三、麻疹-流行性腮腺炎-风疹减毒活疫苗
（一）麻疹
麻疹是一种危害儿童健康的具有高度传染性的病毒性疾病，主要通过呼吸道分泌物和飞沫进行传播。 人是麻疹病毒的唯一自然宿主。 麻疹病毒为球形、线性非节段、单股负链RNA 病毒，直径为120 ～250nm，属于副黏病毒科，麻疹病毒属。 麻疹病毒共有6个结构蛋白，只有一个血清型，根据N、H、P 和M 基因序列的不同，可分为不同的基因型。
1954年，Ender 和Peebles 从组织培养物中分离并增殖出麻疹病毒。 目前，各国使用的麻疹疫苗均为减毒活疫苗，通过将Edmonston 株在鸡胚细胞上连续传代，得到减毒株，如Schwarz 株和Moraten 株，分别于1965年和1968年在美国注册成功。 1960年我国自主分离并研制成功麻疹疫苗减毒株沪-191，1991年该毒株在荷兰国家公共卫生与环境研究所得到进一步纯化，国内大部分企业使用该毒株进行麻疹疫苗的生产。
麻疹疫苗是一种经典的减毒活疫苗，在我国已经有多年的生产和使用历史，生产工艺较为成熟。 其生产用细胞基质为9～11日龄的SPF 鸡胚制备的原代细胞，生产用毒株为沪-191和长-47，生产过程大致包括SPF 鸡胚原代细胞的制备、接种工作批毒种、病毒增殖、收获、原液合并、半成品配制、成品分装和冻干。
从监测数据来看，麻疹疫苗可以诱导机体产生与自然感染相同的体液免疫和细胞免疫应答，但疫苗接种后产生应答的时间间隔要短于自然感染，产生的抗体滴度略低于自然感染滴度。 接种麻疹疫苗后，在血清和鼻腔分泌物中均可以检测到IgG、IgM 和IgA 抗体。 疫苗接种还可以诱导麻疹病毒特异性的CD4+T 淋巴细胞和CD8+T 淋巴细胞。 麻疹疫苗的临床应用已经有几十年的历史，适用于所有无接种禁忌证的易感儿童和成人，其安全性和有效性得到证实，接种后的不良反应发生率低。
目前上市疫苗中含有麻疹疫苗类型有两种，一类是仅含麻疹毒株的单价疫苗；另一类是以麻疹疫苗为基础的联合疫苗，如，麻疹-风疹减毒活疫苗-流行性腮腺炎减毒活疫苗和/或水痘减毒活疫苗的各种联合疫苗。 麻疹疫苗的质量控制包括生产用种子批和生产用细胞的质量控制；病毒收获到成品阶段的质量控制。 病毒滴度是衡量减毒活疫苗活性和效力的关键指标，与临床免疫效果密切相关，每一人用剂量含麻疹活病毒应不低于3.00lg CCID50。
（二）流行性腮腺炎
流行性腮腺炎，简称腮腺炎或流腮，是由腮腺炎病毒引起的一种急性呼吸道传染病。 主要经咳嗽、打喷嚏借飞沫由呼吸道传播，人是其唯一宿主。 流行性腮腺炎临床表现为唾液腺的急性非化脓性炎症，临床症状较轻且具有自限性。 20 世纪60年代以前，腮腺炎减毒活疫苗（mumps vaccine-live，MuV）尚未上市时，腮腺炎曾广泛流行于世界各国，其年发病率为100/10 万至1 000/10 万。 根据我国传染病报告系统资料统计，我国2004—2006年每年平均报告20 万～30 万例临床确诊病例，其中4 ～15 岁腮腺炎病例分别占当年总病例数的84%、82%、79%，＜4 岁病例比例在5%左右。
腮腺炎病毒为单链RNA 病毒，属副黏病毒科的副黏病毒属，仅有1 个血清型，根据编码小分子疏水蛋白基因（SH）的序列差异分成不同的基因型。 腮腺炎病毒表面有2 种组分：血凝素-神经氨酸酶蛋白和溶解蛋白，血凝素-神经氨酸酶蛋白可刺激机体产生保护性中和抗体。
1948年，美国批准甲醛灭活的腮腺炎疫苗，并在1950年到1978年间使用。 由于该疫苗保护力维持期短，一般不超过1年，并且保护效力较差，儿童接种后只能推迟发病年龄，加之有些人群接种疫苗后再次受到腮腺炎病毒感染时，发生严重变态反应的风险有较大增加，所以停止了使用。 目前全世界范围应用的腮腺炎疫苗均为减毒活疫苗，历史上曾经应用过的生产用毒株大约有13 种，但现在基本为Jerry-Linm 或其衍生株。 我国腮腺炎减毒活疫苗的研究始于20 世纪50年代，上海生物制品研究所、武汉生物制品研究所先后建立了S79 和Wm84 疫苗株。
腮腺炎减毒活疫苗为冻干粉针剂。 每一人用剂量含腮腺炎活病毒应不低于3.70lg CCID50，有效成分为S79 或Wm84 株病毒。 生产用细胞为9～11日龄的SPF 鸡胚制备的原代细胞，生产流程与麻疹减毒活疫苗类似。 与麻疹减毒活疫苗和风疹减毒活疫苗相比，腮腺炎疫苗稳定性较差。
腮腺炎疫苗的质量控制包括对生产用细胞、毒种、原液、半成品和成品的质量控制。 病毒滴度是检测腮腺炎减毒活疫苗有效性的最重要检测项目。
（三）风疹
风疹病毒属风疹病毒科，仅有一种血清型，人类是已知的唯一自然宿主。 风疹呈全球性分布，发病具有一定的季节性（温带地区冬春季高发），每5 ～9年暴发流行一次。 风疹病毒属风疹病毒科，为单股正链RNA 病毒，有包膜，多呈球形，直径60～70nm，其核衣壳呈二十面体对称，直径30～35nm。 病毒粒子由结构蛋白E1 和E2 以及核衣壳蛋白（也称为核心蛋白C）组成，E1、E2 和C 蛋白共同决定了病毒抗原性。
1969—1979年，美国广泛使用鸭胚细胞衍生的HPV-77-DE5 毒株生产减毒活疫苗，并成为第一代MMR 疫苗中的一个组分。 1979年，美国学者从人二倍体细胞WI-38 细胞中成功培养出RA27/3 疫苗株，与HPV-77-DE5 相比，尽管两种疫苗接种后血清阳转率相同，但RA27/3 疫苗诱导的风疹HAI 抗体的GMT 始终高于HPV-77-DE5 疫苗，并且抗体水平成显著性差异。 学者们普遍认为RA27/3 的免疫性明显优于HPV-77-DE5。最终1979年在美国RA27/3 代替了HPV-77-DE5。 目前在中国使用的减毒株除RA27/3 外，还包括我国自行建立的BRDⅡ株。
目前上市的风疹疫苗均是在人二倍体细胞中繁殖、收获、配制并冻干制成。 该疫苗为皮下注射，接种风疹疫苗后，大约95%的接种者可产生免疫应答。 疫苗诱导的免疫力一般维持终生，但是风疹病毒抗体可能会降至可检测水平以下。 风疹疫苗接种后，很少出现自然感染的临床症状，如发热、皮疹、淋巴结肿大等，不良反应发生率与接种者的年龄、性别有关，但一般都较轻。
风疹疫苗的质量控制包括生产用细胞制备阶段的质量控制，病毒收获到成品阶段的质量控制。 按照《中华人民共和国药典（2020年版）》规定，成品病毒滴度不得低于3.50lg CCID50/ml，即每剂量不低于3.20lg CCID50。
（四）含有麻疹疫苗的联合疫苗
麻腮风联合减毒活疫苗（measles mumps and rubella combined attenuated live vaccine，MMR）是临床应用广泛、历史悠久的联合疫苗典范。 麻疹、腮腺炎和风疹从病原体的特点、免疫原性和流行病学等方面有较多共同之处，而且预防这3 种病毒性传染病的疫苗均为减毒活疫苗，生产工艺较为相似，所以在3 种单价疫苗研制成功后不久，MMR 三联疫苗紧跟着研制成功，1971年美国正式批准使用，迄今已有几十年的历史，并先后被数十个国家采用，有效地降低了麻疹、腮腺炎和风疹的发病率。
另有采用麻疹Moraten 株、风疹RA27/3、腮腺炎JL 株以及水痘Oka/Merck 株生产的MMR 四价疫苗（ProQuad）已经在一些国家注册使用。
MMR 系用麻疹病毒减毒株和腮腺炎病毒减毒株分别接种原代鸡胚细胞、风疹病毒减毒株接种人二倍体细胞，经培养、收获病毒液，按比例混合配制，加入适宜稳定剂冻干制成。 有效成分为麻疹、腮腺炎和风疹减毒活病毒，辅料的种类和浓度因生产工艺不同而不同，常用辅料包括人血白蛋白、精氨酸、谷氨酸钠、尿素、蔗糖、明胶等。 MMR 为单人份包装的西林瓶，用0.5ml 无菌注射用水复溶，每一人用剂量含麻疹和风疹活病毒均不应低于3.00lg CCID50，含腮腺炎活病毒不应低于3.70lg CCID50。