第一节　诊疗规范专家解读

1.2016年版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》概述

《脑胶质瘤诊疗规范》（2018年版）中的脑胶质瘤病理组织学分类是根据2016年版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》中的肿瘤类型确定的，在诊疗规范中主要涉及星形细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞来源的高、低级别脑胶质瘤。表3-1列出了相关肿瘤实体的规范性诊断术语和WHO组织学分级。诊断术语采用“整合式诊断”模式，即在组织学诊断名词之后增加了特征性基因分型，如“弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型”“少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q联合缺失型”等，这样的诊断格式一方面为临床提供了该肿瘤类型的特殊分子遗传学特征，另一方面也使得诊断更加严谨和具有唯一性。如对于多种脑胶质瘤中均可含有的“肥胖型星形细胞”而言，采用整合式诊断模式后只有IDH基因突变者才能被诊断为“肥胖细胞型星形细胞瘤，IDH突变型”，而那些仅具有肥胖细胞组织学特征而不具备IDH基因突变的肿瘤则不再被诊断为“肥胖细胞型星形细胞瘤”（图3-1）。再如具有“少突胶质细胞”组织学形态的肿瘤，只有其基因分型同时具有IDH突变和1p/19q联合缺失特征的情况下才能诊断为“少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q联合缺失型”，否则应被考虑诊断为其他肿瘤类型。

由于肿瘤的基因分型需要通过分子遗传学检测方法才能获得，故在一些不具备分子检测条件的病理实验室中，就无法为临床提供完整的“整合式诊断”结果。因此，规范中允许在没能进行分子检测情况下使用“非特指（not otherwise specified，NOS）”作为诊断后缀，说明本诊断未经分子检测证实，还需要进一步行分子检测明确基因分型。但应该注意的是，“NOS”只能严格地适用于2种情况：①没有进行必要的诊断性分子检测；②必要的诊断性分子检测失败，没有获得可靠结果。如果进行了必要的分子检测并取得可靠结果，但其基因分型不能归入到现有肿瘤分类中，在这种情况下应诊断为“未定类（not elsewhere classified，NEC）”，提示该肿瘤不是标准的肿瘤类型，其组织学、免疫组化表型和遗传基因分型与标准肿瘤类型不匹配。这种情况特别适用于具有“少突胶质细胞”或“少突星形细胞”组织学形态特征的肿瘤，当这些肿瘤只具有IDH突变但无1p/19q联合缺失时，可诊断为“弥漫性脑胶质瘤，IDH突变型，NEC”；当IDH野生型时，则可诊断为“弥漫性脑胶质瘤，IDH野生型，NEC”，以表示其组织学表型与基因分型不匹配。再如“具有H3G34V/R基因突变”的高级别星形细胞肿瘤，由于目前尚未对此类状况明确诊断术语，故可诊断为“高级别星形细胞瘤，H3G34V/R突变型，NEC”，一旦该状况作为一个实体肿瘤类型纳入WHO分类后，NEC则不再适用。因此，在临床实践工作中需要对“NOS”和“NEC”诊断术语严格区分。

在本规范中，少突星形细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤均采用“NOS”后缀，并不是说形态学为“少突星形”两种特征的肿瘤不需要进行基因检测，而是将其作为“暂定的肿瘤实体”。这类病变在行分子检测后，绝大多数具有确定的“星形”或“少突”基因分型，故可以将其明确地诊断为“弥漫性星形细胞瘤”或“少突胶质细胞瘤”，WHO认为将其作为独立肿瘤实体的证据尚不充分。但在临床实践工作中，的确能够发现极少数病例确有“双基因分型（dual-genotype）”，既有“IDH突变、P53和ATRX突变”的星形细胞瘤特征，也有“IDH突变、1p/19q联合缺失”的少突胶质细胞瘤特征，这可能是起源于IDH突变的单克隆肿瘤细胞在肿瘤演进过程中出现了不同亚群，向“星形”和“少突”两个方向分别发展而造成的，在这种情况下，仍然诊断为“少突星形细胞瘤，NOS”，有待更深入的分子机制将其细分。在临床实践工作中，不建议使用这一诊断术语。

脑胶质瘤的组织学分级是根据肿瘤细胞密度、细胞异型性和核分裂像、血管内皮增生和肿瘤出血坏死程度而确定的。通过免疫组织化学染色明确细胞增殖指数（Ki-67），对于组织学分级有一定的帮助。表3-2列出了脑胶质瘤WHO Ⅰ～Ⅳ级组织学分级的标准。

在规范中，有两个肿瘤类型是没有明确组织学分级的，分别是毛黏液性星形细胞瘤和星形母细胞瘤。毛黏液性星形细胞瘤在WHO 2007版中枢神经系统肿瘤分类中认为是具有侵袭性生物学行为的肿瘤类型，暂定为WHO Ⅱ级。但通过研究发现，毛细胞型星形细胞瘤和毛黏液性星形细胞瘤之间存在组织学表型和遗传学背景的重叠，且多数毛黏液性星形细胞瘤会成熟分化为毛细胞型星形细胞瘤，是否所有毛黏液性星形细胞瘤都具有侵袭性或将所有的毛黏液性星形细胞瘤都定义为WHO Ⅱ级尚存在较大的争议，故在未明确毛黏液性星形细胞瘤确切的生物学行为之前，将其与毛细胞性星形细胞瘤同等对待，相当于WHO Ⅰ级。星形母细胞瘤的生物学行为多变，因病例数尚少，缺乏足够的临床和病理资料，故未对该肿瘤进行分级，但认为可为WHO Ⅱ～Ⅳ级。而最近的研究表明，星形母细胞瘤是一种具有X染色体改变和MN1基因重排的独立肿瘤类型，更多的分子遗传学信息和临床特点仍在评估之中。另外，有些肿瘤的组织学分级具有其特殊性，如少突胶质细胞瘤和室管膜瘤最高为WHO Ⅲ级，即使在有血管内皮增生和/或坏死及Ki-67＞10%时仍诊断为WHO Ⅲ级。在2007年版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》中曾经有“伴有少突胶质细胞瘤成分的胶质母细胞瘤（glioblastoma with oligodendroglioma component）”诊断术语，提示在胶质母细胞瘤中可见到少突胶质细胞瘤区域且较经典型胶质母细胞瘤预后较好。这类病变应行分子检测，如果具有“IDH基因突变和1p/19q联合缺失”特征，就应诊断为“间变性少突胶质细胞瘤，WHO Ⅲ级”，而并非“胶质母细胞瘤，WHO Ⅳ级”（图3-2）。再如，弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型肿瘤，因其组织学形态可以表现为WHO Ⅰ～Ⅳ级的多种特征，故该病变的组织学分级并不遵循上述分级标准，唯一分级标准为H3K27M基因突变，只要有此基因突变，就应诊断为WHO Ⅳ级。

2.IDH突变状态与脑胶质瘤病理诊断的分级和分型

在本规范中，IDH基因突变型肿瘤包括“弥漫性/间变性星形细胞瘤，IDH突变型”“胶质母细胞瘤，IDH突变型”和“少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q联合缺失型”共3个类型，这些IDH突变型病变病人预后较好，具有更长的总生存期和无进展生存期。IDH基因突变是脑胶质瘤早期发生的现象，目前被认为是低级别脑胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤最重要的分子生物学标记，最常见的突变是IDH1 132位点精氨酸取代组氨酸和IDH2 172位点精氨酸取代组氨酸，其中IDH1 R132H突变特异性抗体几乎在90%以上IDH突变型脑胶质瘤中检测到，因此可以作为脑胶质瘤分型诊断的重要依据。IDH基因突变早于P53突变和1p/19q联合缺失。在IDH突变后，如发生1p/19q联合缺失，肿瘤就向少突胶质细胞瘤方向发展，如发生P53和ATRX基因突变，肿瘤则向弥漫性星形细胞瘤方向发展。因此，在临床实践中可以通过结合IDH-1、ATRX和P53免疫组化检测结果判断脑胶质瘤基因分型，以省去部分病例1p/19q联合缺失检测。可以省去1p/19q联合缺失检测必须满足以下条件：①肿瘤组织学形态为明确星形细胞瘤，IDH基因突变，且ATRX表达缺失，伴P53突变表达，可免去1p/19q基因检测，直接诊断为弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型；②对于55岁及以上病人的胶质母细胞瘤，若IDH-1免疫组化结果阴性，可直接诊断为IDH野生型胶质母细胞瘤，这是因为55岁及以上胶质母细胞瘤病人的IDH基因突变率不足1%，因而可以省去IDH基因突变和1p/19q的检测直接诊断，但对于55岁以下的胶质母细胞瘤病人则要求进一步行IDH-1/IDH-2基因检测以明确IDH基因状态。另外还有一个现象必须重视，即IDH-2基因突变的弥漫性脑胶质瘤90%以上都伴有1p/19q联合缺失，提示少突胶质细胞瘤有相当一部分是IDH-2基因突变而非IDH-1基因突变，且多数为间变性少突胶质细胞瘤。此时如果仅采用IDH1 R132H免疫组化检测就可能漏检IDH-2基因突变状态。因此，对于较低级别的弥漫性胶质细胞肿瘤和间变性胶质细胞肿瘤，若IDH-1 R132H免疫组化阴性，则必须行IDH-1/IDH-2基因检测以明确诊断。特别对于具有少突胶质细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤或具有典型少突细胞胶质细胞瘤成分的胶质母细胞瘤，无论其免疫组化ATRX和P53表达情况如何，都推荐同时行IDH-1/IDH-2基因和1p/19q联合缺失检测以明确诊断。

一般认为IDH突变型脑胶质瘤具有较好的预后，但在临床实践中却发现并非所有的IDH突变型星形细胞瘤或继发性胶质母细胞瘤都有良好的预后，这就提示可能还存在其他的分子遗传学特征可用于IDH突变型星形细胞瘤的分层管理。目前的研究表明：对于IDH突变型星形细胞瘤或继发性胶质母细胞瘤，CDKN2A/B缺失和CpG岛低甲基化状态可能是预差的因素，应在肿瘤诊疗时加以重视。

IDH野生型病变在规范中涉及“弥漫性/间变性星形细胞瘤，IDH野生型”和“胶质母细胞瘤，IDH野生型”2个类型。在诊断IDH野生型弥漫性/间变性星形细胞瘤时须注意2个要点：①必须排除IDH1 132位点和IDH2 172位点以外的罕见突变位点后才能诊断为“IDH野生型”；②必须将组织学形态为较低级别特征（WHO Ⅱ/Ⅲ级），但基因分型与IDH野生型胶质母细胞瘤相似的所谓“弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型，具有胶质母细胞瘤分子特征，WHO Ⅳ级（diff use astrocytic glioma，IDH-wildtype，with molecular features of glioblastoma，WHO grade Ⅳ）”病变从较低级别病变中甄别出来。第1种情况通过分子检测少见IDH-1和IDH-2基因突变位点即可完成，表3-3列出了IDH基因常见和少见突变位点及其生物学意义，建议在检测IDH基因突变时同时检测常见和罕见突变位点。

但对于第2种情况则需要更广泛的基因检测才能完成。这是因为在临床实践中部分WHO Ⅱ级弥漫性星形细胞瘤和WHO Ⅲ级间变性星形细胞瘤的生物学行为与其组织学分级不符，这些病变具有与IDH野生型胶质母细胞瘤类似的生物学行为，快速复发，总生存期较短。通过回顾大量临床研究，选择了若干个可靠的预测IDH野生型星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤高侵袭性生物学行为的分子指标，包括：①EGFR基因扩增；②7号染色体获得伴10号染色体缺失（+7/-10）；③TERT启动子突变。为了更完整地反映肿瘤的组织学特征、分子表型，以及更好地指导临床对病人分层管理，而将这部分具有特殊基因分型的肿瘤定义为“弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型，伴有胶质母细胞瘤分子特征，WHO Ⅳ级”。临床对这部分病人应给予与胶质母细胞瘤相同的同步放射治疗、化学治疗治疗方案，而不应根据其较低的组织学分级，特别是对WHO Ⅱ级病变采用“等待和观察”或“延迟放射治疗”等保守方案。表3-4对IDH野生型弥漫性星形细胞瘤分层诊断进行了归纳总结。

应当引起注意的是，这些分子特征提示肿瘤的预后差是基于组织学确定为IDH野生型弥漫性星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤。对这几个分子指标的评估需充分理解：①EGFR基因高拷贝数扩增是一个预示脑胶质瘤侵袭性强的特异的指标，其不出现在其他生物学行为惰性的脑胶质瘤；由于EGFR基因低拷贝获得并不等同于EGFR基因扩增，故EGFR免疫组化检测不能充分并特异性地反映EGFR基因扩增状态，因此不能通过免疫组化检测EGFR来指导临床诊疗，必须使用分子检测技术。②7号染色体获得并10号染色体缺失（+7/-10）也是脑胶质瘤侵袭性强的一个重要指标，但需要注意除外多形性黄色星形细胞瘤。因为部分多形性黄色星形细胞瘤也可出现+7/-10的染色体改变，在组织学鉴别多形性黄色星形细胞与弥漫性星形细胞瘤有困难时可通过BRAF V600E基因检测协助确诊。③TERT启动子突变常常出现在IDH野生型的胶质母细胞瘤和具有明显侵袭性行为的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤与间变性星形细胞瘤中。TERT启动子突变的病例常伴随EGFR基因扩增或+7/-10染色体变，但是这些标记未完全重叠。而且，单纯TERT启动子突变与IDH野生型弥漫性星形细胞瘤高侵袭性的临床行为相关，因此，TERT启动子突变能作为具有类似胶质母细胞瘤样的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤或间变性星形细胞生物学行为的独立预测因子（图3-3）。但应强调的是大部分少突胶质细胞瘤伴有TERT启动子突变，还有其他一些与IDH基因突变无关的胶质肿瘤也常伴有TERT启动子突变：如多形性黄色星形细胞瘤、室管膜瘤和伴有毛细胞特征的间变性脑胶质瘤等。因此，在临床实践中必须注意的是，TERT启动子突变作为高侵袭性脑胶质瘤的预测因子，必须基于组织学诊断为弥漫性星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤，且相关的分子检测证实为IDH野生型和1p/19q无联合缺失的基础上，否则不能将TERT启动子突变作为WHO Ⅳ级胶质母细胞瘤的分子特征。

IDH野生型胶质母细胞瘤又称为原发性胶质母细胞瘤，是恶性程度最高的星形细胞肿瘤，由分化差的肿瘤性星形细胞组成，占所有胶质母细胞瘤的90%，主要见于成人，男性多发，多位于幕上，累及周围及远处脑组织。有3种组织学亚型：巨细胞型胶质母细胞瘤、胶质肉瘤和上皮样胶质母细胞瘤。巨细胞型胶质母细胞瘤较为罕见，肿瘤主要由含怪异形核的细胞及多核巨细胞组成，偶可见丰富的网状纤维，基因分型具有AURKB表达及TP53突变，但EGFR基因扩增少见，其预后优于其他类型原发性胶质母细胞瘤。胶质肉瘤也是胶质母细胞瘤的罕见亚型，具有胶质和间叶组织双向分化的特点，主要见于成人，预后较差。其特征是肿瘤含胶质和肉瘤两种成分，由于含大量结缔组织，肿瘤质地较硬。在诊断时只有表现为网状纤维染色阳性（梭形肉瘤状区域有丰富的网状纤维），才能诊断这一亚型（图3-4）。上皮样胶质母细胞瘤是在2016年版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》中新增的IDH野生型胶质母细胞瘤亚型，好发于儿童及青年人，常见于大脑和间脑，预后差。其特点是密集排列的上皮样细胞，部分横纹肌样细胞，核分裂活跃，微血管增生以及坏死常见，50%以上的病例出现BRAF V600E突变率，这是该亚型较为特征的基因分型。但在临床实践中发现，并非所有的上皮样胶质母细胞瘤的预后均差，这是因为上皮样胶质母细胞瘤有3种起源：来源于多形性黄色星形细胞瘤、来源于成人IDH野生型胶质母细胞瘤和来源于儿童RTK1基因改变胶质母细胞瘤，尽管在组织学形态上均表现为典型的上皮样和横纹肌样特征，但在基因分型方面却有所不同：起源于多形性黄色星形细胞瘤者无基因扩增，只存在大量染色体增益和CDKN2A纯合缺失；起源于成人IDH野生型胶质母细胞瘤者则表现为CDK4/MDM 2基因扩增，7号染色体的获得以及10号单倍体；儿童RTK1基因改变胶质母细胞瘤的特征是PDGFRA基因扩增和染色体碎裂模式。因此，年龄较大并存在任何致癌基因扩增、10q缺失，以及来自儿童RTK1基因改变或成人IDH野生型胶质母细胞瘤的上皮样胶质母细胞瘤生存率明显偏低，而起源于具有BRAF V600E突变的肿瘤或典型多形性黄色星形细胞瘤的上皮样胶质母细胞瘤预后较好。

在组织学形态方面，IDH野生型胶质母细胞瘤与IDH突变型胶质母细胞瘤并无差别，均表现为细胞密度显著增高，细胞多形性和异型性明显，可见大量核分裂像和病理性核分裂像，以及出现血管内皮“肾小球样”增生和大片“地图样”或“假栅栏状”坏死。但在基因分型方面，两者却存在明显不同。除了IDH基因无突变外，IDH野生型胶质母细胞瘤还具有EGFR基因扩增、EGFR Ⅷ重排、TERT启动子突变、7号/10号染色体改变、融合基因FGFR1-TACC1，FGFR3-TACC3等特征。另外，IDH野生型与突变型胶质母细胞瘤在发病年龄和预后方面也有所区别，故在临床实践中应注意区分这两种病变。表3-5列举了IDH野生型和突变型胶质母细胞瘤的主要鉴别要点。

但在临床实践中的确有少数“IDH野生型继发性胶质母细胞瘤”或“IDH突变型原发性胶质母细胞瘤”，如何理解这些病变？由于既往报道的IDH野生型继发性胶质母细胞瘤多由间变性星形细胞瘤演变而来，不同于IDH突变型胶质母细胞瘤多来自WHO Ⅱ级弥漫性脑胶质瘤，故那些所谓的“间变性星形细胞瘤”可能就是IDH野生型胶质母细胞瘤，或者是那些“具有胶质母细胞瘤分子特征”的较低级别脑胶质瘤，只因组织学观察较局限或未行分子检测而误将其诊断为“间变性星形细胞瘤”。

“IDH突变型原发性胶质母细胞瘤”发病年龄较轻，且基因分型常有P53突变而无EGFR基因扩增，与IDH野生型胶质母细胞瘤确有差异，一个很好的解释就是：这些所谓“IDH突变型原发性胶质母细胞瘤”的低级别脑胶质瘤阶段在临床过程非常迅速，常无明显临床症状，当出现症状时病变已演变为胶质母细胞瘤，故被误认为是原发性胶质母细胞瘤。

3.弥漫性中线胶质瘤

在规范中一个重要的肿瘤类型是“弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型”，这是在2016年版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》中新增的独立肿瘤实体，该分类认为只要伴有H3K27M突变的弥漫性脑胶质瘤，无论其组织学分级如何，都诊断为WHO Ⅳ级。这一概念和分类给传统病理学诊断带来极大挑战，因为如毛细胞型星形细胞瘤、节细胞胶质瘤或室管膜瘤这些非浸润性脑胶质瘤有时也可伴有H3K27M突变，那么当这些WHO Ⅰ或Ⅱ级病变具有H3K27M基因突变时，是否均诊断为WHO Ⅳ级而给予强化治疗，如果不是，有什么标准可将那些虽然具有H2K27M基因突变，但生物学行为呈惰性的低级别病变甄别出来？在临床实践中，其实以“纯的”毛细胞型星形细胞瘤或节细胞胶质瘤特点出现的弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变肿瘤并非少见，而且相当一部分是被误诊的（过诊断和低诊断的情况均有）（图3-5）。因此，对“弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型”的诊断有严格的定义：①肿瘤呈弥漫性（即浸润性）生长；②位于中线部位（如丘脑、脑干、脊髓等）；③具有H3K27M突变的脑胶质瘤。特别应该指出的是，H3K27M突变发生在局限性生长的脑胶质瘤（如毛细胞型星形细胞瘤、节细胞胶质瘤）时，肿瘤预后有待进一步评估和观察，不能直接诊断为WHO Ⅳ级病变。直至目前，对弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变肿瘤定义和组织学分级仍存在较多的争议，从近年大量研究证明，H3K27M基因突变是脑胶质瘤预后差的因子，但可能不是独立因子，对肿瘤预后的精准判读尚有待进一步研究。一般采用H3K27M突变型抗体免疫组化染色表现为肿瘤细胞弥漫强阳性，但有少数病例为个别细胞阳性，对于这些H3K27M突变呈镶嵌性分布的肿瘤，其预后关系尚不明确，需要更多的案例加以研究。

另外，对于小儿脑干内生性弥漫性脑胶质瘤（diff use intrinsic pontine gliomas，DIPG），无论组织学分级如何，也无论是否伴H3K27M基因突变，其预后均不佳。可对此病变附加命名“脑桥弥漫性中线胶质瘤，H3K27野生型，WHO Ⅳ级（diff use midline glioma of the pons，H3K27 wildtype，WHO grade Ⅳ）”。因此，在临床实践中，对于中线部位弥漫性脑胶质瘤（WHO Ⅰ～Ⅳ级）伴有H3K27M突变的肿瘤即诊断为“弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型，WHO Ⅳ级”；但对于中线部位局限性脑胶质瘤伴H3K27M突变的诊断则需持保守谨慎态度，若临床影像呈现强化明显伴瘤周大片水肿等高级别脑胶质瘤的影像表现，尤其对于同时伴有ATRX表达缺失和P53突变的病人，建议倾向诊断高级别病变（WHO Ⅳ级），至少应当提示肿瘤有迅速进展可能性，建议密切随访。

其实H3组蛋白家族基因突变的脑胶质瘤并非只有H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤，还包括H3.3G34R/V突变型高级别脑胶质瘤，均好发于儿童或青年人。H3K27M突变肿瘤几乎均发生在中线部位，包括H3F3A（H3.3）基因或HIST1H3B/C（H3.1）基因突变。其中H3.1K27M突变几乎都发生于脑桥，而H3.3K27M常见部位包括脑干、丘脑、脊髓等中线部位。H3.3G34R/V基因突变都发生在儿童大脑半球高级别脑胶质瘤，且具有独特的临床病理学特征，在儿童型高级别脑胶质瘤伴G34突变的病例中几乎100%有TP53突变和ATRX缺失，而ATRX表达缺失不仅与K27M突变和G34R/V突变相关，也与替代性端粒延长相关。在G34突变的高级别胶质肿瘤中少突胶质细胞转录因子1/2（oligodendrocyte transcription factor 1/2，OLIG1/2）的基因座处于高甲基化状态，所以OLIG1/2的表达量就很低，因此在免疫组化检测时就会出现Olig-2阴性状态，此时切勿将Olig-2阴性误认为“非胶质源性肿瘤”而误诊为“胚胎性肿瘤”。H3 G34突变的弥漫性脑胶质瘤，不考虑其组织学分级，都呈现出高级别脑胶质瘤的侵袭性生物学行为，但较IDH野生型胶质母细胞瘤病人的总生存期略长。

4.其他星形细胞肿瘤

在规范中，其他星形细胞肿瘤包括毛细胞性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤以及间变性黄色星形细胞瘤等类型。这几个肿瘤的特点是不涉及IDH基因改变，并且常伴有BRAF基因改变，肿瘤边界清楚，除这些与弥漫性脑胶质瘤不同外，其基因分型在肿瘤演进谱系中也显示与弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤关系不密切。其中毛细胞型星形细胞瘤及其亚型毛黏液性星形细胞瘤主要含有BRAF-KIAA1549基因融合，这一基因改变造成MAPK途径激活而致瘤，可以作为毛细胞型星形细胞瘤的诊断标记。而BRAFV600E基因突变仅在5%左右的毛细胞型星形细胞瘤中出现，且因BRAF V600E基因突变也见于节细胞胶质瘤、多形性黄色星形细胞瘤和胚胎发育不良性神经上皮肿瘤，故不能作为毛细胞型星形细胞瘤的诊断标记基因。此外，文献提示视路发生的毛细胞型星形细胞瘤多与NF1相关联，但我们自己的视路毛细胞型星形细胞瘤病例均不伴有NF1，这一结论可能需要更多的临床病例加以证实。另外，毛细胞性星形细胞瘤一般多见于儿童，预后良好。少数成人发生的“具有毛细胞特征的间变性星形细胞瘤（anaplastic astrocytoma with piloid features）”是一种既不同于儿童的毛细胞型星形细胞瘤，也不同于成人弥漫性星形细胞瘤的一种具有特殊基因分型的脑胶质瘤，应在诊断时加以区分。

在规范中，“间变性多形性黄色星形细胞瘤”是WHO Ⅲ级的独立肿瘤实体，而并非作为多形性黄色星形细胞瘤，WHO Ⅱ级中“具有间变特征”的特殊组织学结构（histological pattern）出现。其诊断标准是：瘤细胞核分裂象≥5个/10HPF，可伴有坏死。与WHO Ⅱ级病变相似，间变性多形性黄色星形细胞瘤也具有BRAF V600E基因突变，但发生率不如WHO Ⅱ级病变高。免疫组化BRAF V600E突变蛋白阳性可在Ⅱ、Ⅲ级病变中表达，但不能作为确诊标记。儿童和成人多形黄色星形细胞瘤BRAF基因的突变率无明显差异。室管膜下巨细胞性星形细胞瘤与结节性硬化综合征关系密切，具有TSC1基因（位于9p）和TSC2基因（位于16p）突变的特征性基因分型，这两个基因分别编码tuberin和hamatin蛋白，形成复合体，基因突变导致tuberin-hamatin复合体功能异常而致瘤。5%～15%结节性硬化综合征病人伴有室管膜下巨细胞性星形细胞瘤，以致有些病例在早期尚无临床症状时发现肿瘤，因此该肿瘤是诊断结节性硬化综合征的重要依据，目前还不确定是否该肿瘤也可发生于非结节性硬化综合征病人，需要收集更多的临床病例加以分析。

5.室管膜肿瘤

室管膜肿瘤包含两个WHO Ⅰ级肿瘤，室管膜下瘤和黏液乳头型室管膜瘤，但强调了儿童发生的黏液乳头型室管膜瘤有更强的侵袭性，且具有因不完全切除而预后较差的特点。对于室管膜瘤，保留了3个组织学亚型：乳头型、透明细胞型、伸展细胞型。但应注意的是，这3种亚型并不具有临床预后意义，也不能用以明确地指导临床治疗。但有一个由特殊基因分型而确定的独立肿瘤实体“室管膜瘤，RELA融合基因阳性”，却有明确的临床指导意义。具有该特殊基因分型的室管膜瘤，不论其组织学分级是WHO Ⅱ或Ⅲ级，均预后较差，容易发生全脑全脊髓的播散，故临床对于该病变宜采取更加积极的治疗方案。此外，通过分子检测，室管膜肿瘤可分为3种分子亚型：幕上室管膜瘤、后颅窝室管膜瘤和脊髓室管膜瘤。每一种分子亚型均具有发生部位和基因分型的特征。室管膜瘤基因分型比组织学表型能更好地体现室管膜瘤的生物学行为特点，也能更好地对病人的临床预后进行有效的评估，即使有相似的组织学形态和相同的组织学分级，不同的基因分型也会导致不同的预后。其中C11orf95-RELA融合基因可以在70%以上的儿童幕上室管膜瘤中检测到，L1CAM抗体可用于免疫组化法在组织中检测这一基因异常，不论其组织学分级，瘤细胞表达阳性者即提示有较差的预后而应在临床上采取更为积极的治疗方案。另一预后不良的类型为发生于婴儿的后颅窝室管膜瘤A型，这一类型缺乏特殊的基因异常，但如为婴儿发病，即使为经典的WHO Ⅱ级肿瘤也有较差的预后。

6.其他脑胶质瘤

在“规范”的组织病理学部分的最后，对其他脑胶质瘤：第三脑室脊索样型脑胶质瘤、血管中心性脑胶质瘤和星形母细胞瘤进行了描述和归纳，其形态学特征和相应的基因分型可为这些少见病变的诊断与鉴别诊断提供帮助。但值得在临床实践中注意的是，这些“其他脑胶质瘤”并不属于星形细胞肿瘤范畴，同时也不具备IDH基因突变等分子遗传学特征。因此，不能根据IDH基因突变与否来对这些肿瘤进行预后分析，也不能认为这些肿瘤是“IDH野生型”，就扩大分子检测范围去判断是否为“具有胶质母细胞瘤分子特征”而指导临床分层管理与治疗。对于这些肿瘤的诊断是基于组织学形态基础之上，结合免疫组化表型和基因分型的综合判断。

7.儿童脑胶质瘤

还应该注意的是，本“规范”仅对成人幕上胶质瘤进行了诊疗的规范化指导，并未涉及儿童脑胶质瘤的病理组织学及分子遗传学特点。在临床实践中应认识到儿童和成人脑胶质瘤在生物学行为和预后等方面的显著差异。这其实与儿童脑胶质瘤和成人肿瘤具有截然不同的基因分型相关：儿童型低级别脑胶质瘤主要与MYB基因和BRAF等MAPK通路相关基因改变有关，儿童型高级别脑胶质瘤则常与H3基因突变有关，而与IDH基因、1p/19q联合缺失、P53基因和ATRX基因突变等“成人型表型”无关。在诊断儿童脑胶质瘤时遵循的原则是：①不能用成人的基因分型标准去诊断儿童病变；②不能用成人的基因分型去预测儿童脑胶质瘤的生物学行为和预后。

尽管《WHO中枢神经系统肿瘤分类》中不推荐以IDH基因和1p/19q缺失状态去描述和定义儿童脑胶质瘤的分子特征，但对于儿童脑胶质瘤组织学分级依然根据其形态学表现，只要与成人脑胶质瘤组织学形态相似则归为同一类型和相同的WHO分级，但其实两者生物学行为完全不同。多数儿童型低级别脑胶质瘤表现为良性，生长缓慢，尤其是形态学表现为WHO Ⅱ级的弥漫性星形细胞瘤与成人弥漫性星形细胞瘤有根本区别，具体表现为儿童型低级别弥漫性脑胶质瘤极少出现恶性转化，且在目前的治疗手段下预后明显好于成人脑胶质瘤，表现为极为惰性的生物学行为。在这种情况下，如果仅通过与成人脑胶质瘤相似的“WHO Ⅱ级”或“低级别脑胶质瘤”的诊断术语并不能体现出儿童脑胶质瘤的特异性，不利于临床对这两类完全不同的肿瘤进行分类管理。通过儿童脑胶质瘤特异的基因分型检测，可对儿童型弥漫性脑胶质瘤进行分层，对这部分病人进行针对性治疗，以更好地指导临床的诊疗管理。它们包括：

弥漫性脑胶质瘤，伴MYB改变；

弥漫性脑胶质瘤，伴MYBL1改变；

弥漫性脑胶质瘤，伴FGFR1 TKD重复；

弥漫性脑胶质瘤，伴FRFR1突变；

弥漫性脑胶质瘤，伴BRAF-V600E突变（需排除CDKN2A/B纯合性缺失）

弥漫性脑胶质瘤，伴其他确切异常激活MAPK信号通路的基因改变。

以上基因变异主要发生在儿童脑胶质瘤，偶尔见于成人脑胶质瘤，大部分肿瘤伴有癫痫。这部分肿瘤虽然组织学特征为WHO Ⅱ级，IDH野生型/H3野生型，但是都呈现较惰性的生物学行为，尤其是伴有MYB或MYBL1基因变异者，生物学行为类似WHO Ⅰ级。

儿童型弥漫性脑胶质瘤组织学特征具有多样性，当一些特定类型的低级别神经上皮肿瘤缺乏自身典型的形态学特征时与儿童型弥漫性脑胶质瘤鉴别是困难的，如毛细胞型星形细胞瘤、神经节细胞胶质瘤、多形性黄色星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、血管中心性脑胶质瘤等，有时会在影像学特征、组织学形态和基因分型方面均有重叠，这意味着有时分子检测获得的遗传学信息也可能无助于肿瘤的诊断和分类。然而，检测这些分子信息还是非常必要和有价值的，其一是分子信息可以指导肿瘤治疗，其二是一些分子标记物对病理鉴别诊断非常有价值。例如KIAA1549-BRAF基因融合几乎是毛细胞型星形细胞瘤的特征，当具有部分浸润性结构的WHO Ⅰ级或Ⅱ级星形细胞瘤检测到KIAA1549-BRAF基因融合时，建议诊断为“毛细胞型星形细胞瘤”，而不是“弥漫性脑胶质瘤，其他MAPK通路基因变异”；再如CDKN2A/B基因纯合缺失是一个提示不能诊断“儿童型”弥漫性脑胶质瘤的重要分子指标，这种基因变异高频发生在多形性黄色星形细胞瘤伴有BRAF-V600E突变的肿瘤且常伴有较差的临床预后，有时会伴有高级别肿瘤特征和进展。一旦检测到该基因改变，即使是儿童低级别病变也应予以积极治疗，不应将其作为儿童型惰性病变对待。

“整合式诊断”模式对临床治疗和病人预后的指导意义无疑较单纯组织学诊断有明显的优势，但也在临床实践过程中对神经病理工作提出了更高的要求。建议病理诊断工作者针对规范中所涉及的内容认真领会，熟悉相关诊断术语的概念，熟练处理各种特殊情况，特别是组织学表现与基因分型相冲突时、不同肿瘤之间出现组织学和基因分型重叠时如何进行界定和描述。根据自身的实际情况有层次、分步骤地逐步开展相关检测，为脑胶质瘤临床病理特征和遗传信息做准确描述，为病人临床治疗提供“精准信息”。

李智（广东省人民医院）

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