第二节 肥胖症与代谢性疾病
一、概述
新陈代谢是人体生命活动的基本形式，包括合成代谢和分解代谢两个过程。营养物质在体内合成和分解代谢过程中的任一环节出现异常，都可能造成疾病，称为代谢性疾病。常见的代谢性疾病有肥胖症、糖尿病、痛风、脂代谢异常和代谢综合征等。
肥胖与代谢性疾病关系密切，常常形影相随。2010年中国糖尿病流行病学调查数据显示，超重与肥胖人群2型糖尿病的患病率分别为12.8%和18.5%，且随着BMI的增加，患病率也逐渐升高。在糖尿病患者中，超重、肥胖和腹型肥胖（男性腰围≥90cm，女性腰围≥85cm）的比例分别为41%、24.3%和45.4%。研究表明，BMI<25kg/m2的人群高尿酸血症患病率为17.8%，而BMI>25kg/m2的人群高尿酸血症患病率高达37.1%。肥胖可显著增加2型糖尿病、脂代谢异常、痛风等多种代谢性疾病的风险，造成巨大的疾病负担，而减轻体重可改善胰岛素抵抗，降低血糖、血脂、尿酸等指标，且在一定范围内减重越多获益越大。肥胖既是一种常见的代谢性疾病，也是糖尿病、脂代谢异常、代谢综合征等代谢性疾病的高危因素，加强对肥胖的早期干预可有效降低代谢性疾病发生风险。
二、病理生理改变
1.2型糖尿病
胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷是2型糖尿病的基本特征。肥胖者都存在胰岛素抵抗，且内脏型肥胖较外周型肥胖、脂肪细胞体积大较脂肪细胞数目增多更容易发生胰岛素抵抗。在遗传背景的协同下，长期而严重的胰岛素抵抗最终导致胰岛β细胞功能衰竭，引起一系列代谢紊乱。
2.痛风
肥胖可导致胰岛素抵抗，胰岛素直接作用于肾的近曲小管，造成肾脏对尿酸的清除率下降，继发血尿酸升高。胰岛素抵抗状态下机体可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起肾脏血流量减少，从而导致尿酸排泄减少。另外，肥胖者能量摄入超过能量消耗，能量摄入增加使嘌呤合成亢进，尿酸生成增加。高尿酸血症和肥胖之间可能存在某些遗传共同缺陷，瘦素可能是肥胖和高尿酸血症之间关联的一个中间因子，瘦素受体突变致使瘦素抵抗，引起肥胖和高尿酸血症，而高尿酸又刺激肥胖基因表达。
3.脂代谢异常
肥胖患者脂代谢异常与胰岛素抵抗和脂肪因子分泌异常有关，致使甘油三酯（TG）、极低密度脂蛋白（VLDL）等产生过多而清除减少，导致脂代谢异常。脂代谢异常主要表现为TG升高或高TG血症、HDL-c降低、LDL-c升高、LDL升高、LDL/HDL比值升高。
4.代谢综合征
脂肪在胰岛细胞堆积可导致胰岛β细胞分泌功能受损，脂肪在骨骼肌和肝脏中堆积可致胰岛素抵抗，肝脏贮脂过多可导致血脂异常，这些病理生理改变均可能与游离脂肪酸水平和脂肪因子功能异常有关。肥胖时，脂肪组织表达的脂肪因子谱发生改变，表现为血游离脂肪酸上升、PAI-1增多、高瘦素血症，改善胰岛素抵抗的脂联素分泌减少，而众多炎性细胞因子激活炎症信号通路，共同导致胰岛素抵抗和代谢综合征。
三、临床表现
1.2型糖尿病
2型糖尿病是最常见的一种糖尿病类型，任何年龄均可发病，多见于中、老年人，近年有发病年轻化趋势。首发症状多种多样，除典型的“三多一少”外，皮肤瘙痒、视力下降以及急慢性并发症均可为其首发表现。有些患者早期无症状，在体检或诊疗其他疾病时被确诊。糖尿病控制不良可发生急慢性并发症，产生相应系统的损伤症状。急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷、乳酸酸中毒、低血糖症等；慢性并发症包括糖尿病肾病、糖尿病脑血管病、糖尿病视网膜病、糖尿病足等。
2.痛风
痛风是嘌呤代谢障碍所致的一组异质性慢性代谢性疾病，可发生于任何年龄，但多见于中、老年人，男性多于女性，肥胖及体力活动较少者易患本病。临床特点为高尿酸血症、反复发作的痛风性关节炎、痛风石和间质性肾炎形成，严重者伴有关节畸形或尿酸性尿路结石。急性关节炎是痛风最常见的首发症状，好发于第一跖趾关节，足底、踝、膝、腕和肘关节等也是常见发病部位，表现为凌晨因关节疼痛而惊醒，关节局部发热、红肿及明显触痛，常见诱因有暴饮暴食、饥饿、酗酒、果糖摄入超标、过度疲劳、受凉、手术、进食富含嘌呤食物等。慢性关节炎多见于未经治疗或治疗不规范患者，痛风石为慢性关节炎的特征性表现，以耳廓、跖趾、指间、肘等关节较常见，痛风石破溃时有白色粉末状的尿酸盐结晶溢出，严重者可造成手、足畸形。肾脏病变常见于病程较长的患者，表现为痛风性肾病、尿酸性肾石病和急性肾衰竭。
3.脂代谢异常
脂代谢异常者可因过多的脂质沉积在局部组织而形成黄色瘤，表现为局限性皮肤隆起，多呈结节、丘疹或斑块等形状，质柔软，颜色多为黄色、橘黄色或棕红色。有些患者因脂质在血管内皮沉积引起动脉粥样硬化，引发冠心病和脑血管疾病等。少数患者可因乳糜微粒堵塞胰腺等毛细血管导致胰腺炎。高脂血症引起黄色瘤的概率并不高，而动脉粥样硬化的发生发展又是一个渐进的过程，因此，大多患者并无明显症状和异常体征，常常在体检或诊疗其他疾病进行血液生化检验时被确诊。
4.代谢综合征
代谢综合征（MS）是多种代谢异常发生在同一个体的临床状态，包括糖耐量减低或糖尿病、中心型肥胖、脂代谢异常、高血压等。肥胖不仅是MS的组成之一，而且也是MS中其他疾病的危险因素。一般轻、中度肥胖无自觉症状，重度患者可有不耐热、活动能力降低、活动时气促、睡觉打鼾等表现。短时间内体重增加明显者在下腹部两侧、双大腿和臀部外侧可见紫纹。严重肥胖者的腋部、臀部和大腿内侧皮肤增粗而多皱褶，形如黑棘皮病。此外，脂代谢异常、糖尿病等作为代谢综合征的一部分，常常与肥胖同时存在或先后发生。
四、治疗及预后
1.生活方式干预
生活方式干预是肥胖合并代谢性疾病治疗的基础措施，需要医、护、患之间良好的配合，贯穿治疗始终。生活方式干预包括：调整饮食结构，减少脂肪及饱和脂肪酸的摄入，控制饮食总能量；提倡有规律的体力活动，减少静坐时间，运动时应注意预防关节疼痛和不适；调整心理状态，帮助患者认识体重管理的重要性和肥胖的危害，以增加体重管理的依从性。
2.药物治疗
（1）糖尿病：
治疗强调早期治疗、长期治疗、综合治疗和措施个体化，综合治疗包括糖尿病教育、饮食治疗、运动治疗、药物治疗（口服降糖药、胰岛素等）和血糖监测五个方面；口服降糖药是2型糖尿病基本用药，由于各种降糖药物的作用机制不同，对体重的影响也有差异。2型糖尿病合并肥胖患者在选择降糖药物时，必须兼顾血糖和体重，应优先考虑有利于减轻体重或对体重影响中性的药物，双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和SGLT-2激动剂类、GLP-1受体激动剂在降糖同时减轻或不增加体重。对于需要使用胰岛素治疗的2型糖尿病合并肥胖患者，可联合使用一种及以上具有降低体重作用的其他降糖药，以减轻因胰岛素剂量过大而引起的体重增加。
（2）痛风：
降尿酸的药物可分为痛风性关节炎急性发作用药、抑制尿酸合成药物、促进尿酸排泄药物等。秋水仙碱是痛风性关节炎急性发作的首选用药之一，疗效确切但不良反应较多。非甾体抗炎药对于不耐受秋水仙碱治疗者可作为首选。糖皮质激素对于痛风急性关节炎发作有迅速缓解作用，一般短期用于对秋水仙碱、非甾体抗炎药治疗无效或有禁忌证的患者，好转后应逐渐减量至停用。抑制尿酸合成的药物主要有别嘌呤醇和非布索坦，别嘌呤醇适用于体内嘌呤产生过多，而肾功能正常及痛风石较多患者，非布索坦属于一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，作用机制可能与别嘌呤醇类似，但不具有别嘌呤醇的超敏反应和肾毒性。促进尿酸排泄的药物主要有苯溴马隆和丙磺舒，可与碳酸氢钠配合服用，以碱化尿液促进尿酸排泄。
（3）脂代谢异常：
常用调脂药有贝特类和他汀类药物。贝特类是一类过氧化物酶增殖体受体激动剂-α，不仅能调整脂代谢紊乱，还有增强抗动脉粥样硬化的作用，适用于高TG血症，尤其适用于高TG血症伴HDL-c降低和LDL-c轻度升高的患者。他汀类是治疗高LDL-c血症的首选药物，除了降低血胆固醇外，他汀类还具有抑制血栓形成、免疫调节作用和保护血管内皮细胞功能等作用。贝特类和他汀类合用要慎重，以免发生横纹肌溶解和肾衰竭等副作用。
（4）代谢综合征：
目前，对代谢综合征的每一组分干预仍采用单病治疗模式。防治的主要目标是改变MS的自然病程，阻止或延缓其向动脉粥样硬化性疾病的进展。MS治疗必须个体化，应针对个体MS的组分进行联合治疗，以全面控制各项代谢危险因素。各项指标控制目标：①体重在1年内减轻7%~10%，争取达到BMI和腰围正常化；②空腹血糖<6.1mmol/L、餐后2小时血糖<7.8mmol/L及糖化血红蛋白<7.0%；③LDL-c<2.6mmol/L、TG<1.7mmol/L、HDL-c>1.04mmol/L（男）或>1.3mmol/L（女）；④血压：糖尿病患者<130/80mmHg，非糖尿病患者<140/90mmHg。
（5）减肥药物：
奥利司他是目前唯一一种在我国获批上市的减肥药物，属于胃肠道脂肪酶抑制剂，通过在胃肠道抑制脂肪酶活性、减少脂肪吸收来达到减肥目的。奥利司他的不良反应有脂肪泻、大便失禁等，服用该药期间通过进食低脂饮食有助避免上述不良反应。盐酸芬特明–托吡酯控释复方制剂、纳曲酮-盐酸安非他酮复方制剂和盐酸劳卡色林是美国食品药品管理局批准使用的减肥药物，目前在我国未获准上市。
3.手术治疗
对于生活方式干预和药物治疗均不理想的难治性肥胖合并相关代谢性疾病患者，手术治疗是获得长期减肥效果和改善代谢指标的一个重要手段。目前常用的术式有腹腔镜下袖状胃切除术和Roux-en-Y胃旁路术等。手术治疗属于有创治疗方法，应严格选择患者及适合的手术方式，充分进行术前评估和术前准备，并加强术后随访和多学科综合管理，以提高手术治疗的综合疗效。