第三节　常用抗消化系统肿瘤药物

一、化疗药物

（一）氟尿嘧啶类

1.静脉用氟尿嘧啶

（1）氟尿嘧啶（5-FU）：

系抗代谢药，是尿嘧啶的同类物。5-FU在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，能抑制胸苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA合成，对RNA合成也有一定的抑制作用。

（2）替加氟：

系氟尿嘧啶的前体药物，在体内转变为氟尿嘧啶而起作用。其作用与氟尿嘧啶相同，能干扰DNA、RNA及蛋白质合成。

2.口服氟尿嘧啶衍生物

（1）卡培他滨：

系氟尿嘧啶的前体药物，口服后在肝脏和肿瘤组织中转换为5′-脱氧-5-氟尿苷（5′-DFUR），5′-DFUR在肿瘤组织中经胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）催化成氟尿嘧啶。在大多数实体瘤中TP的活性远高于普通组织，因而卡培他滨主要在肿瘤组织中发挥抗肿瘤作用。

（2）替吉奥胶囊：

系由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂。其中，替加氟在体内转变为氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用；吉美嘧啶对氟尿嘧啶分解代谢酶DPD具有抑制作用，减少氟尿嘧啶降解，从而使氟尿嘧啶的浓度增加，增强抗肿瘤作用；奥替拉西钾主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性抑制作用，抑制氟尿嘧啶转变为5-FUMP。上述作用的结果使替吉奥胶囊的抗肿瘤作用增强，但消化道毒性降低。

（二）铂类

1.顺铂

系重金属络合物，可抑制DNA复制，属细胞周期非特异性抗肿瘤药物。

2.奥沙利铂

系新一代铂类，具有更低的肾脏毒性和消化道反应，末梢神经毒性为其剂量限制性毒性。

3.卡铂

其作用机制与顺铂类似，但消化道反应以及肾毒性低于顺铂，骨髓抑制是主要不良反应。

（三）伊立替康

系喜树碱的衍生物，特异性地作用于拓扑异构酶Ⅰ，引起DNA双链破坏。其活性代谢产物SN-38主要通过肠道排泄，在尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGT1A1）的作用下代谢成无活性的SN-38G。由于UGT1A1基因的高度多态性，造成不同个体间的代谢活性差异很大，具有UGT1A1*28等位基因纯合子（又被称为UGT1A1 7/7基因型）和UGT1A1*6纯合子（G211A）的患者具有较高的血浆SN-38浓度，是引起延迟性腹泻及血液学毒性的主要原因。此外，伊立替康还是乙酰胆碱酯酶的非竞争性抑制剂，用药后可出现胆碱能综合征。

（四）表柔比星

属于蒽环类抗癌抗生素，为多柔比星的同分异构体，与多柔比星相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。可抑制DNA和RNA合成，对拓扑异构酶Ⅱ也有抑制作用，为细胞周期非特异性药物，因不良反应较大和临床替代方案的研究，现在这类药物在消化系统肿瘤中的应用越来越少了。

（五）紫杉烷类

1.紫杉醇

系微管抑制剂，可诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，导致细胞在进行有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，可阻断细胞于细胞周期的G2与M期。

2.多西他赛

与紫杉醇同属于紫杉烷类抗肿瘤药物，在细胞内的浓度比紫杉醇高3倍，使其在细胞内的滞留时间长，在体外实验中比紫杉醇的抗肿瘤活性强。

3.白蛋白紫杉醇

白蛋白结合型紫杉醇利用纳米技术，以白蛋白为载体替代传统的有机溶剂，解决水溶性问题，同时避免多种不良反应。它利用白蛋白在体内的天然转运机制，以主动转运的方式穿过血管内皮细胞进入肿瘤间质。另外，等剂量的白蛋白结合型紫杉醇与传统的紫杉类药物相比，显示出更好的肿瘤组织靶向性，可改善药物耐受性。

（六）雷替曲塞

系胸苷酸合酶抑制剂，可抑制细胞DNA合成，且能潴留在细胞内，长时间发挥抑制作用。疗效与氟尿嘧啶相似，用药方法简便，可用于不能耐受氟尿嘧啶的肠癌患者［17］。

（七）吉西他滨

为一种新的胞嘧啶核苷衍生物，进入人体内后由脱氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢。本品为嘧啶类抗肿瘤药物，其主要代谢物在细胞内掺入DNA，主要作用于G1/S期；能抑制核苷酸还原酶，导致细胞内的脱氧核苷三磷酸酯减少；除此之外，还能抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶，减少细胞内代谢物的降解。

二、靶向药物

1.曲妥珠单抗

系重组人源化抗人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体，选择性地作用于HER2的细胞外部位，阻断其与配体的结合，进而阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞生长。曲妥珠单抗可与含蒽环类药物以外的化疗方案组合，用于HER2阳性的晚期胃癌的一线治疗［4］。

2.西妥昔单抗

系抗表皮生长因子受体（EGFR）的人鼠嵌合型单克隆抗体，与EGFR特异性结合后，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡。西妥昔单抗可与化疗联合或单独应用，治疗RAS野生型晚期结直肠癌［5］。因其快速缩小肿瘤的能力较强，故可用于初始不可切除的仅肝/肺转移结直肠癌的转化治疗。

3.贝伐珠单抗

系一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其信号传递的作用，减少肿瘤的血管形成，从而抑制肿瘤生长。与化疗药物联合，用于晚期结直肠癌的治疗、维持及跨线治疗［5］。

4.阿帕替尼

系我国自主研发并拥有自主知识产权的小分子血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，临床研究证实在晚期胃癌二线治疗失败的患者中可延长生存时间，适用于三线及后续治疗的晚期胃癌患者［18］。

5.索拉非尼

系一种多靶点、多激酶抑制剂，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号转导通路，直接抑制肿瘤生长；通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤的新生血管形成，间接抑制肿瘤细胞生长，是治疗晚期肝细胞癌的一线用药［7］。

6.瑞戈非尼

瑞戈非尼可通过阻断VEGFR1~3、PDGFR、FGFR、CSF1R、RAF、TIE2等相应的靶点而发挥作用，用于晚期结直肠癌和GIST的三线治疗及晚期肝癌的二线治疗［19-21］。建议120mg/d为初始剂量，并根据患者具体情况及时调整。

7.仑伐替尼

系一种口服的酪氨酸多激酶抑制剂，可作用于VEGFR1~3、成纤维细胞生长因子受体1~3型、RET、KIT以及PDGFR而产生作用，用于晚期肝癌的一线治疗［22］。

8.呋喹替尼

系具有高度选择性的肿瘤血管生成抑制剂，其主要作用靶点是VEGFR1~3，口服后可抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。批准用于转移性结直肠癌患者的三线治疗［23］。

三、免疫治疗药物

1.纳武利尤单抗

系一种结合于PD-1受体的单克隆抗体，通过阻断PD-1和PD-L1及PD-L2间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，从而发挥抗肿瘤作用。纳武利尤单抗被推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的晚期结直肠癌的末线治疗。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）指南及中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南均推荐纳武利尤单抗用于晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的二线治疗。此外，ESMO指南还推荐其作为晚期HCC的一线治疗选择。

2.帕博利珠单抗

系一种针对PD-1受体的人源化单克隆抗体。在消化系统肿瘤中，用于治疗成人和儿童不可切除或转移性、MSI-H或错配修复缺陷的实体瘤，这些实体瘤在先前的治疗之后进展并且没有合适的替代治疗选择；复发性局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管连接处腺癌的三线或三线以上治疗；既往索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌的二线治疗。目前国内尚未获批消化系统肿瘤的适应证。