5年他莫昔芬内分泌治疗后达到绝经的患者继续5年来曲唑治疗较安慰剂能进一步提高总体DFS和远处转移的DFS，但总生存没有差别。亚组分析结果显示：对于腋窝淋巴结阳性患者，继续来曲唑治疗获益更加明显（HR 0.61，95% CI 0.38～0.98；P=0.04）。继续来曲唑治疗亦降低了对侧乳腺癌的发生率，但差异没有达到统计学意义。本研究在观察到来曲唑组获益后进行揭盲，安慰剂组中有1 579例患者交叉至来曲唑组（中位至他莫昔芬结束时间为2.8年），结果与未交叉至来曲唑组患者相比，后续使用来曲唑治疗亦显著延长DFS，提示即使对于已经完成他莫昔芬5年并暂停治疗一段时间的患者，使用来曲唑延长内分泌治疗仍有获益。研究同时也显示他莫昔芬5年后继续来曲唑5年总体耐受良好，尽管雌激素降低相关的症状发生率增加，但对患者的生活质量并无显著的影响，骨折和心血管事件的发生率亦无明显增加。
（安 欣 史艳侠）
参考文献
［1］ GOSS PE，INGLE JN，MARTINO S，et al.A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer.N Engl J Med，2003，349（19）:1793-1802.
［2］ GOSS PE，INGLE JN，MARTINO S，et al.Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer:updated findings from NCIC CTG MA.17.J Natl Cancer Inst，2005，97（17）:1262-1271.
［3］ WHELAN TJ，GOSS PE，INGLE JN，et al.Assessment of quality of life in MA.17:a randomized，placebocontrolled trial of letrozole after 5 years of tamoxifen in postmenopausal women.J Clin Oncol，2005，23（28）:6931-6940.