第二节 骨质疏松症的概述
一、定义
世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将骨质疏松症（osteoporosis，OP）定义为一种以骨量低下、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病（图1-2-1）。《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》中仍然沿用了该定义。2001年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）将骨质疏松症定义为以骨强度下降和骨折风险增加为特征的骨骼疾病，提示骨量降低是骨质疏松性骨折的主要危险因素，但还存在其他危险因素。
图1-2-1 正常骨质与骨质疏松症骨质对比
二、高危人群
骨质疏松症可发生于不同性别和任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。骨质疏松症分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）、老年性骨质疏松症（Ⅱ型）和特发性骨质疏松症（包括青少年型）3种。绝经后骨质疏松症一般发生在女性绝经后5～10年内；老年性骨质疏松症一般指70岁以后发生的骨质疏松；而特发性骨质疏松症主要发生在青少年，病因尚不明。继发性骨质疏松症指由任何影响骨代谢的疾病和/或药物及其他明确病因导致的骨质疏松。
三、病因
骨质疏松症的“骨量减少”指骨矿物质和骨有机质呈等比例的减少。骨量在临床上常用骨密度（bone mineral density，BMD）来表示。骨密度指骨单位面积所含的骨矿物量，任何个体的骨密度是峰值骨量和骨丢失量二者的综合。“骨组织微结构破坏”是因骨吸收和骨形成失衡所致的自发的、进行性的过程：在骨松质表现为骨小梁吸收变细、断裂，以致数量减少；在骨密质表现为骨板变薄、多孔。骨质疏松症的发病机制仍未阐明，其主要的共同发病因素可分为4个方面：内分泌因素、局部因子、免疫因素、遗传因素。
（一）内分泌因素
1.雌激素
有证据表明，雌激素对骨量的维持至关重要。雌激素可直接作用于肾脏，提高 1α-羟化酶活性，促进维生素 D3［1，25-（OH）2D3］产生；雌激素亦可促进降钙素的分泌、增加其血清基础值；此外，雌激素可抑制甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的骨吸收作用。雌激素缺乏，可刺激骨转换，使骨松质迅速丢失；雌激素低下的妇女伴有肠钙吸收减少。绝经后妇女骨质疏松症发病率高，可能与雌激素不足密切相关。
2.雄激素
雄激素同雌激素一样，对保持骨量有很重要的作用。在男性，睾酮缺乏与骨丢失相关。睾酮通过转化成二氢睾酮而发挥作用。其转化酶5α-还原酶已被证明存在于人体骨骼中。
3.降钙素
破骨细胞上有降钙素（calcitonin，CT）受体，而成骨细胞上是否有降钙素受体尚未被证实。CT通过抑制破骨细胞的形成及其功能来发挥抑制骨吸收的作用。CT因增龄而分泌减少。
4.PTH
PTH对骨转换的作用较为复杂。PTH既促进骨吸收，又促进骨形成。在过高浓度的PTH作用下，破骨细胞活性超过成骨细胞，导致骨吸收量大于骨形成量。而在适当浓度的PTH作用下，成骨细胞活性超过破骨细胞，骨形成量大于骨吸收量。此外，随着年龄增长，肠钙吸收减少，1，25-（OH）2D3生成量下降，血PTH逐年升高，这种作用也会导致骨吸收增多和骨质疏松症。
5.甲状腺素
骨吸收及骨形成的正常进行均需甲状腺素（thyroid hormone，HT）的参与。HT可促进骨吸收，而对骨形成无明显刺激作用，因此导致骨转换增高。HT促进蛋白质分解，增加尿钙排泄，并与骨形成和骨吸收有关。HT与生长激素协同作用可促进骨的发育和成熟。HT过多时，可引起负钙和负氮平衡，长期骨骼脱钙可致骨质疏松，同时由于骨转换加快，骨吸收增强，使骨质疏松进一步加重。
6.维生素D3
1，25-（OH）2D3的主要生理作用是升高血钙和血磷，有利于类骨质矿化和骨形成。1，25-（OH）2D3对骨骼具有双向调节作用。小剂量维生素D3主要对成骨细胞系有诱导分化和促进增殖的作用，刺激骨胶原和骨基质蛋白的合成，有利于血钙在骨骼中沉积，从而促进骨矿化；大剂量维生素D3则表现出更强的促进破骨细胞前体细胞分化和破骨细胞增殖的作用，促进骨转换、骨吸收作用更明显，使骨钙释放入血。
7.皮质类固醇
皮质类固醇（corticosteroid，CS）亦属于类固醇激素，对骨和矿盐代谢有重要影响。在体内，CS可刺激骨吸收，而对骨形成的作用较复杂。短期应用生理剂量CS可促进骨胶原合成加速，可能通过胰岛素样生长因子-1（Insulin-like growth factor-1，IGF-1）介导所致；长期应用则表现为抑制作用，可能与前成骨细胞分化增殖减少、IGF-1分泌不足有关。
8.生长激素与胰岛素生长激素
生长激素（growth hormone，GH）与胰岛素生长激素促进骨骼生长发育，有利于骨矿化和骨形成，但对骨吸收无直接作用。老年人或慢性疾病者常存在GH缺乏或抵抗。胰岛素亦不调节骨吸收，但能明显促进骨基质的合成和胶原的形成，因此是一种促进骨形成的激素。此外，胰岛素对正常的骨矿化也必不可少。GH与胰岛素可直接作用于骨骼，亦可通过IGF-1发挥作用。
（二）局部因子
1.OPG/RANKL/RAN系统
该细胞因子系统在骨重建过程中的调控和偶联中起重要作用。破骨细胞生成的关键调节步骤包括成骨细胞产生的核因子——κB受体活化体配体［receptor activator of nuclear factor-κB（NF-κB）ligand，RANKL］与破骨细胞前体细胞上的RANK 结合，从而激活NF-κB，促进破骨细胞分化。成骨细胞分泌的护骨素（osteoprotegerin，OPG），也作为可溶性RANKL的受体，与RANK竞争性结合RANKL，阻止破骨细胞从前体细胞的分化，从而抑制骨的吸收。RANKL/OPG的比值决定了骨吸收的程度，该比值受PTH、1，25-（OH）2D3、前列腺素和细胞因子等的影响。
2.细胞因子
肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-1、IL-6等均可诱导巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）和RANKL的表达，刺激破骨细胞，并抑制成骨细胞，造成骨量减少。
3.生长因子
胰岛素样生长因子（IGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）对骨代谢有重要影响，但它们在骨质疏松症中的病理生理意义仍未被阐明。
4.前列腺素
前列腺素是调节骨代谢的重要因子，具有调节骨重建的多重功能。其中，前列腺素E（prostaglandin E，PGE）的作用最强。在体外条件下，PGE可暂时性地抑制破骨细胞的功能；而在体内，PGE是骨形成的强力促进因子。前列腺素在骨质疏松症的发病过程中可作为许多因子的扩增子或调节子，促进疾病的发生与发展。
（三）免疫因素
“骨免疫学”的概念于2000年首次被提出，之后关于调节骨重建细微平衡的细胞因子的研究将骨质疏松症和慢性炎症反应联系起来。此后，有学者提出“炎性老化”的理念，认为衰老实质上是一种低度、慢性、系统性的炎性进程，而骨质疏松症作为一种与衰老相关的疾病，也与炎性进程相关。有研究发现，骨髓中B细胞可调节OPG/RANKL/RANK系统的功能。另外，氧化应激和糖基化终末产物的生成也将骨破坏和炎症联系起来。
（四）遗传因素
峰值骨量的60%～80%由遗传因素决定，多种基因的遗传变异被证实与骨量调节相关。另外，骨质量下降也主要与遗传因素有关，包括骨的几何形态、矿化程度、微损伤累积、骨矿物质与骨基质的理化与生物学特性等。
（五）其他因素
骨质疏松症及骨质疏松性骨折的发生还与一些危险因素的作用相关，如年龄、种族、营养状况、不健康生活方式、疾病和药物等。
（宋国敏 曹虹 张慧 王利）