三、其他凝血因子缺乏

（一）遗传性纤维蛋白原缺乏症

纤维蛋白原（fibrinogen），即凝血因子Ⅰ，是血浆中含量最高的凝血因子。血浆纤维蛋白原主要由肝脏合成，在凝血的最后环节，在凝血酶及FⅩⅢa的作用下，纤维蛋白原裂解形成并结合成稳定的纤维蛋白。根据血浆中纤维蛋白原的含量及功能的不同，遗传性纤维蛋白原缺乏症可分为遗传性低（无）纤维蛋白原血症和遗传性异常纤维蛋白原血症。

遗传性低（无）纤维蛋白原血症

遗传性低（无）纤维蛋白原血症（hereditary hypofibrinogenemia and afibrinogenemia）于1920年首次被报道，是由于纤维蛋白原基因缺陷导致血浆中纤维蛋白原浓度明显减少甚至缺如的一种遗传性出血性疾病。根据纤维蛋白原减少程度，分为低纤维蛋白原血症和无纤维蛋白原血症。本病多呈常染色体隐性遗传，发病率约为1/100万，男女均可发病，男性患病较多，其中半数有近亲婚配史。

【诊断】

1.症状和体征

遗传性无纤维蛋白原血症患者有终生的创伤后及术后出血倾向，出生时常表现脐带出血，以后常有皮肤瘀斑、鼻出血、血尿及消化道出血，关节出血不常见，颅内出血是主要死亡原因。患者进入成年期后，随年龄增长，出血严重程度及频率有减少倾向。

遗传性低纤维蛋白原血症患者通常临床无出血表现，可见新生儿脐带出血、皮肤瘀斑及鼻出血。

由于血浆中纤维蛋白原减少或缺如，临床常见伤口愈合延迟和不佳。

2.实验室检查

（1）常规检查：PT、APTT均延长，可以被正常血浆或纤维蛋白原纠正。

（2）血浆纤维蛋白原含量测定：正常血浆纤维蛋白原含量为2.0～4.0g/L，引起出血的临界水平为0.6g/L。低纤维蛋白原血症患者的纤维蛋白原含量常为0.5～0.8g/L，无纤维蛋白原血症患者的纤维蛋白原含量常为＜0.4g/L。部分遗传性低（无）纤维蛋白原血症患者可伴有异常纤维蛋白原血症。

（3）血小板功能试验：无纤维蛋白原血症患者常有出血时间延长，血小板黏附试验异常及聚集率降低。

（4）基因诊断。

【鉴别诊断】

获得性纤维蛋白原缺乏症：本病常继发于严重肝脏疾病、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、原发或继发纤溶活性亢进、药物（抗淋巴细胞球蛋白、大剂量皮质激素）等。除纤维蛋白原减低外，尚有原发病表现，无家族遗传病史可以鉴别。

【治疗】

出血时可选择富含纤维蛋白原的血浆、冷沉淀或纤维蛋白原浓缩剂。纤维蛋白原生物半衰期为96～144小时，止血水平为＞1g/L。

遗传性异常纤维蛋白原血症

【病因及发病机制】

遗传性异常纤维蛋白原血症（hereditary dysfibrinogenemia）于1958年首次被报道，是由于纤维蛋白原结构基因内的多种异常导致纤维蛋白原的分子结构和功能缺陷，而血浆纤维蛋白原含量正常。本病多呈常染色体显性遗传，男女均可发病，多数有近亲婚配史。大多数遗传性异常纤维蛋白原血症患者的纤维蛋白原基因缺陷为单碱基突变，插入性突变和缺失性突变少见。基因的单碱基突变导致纤维蛋白原分子相应位置上氨基酸的置换，其中精氨酸被置换尤为常见。

【诊断】

1.症状和体征

遗传性异常纤维蛋白原血症临床表现不同，约1/2患者可无任何症状，25%患者有出血表现，包括皮肤瘀斑、鼻出血、关节出血、创伤及术后出血，部分患者表现伤口愈合延迟和创面愈合差，形成瘢痕挛缩。大约20%患者有血栓形成，可见于下肢静脉血栓、血栓性静脉炎、肺栓塞、动脉血栓等。部分患者有联合表现，既有出血又有血栓形成，既有出血又有伤口愈合差。

2.实验室检查

（1）常规检查：一般TT或爬虫酶时间延长，延长的TT不能被或不完全被甲苯胺蓝或鱼精蛋白所纠正。个别患者出现TT缩短。

（2）血浆纤维蛋白原活性/含量测定：多数遗传性异常纤维蛋白原血症患者的血浆纤维蛋白原活性降低，但含量正常，功能/含量比值降低（多数在1：2以下）。

（3）异常纤维蛋白原测定：纤维蛋白原电泳、碳水化合物含量测定、聚丙烯酰胺凝胶电泳、纤维蛋白原寿命测定等方法。

（4）基因诊断。

【鉴别诊断】

1.遗传性低（无）纤维蛋白原血症

多为常染色体隐性遗传，临床以出血为主要表现，血浆纤维蛋白原含量显著降低，对输注纤维蛋白原或血浆显著效果。纤维蛋白原电泳正常可以鉴别。

2.获得性异常纤维蛋白原血症

本病常继发于严重肝脏疾病，相关的肝脏功能检查异常，无阳性家族遗传病史，除异常纤维蛋白原血症外，尚有原发病表现。

【治疗】

大多数患者无临床出血表现，无需治疗。有出血时可选择富含纤维蛋白原的血浆、冷沉淀或纤维蛋白原浓缩剂。对于伴有血栓形成的患者，合理的抗凝或溶栓治疗可以起到有效的防治作用。基因治疗尚在研究中。

（二）遗传性凝血酶原缺陷症

凝血酶原又称为凝血因子Ⅱ（FⅡ），是维生素依赖性酶原。遗传性凝血酶原缺陷症是由于凝血酶原基因异常导致血浆凝血酶原水平降低和/或功能异常，而导致凝血障碍的一种遗传性疾病。遗传方式为常染色体隐性遗传，发病率约为1/200万。本症分为2种表型：Ⅰ型为FⅡ促凝活性（FⅡ：C）和抗原（FⅡ：Ag）含量同时减低，称先天性凝血酶原缺乏症；Ⅱ型为FⅡ：C减低而FⅡ：Ag多正常，称为异常凝血酶原血症。

【诊断】

1.症状和体征

临床表现轻重不一。纯合子常有较严重出血倾向，表现鼻出血、皮肤出血、创伤或手术后持续出血，偶见关节及肌肉出血。杂合子出血倾向轻或无症状。

2.实验室检查

（1）PT、APTT均延长，后者比前者延长更明显。

（2）血浆凝血酶原测定：纯合子的FⅡ：C为正常水平的2%～20%，杂合子FⅡ：C为正常水平的43%～75%。Ⅰ型患者的FⅡ：C和FⅡ：Ag均减少；Ⅱ型患者的FⅡ：C减少而FⅡ：Ag多正常。

（3）基因诊断。

【鉴别诊断】

获得性凝血酶原缺乏症：由于维生素K缺乏、严重肝病以及抗凝药物所致。除凝血酶原缺乏外，还合并其他多种凝血因子的缺乏，并有原发病的表现。

【治疗】

出血时可选择新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物（PCC）或FⅡ浓缩剂治疗。FⅡ在体内半衰期为72小时，当血浆中FⅡ水平达到正常的40%～50%时，即可达到止血目的。外科手术时，术前2天输注PCC 40U/（kg·d），术后10～20U/（kg·d），直到拆线为止。维生素K对本病患者无效。

（三）遗传性凝血因子Ⅴ缺陷症

此病于1943年在挪威被发现，由Owren等首先报道，又称Owren病。本病罕见，发病率约为1/100万，呈常染色体隐性遗传，男女均可患病。部分患者可合并其他先天凝血因子异常（如凝血酶原和FⅧ 缺陷）。本症分为2种类型：①遗传性凝血因子Ⅴ缺乏症：FⅤ促凝活性（FⅤ：C）和抗原（FⅤ：Ag）同时减低；②遗传性凝血因子Ⅴ异常症：FⅤ：C减低而FⅤ：Ag正常。

FⅤ是一辅助因子，在凝血过程中，FⅤ被凝血酶激活，FⅤa与FⅩa、Ca2+于磷脂表面形成凝血酶原酶，从而激活凝血酶原，生成凝血酶。当FⅤ基因缺陷时，凝血过程发生障碍。

【诊断】

1.症状和体征

纯合子有出血倾向，可表现轻微。且与血浆中FⅤ水平无关。表现鼻出血、皮肤瘀斑、月经过多，偶见关节或内脏出血。随年龄增长，部分患者出血倾向减轻。杂合子通常无出血倾向。此外，有FⅤ Leiden突变的患者有血栓形成倾向。

2.实验室检查

（1）PT、APTT均延长，少数患者BT延长。杂合子各项检查均可表现正常。

（2）血浆FⅤ测定：血浆FⅤ：C的正常值为50%～150%，FⅤ：Ag的正常值为5～10mg/L。纯合子的FⅤ：C多＜10%，杂合子FⅤ：C常为30%～60%。

（3）基因诊断。

【鉴别诊断】

获得性凝血因子Ⅴ缺乏症：多见于严重肝脏疾病、原发性纤溶、DIC等继发性纤溶亢进、血液循环中有FⅤ抑制物存在以及输入大量库存血时。除凝血因子Ⅴ缺乏外，还可合并其他多种凝血因子的缺乏，并没有阳性家族史，但有原发病的表现。

【治疗】

出血时可输注新鲜冰冻血浆治疗。FⅤ在体内半衰期为12～36小时，一般认为，当血浆中FⅤ水平达到正常的25%时可达到止血目的。

（四）遗传性凝血因子Ⅶ 缺陷症

遗传性凝血因子Ⅶ 缺陷症较为少见，发病率约为1/50万，属于常染色体隐性遗传，18%的患者父母有近亲婚配史。本症分为2种类型：①遗传性凝血因子Ⅶ 缺乏症：FⅦ：C和FⅦ：Ag同时减低；②遗传性凝血因子Ⅶ 异常症：FⅦ：C减低而FⅦ：Ag正常。

FⅦ 是在肝脏合成的维生素K依赖性凝血因子，是外源性凝血途径中的凝血因子，能被FⅨa、FⅩa、FⅫ a和凝血酶所激活。FⅦ 和/或FⅦ a与组织因子（TF）形成复合物（FⅦ/FⅦ a-TF），后者可以激活FⅩ和FⅨ，沟通内源性和外源性凝血途径。当FⅦ 基因缺陷时，凝血过程发生障碍而导致出血。

【诊断】

1.症状和体征

临床表现轻重不一。纯合子常有较严重出血倾向，表现鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀斑、创伤或手术后持续出血。男性易并发关节和肌肉出血，女性可表现严重月经过多。致命的颅内出血并不少见，新生儿出生时脐带出血亦常见。杂合子一般无出血倾向。

2.实验室检查

（1）PT延长，可被正常血浆所纠正。APTT正常。

（2）血浆凝血因子FⅦ 测定：纯合子的FⅦ：C水平小于10%，杂合子FⅦ：C为40%～60%。

（3）基因诊断。

【鉴别诊断】

获得性凝血因子Ⅶ 缺乏症：由于维生素K缺乏、严重肝病以及血浆中存在FⅦ 抑制物。除FⅦ 缺乏外，还合并其他多种凝血因子的缺乏，并有原发病的表现。

【治疗】

出血时可选择新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物（PCC）或重组FⅦ a。FⅦ 在体内半衰期为4～6小时，当血浆中FⅦ 水平达到正常的10%～20%时，即可达到止血目的。维生素K对本病患者无效。

（五）遗传性凝血因子Ⅹ缺陷症

此病又称Stuart-Prower因子缺陷症。本病罕见，发病率约为1/（50万～100万），呈常染色体隐性遗传，男女均可患病，50%患者父母为近亲婚配。FⅩ在肝脏合成，为维生素依赖性凝血因子。本症分为2种类型：①遗传性凝血因子Ⅹ缺乏症：FⅩ活性（FⅩ：C）和抗原（FⅩ：Ag）同时减低；②遗传性凝血因子Ⅹ异常症：FⅩ：C减低而FⅩ：Ag正常。

FⅩ处于内源性和外源性凝血途径的共同通路。经过内源性（FⅨa-FⅧ a）和外源性（FⅦa-TF）凝血途径的激活，FⅩ转化为FⅩa，FⅩa与FⅤa形成凝血酶原酶复合物，激活凝血酶原，使之成为具有酶解活性的凝血酶。

【诊断】

1.症状和体征

纯合子常有出血症状，脐带出血为早期表现之一，其他可有鼻出血、皮肤瘀斑、血尿、月经过多，偶见关节及肌肉出血。杂合子通常无出血倾向。

2.实验室检查

（1）纯合子PT、APTT均延长，杂合子可以均正常。

（2）血浆FⅩ测定：纯合子的FⅩ：C常＜10%，而杂合子的FⅩ：C大多可达40%～60%。

（3）基因诊断。

【鉴别诊断】

获得性凝血因子Ⅹ缺乏症：可见于少数全身性淀粉样变的患者，除PT、APTT延长，血浆FⅩ水平明显降低外，其他凝血因子水平正常。本病发病机制未明，维生素K、输注新鲜血浆或凝血酶原复合物无效，少数患者对大剂量化疗有效。

【治疗】

出血时可输注新鲜冰冻血浆、PCC或FⅩ浓缩剂治疗。FⅩ在体内半衰期为24～40小时，故每天输入1次即可。一般认为，当血浆中FⅩ水平达到正常的10%～40%时可达到预期止血目的。维生素K对本病患者无效。

（六）遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症

此病曾称为血友病C、血浆凝血激酶前质（PTA）缺乏症。本病呈常染色体隐性遗传，男女均可患病，也均可遗传，女性常多见于男性。本病罕见，发病率约为1/（10万～100万），在犹太人后裔中发病率较高。

FⅪ 在肝脏合成，不依赖维生素K。经典的凝血瀑布理论中，FⅪ 由FⅫ a接触活化而激活。近年来的研究进一步证实，血小板表面是生理条件下FⅪ 活化的部位，并且凝血酶是比FⅫ a更为重要的FⅪ 激活物。

【诊断】

1.症状和体征

FⅪ 缺乏及FⅪ：C下降并不是决定FⅪ 缺乏患者出血症状轻重的唯一决定因素，出血症状的轻微与否还与所累及的组织有关，在纤溶活性高的组织出血症状较为严重。出血部位多以黏膜为主，包括鼻出血、月经过多、血尿。本病可与其他凝血因子缺陷并发，如FⅤ、FⅦ 缺乏或vWD。

2.实验室检查

（1）PT正常、APTT延长。

（2）血浆FⅪ 测定：FⅪ 正常参考范围是72%～130%。纯合子的FⅪ：C在1%～15%之间，杂合子的FⅪ：C水平在20%～70%之间。大多可达40%～60%。

（3）基因诊断。

【鉴别诊断】

血友病A、B：临床出血倾向常较FⅪ 缺乏严重，男性患病，女性患者极少，血浆FⅧ或FⅨ减低可以鉴别。

【治疗】

由于FⅪ很少弥散到血管外，生物学半衰期为40～48小时，在4℃下稳定，因此可以用储存血浆进行替代治疗。输入血浆7～20ml/kg，可使FⅪ水平提高到25%～50%。

（七）遗传性凝血因子Ⅻ缺陷症

本病最早于1955年报道，又称Hageman因子缺陷，呈常染色体隐性遗传，男女均可患病，亚洲人发病率稍高。本症分为2种类型：①遗传性凝血因子Ⅻ缺乏症：FⅫ促凝活性（FⅫ：C）和抗原（FⅫ：Ag）同时减低；②遗传性凝血因子Ⅻ异常症：FⅫ：C减低而FⅫ：Ag正常。

FⅫ是凝血反应中第一个启动的凝血因子，激活FⅪ，也激活纤溶系统，增加血管通透性。

【诊断】

1.症状和体征

本病患者平时没有出血倾向，甚至在手术时一般也没有出血情况发生，甚至一些患者有血栓形成倾向。

2.实验室检查

（1）PT正常、APTT延长。

（2）血浆FⅫ测定：纯合子的FⅫ：C常＜10%，而杂合子的FⅫ：C大多可达40%～60%。

（3）基因诊断。

【鉴别诊断】

获得性凝血因子Ⅻ缺乏症：可见于肝硬化、重症肝炎等肝脏疾病，DIC或血浆内存在FⅫ抑制物的情况下。

【治疗】

患者一般无出血症状，无需治疗。有出血表现时可予以替代治疗。

（八）遗传性凝血因子缺陷症

本病为常染色体隐性遗传，发病率约为1/200万，男女均可患病，患者父母往往为近亲婚配。

F又称纤维蛋白稳定因子，在凝血酶和Ca2+作用下，F分子发生构象改变，变为有活性的Fa，后者可使可溶性纤维蛋白单体变为不溶性的纤维蛋白，使出血停止。

【诊断】

1.症状和体征

杂合子一般无自发性出血，纯合子可有明显出血倾向。80%患者早期表现为脐带出血，其次为创伤后伤口血肿。颅内出血发生率可达25%。皮肤瘀斑、鼻出血、关节肌肉出血、血尿少见。手术后出血极少见，多因为手术中常规输血，仅少量F 就可满足止血需要。25%患者伤口愈合异常，外伤或手术后数小时才出现出血症状，这是F缺乏所特有的临床表现，表明患者即刻止血功能正常，但在形成血栓过程中，纤维蛋白呈可溶性，故止血后又出血。

2.实验室检查

（1）常规凝血实验正常，但血凝块脆弱，可溶于5mol/L尿素、2%醋酸或1%单氯醋酸。

（2）血浆F测定：纯合子的F：C常＜5%，杂合子的F：C水平在30%～60%之间。

（3）基因诊断。

【鉴别诊断】

获得性凝血因子 缺乏症：常继发于肝脏疾病、肠炎、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、自身免疫性溶血性贫血、SLE、DIC、尿毒症或血浆中存在F 抑制物。除F缺乏外，有原发病的相应表现，治疗原发病后，血浆F水平恢复正常。

【治疗】

F的半衰期较长，一般为9～10天，血浆F水平提高到10%就可达到止血目的。新鲜冰冻血浆、冷沉淀或F浓缩剂可作为选择。