第三节　血栓形成

活体心、血管内血液有形成分形成固体质块的过程称为血栓形成（thrombosis），所形成的固体质块称为血栓（thrombus）。

血栓与血凝块（clot）不同，血栓是在活体心血管内血液流动的状态下形成的，而血凝块则是在心血管外或死亡后静止的血液凝固而形成。

血液中存在着凝血系统、抗凝血系统和纤维蛋白溶解系统。在生理状态下，血液中的凝血因子不断、有限地被激活，形成少量纤维蛋白覆盖于血管内膜上，参与维持血管的正常通透性。这些纤维蛋白随即又被激活了的纤维蛋白溶解系统所溶解，加之抗凝系统的作用，使其不易造成凝血和形成血栓。上述三个系统的动态平衡，既保证了血液有潜在的可凝固性，又始终保证了血液的流体状态。在某些促凝血因素的作用下，这种动态平衡被破坏，触发了凝血过程，血液便可在血管内发生凝固（图2-4），形成血栓。血栓形成涉及心血管内皮、血流状态和凝血反应三方面的改变。

一、血栓形成的条件和机制

血栓形成是由于血小板的活化和凝血因子被激活导致流动状态的血液发生凝固。血栓形成的条件早在19世纪就由Virchow提出，并沿用至今。包括以下三方面：

（一）心血管内膜的损伤

心血管内皮细胞的损伤是血栓形成最常见的因素。正常情况下，完整的心血管内皮组成一层单细胞薄膜屏障，把血液中的血小板、凝血因子和能促发凝血的内皮下细胞外基质（extracellular matrix，ECM）隔开；同时合成抗血小板黏集物质，如前列环素（PGI2）、一氧化氮（NO）、二磷酸腺苷酶（ADP酶）等，还可以合成抗凝血酶、抗凝血因子等物质，有促进纤维蛋白溶解的作用。因此，正常心血管内皮具有一定的抗凝功能。但在内皮细胞受到损伤或被激活时，则具有促凝作用，可导致血栓形成（图2-5）。其发病机制：

1.内皮细胞损伤时的促凝作用　心血管内皮细胞受到各种因素损伤时，可发生变性、坏死、脱落，暴露出内皮下的ECM，血小板与ECM（主要是胶原纤维）接触而被激活和黏附，同时裸露的胶原纤维激活凝血因子Ⅻ，启动内源性凝血途径；损伤的内皮细胞又释放出组织因子，激活凝血因子Ⅶ，启动外源性凝血途径；同时受损的内皮细胞分泌纤维蛋白溶酶原活化物的抑制因子（inhibitors of plasminogen activator，PAIs），抑制纤维蛋白溶解。

2.血小板的活化　在凝血过程的启动中血小板的活化起关键性作用，主要表现为黏附、释放和黏集三个连续的反应，其过程：

（1）黏附反应（adhesion）　血小板与裸露的胶原纤维接触并被激活，随后凝血连锁反应被启动而产生凝血酶，凝血酶促进血小板的进一步活化。电镜下，可见活化的血小板胞质内微丝和微管的收缩、变形，血小板的颗粒逐渐消失而使胞质同质化。

（2）释放反应（release）　活化的血小板释放α颗粒和δ颗粒（致密颗粒），两种颗粒分别释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白、血小板第Ⅳ因子、血管性血友病因子（vW因子）、第Ⅴ因子、血小板生长因子、转化生长因子、凝血酶敏感蛋白和ADP、ATP、Ca2+、去甲肾上腺素、5-羟色胺（5-HT）、血栓素A2（TXA2）等，进一步加强血小板的活化。其中，Ca2+参与血液凝固的连锁反应过程，而ADP则是血小板之间黏集的强有力介质。

（3）黏集反应（aggregation）　Ca2+、ADP、TXA2和凝血酶可以促使血小板彼此黏集成群。当血流加速时，黏集的血小板仍可散开；随着血小板黏集增多，活化后释出的ADP和TXA2也增多，使血小板进一步黏集成堆，在整个血小板团块中，凝血酶将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，将血小板紧紧地交织在一起，成为附着于心血管壁损伤处的灰白色小结。

心血管内膜损伤导致的血栓形成是以在胶原暴露局部形成持久性血小板黏集堆开始的，临床血栓形成多见于风湿性和细菌性心内膜炎、心肌梗死、动脉粥样硬化斑块或溃疡、结节性多动脉炎、静脉内膜炎等病变的心血管内膜（壁）上。理化刺激如高血压、尼古丁、在同一部位反复静脉穿刺、手术损伤等均可损伤心血管内皮细胞导致血栓形成。缺氧、休克、败血症和细菌内毒素等可引起全身广泛的血管内皮损伤，从而激活凝血过程，造成弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），在全身微循环内形成血栓。

（二）血流状态的改变

在正常流速和正常流向的血液内，红细胞和白细胞在血流的中轴（轴流），外层是血小板，流动较红、白细胞缓慢，最外围是一层血浆带（边流），这种分层的血流将血小板与病变的血管壁、损伤的静脉瓣隔离，防止血小板与内皮细胞接触和激活。当血流缓慢或流经不规则的扩张或狭窄的血管腔产生漩涡时，血小板得以进入边流，增加了与血管内皮细胞接触的机会，血小板黏附于内皮细胞的可能性大为增加；同时局部存在少量凝血活性物质不能被正常血流稀释、运走，在局部逐渐堆积达到凝血过程所必需的浓度并活化。此外，血流缓慢、严重缺氧时损伤的内皮细胞失去了抗凝功能，并使内皮下胶原得以暴露于血流，从而可能触发内源性和外源性凝血过程而形成血栓。

临床上，静脉发生血栓约比动脉发生血栓多4倍，下肢静脉血栓又比上肢静脉血栓多3倍。静脉血栓常发生于久病卧床的患者和静脉曲张的静脉内。心脏和动脉内的血流快，不易形成血栓。但在二尖瓣狭窄时左心房高度扩张，血流缓慢并出现漩涡，或动脉瘤内的血流呈漩涡状流动时较易并发血栓形成。

（三）血液凝固性增加

血液的凝固性增加是指血液中血小板和凝血因子的数量增多、活性增强，或纤维蛋白溶解系统活性降低等导致血液的高凝状态，可分为遗传性和获得性两种。

1.遗传性高凝状态　很少见，主要为第Ⅴ因子基因突变，其编码的蛋白能抵抗蛋白C的降解，使之失去抗凝血作用，造成血液高凝状态，患者常有反复深静脉血栓形成。其次为抗凝血因子，如抗凝血酶Ⅲ、蛋白S和蛋白C先天缺乏。

2.获得性高凝状态　可见于以下情况。

（1）大手术、创伤、大面积烧伤、妊娠和分娩前后　此时形成血栓的倾向与血小板增多、黏性增加以及肝脏合成凝血因子增加和抗凝血酶Ⅲ合成减少有关。高脂血症、吸烟以及老年人形成血栓的倾向也可能与此有关。

（2）DIC　在严重创伤或烧伤、溶血、羊水栓塞时大量促凝物质进入血液循环，激活凝血因子和组织因子，引起急性DIC。晚期恶性肿瘤（尤其是腹部肿瘤，如胰腺癌、早幼粒细胞性白血病）及一些已浸润血管和转移的癌肿，可不断释放促凝因子入血，激活外源性凝血系统，引起慢性DIC。

（3）抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid antibody syndrome）　多数与系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病有关，此时机体产生抗磷脂抗体，导致血液高凝状态。其原因可能与抗体直接激活血小板和抑制内皮细胞产生PGI2有关，或干扰了蛋白C的合成及其活性。

血栓形成的3个条件往往同时存在，其中任一因素在特定的条件下均可导致血栓形成。

二、血栓形成的过程及形态

（一）血栓形成过程

无论是心脏还是动、静脉内的血栓都是从内膜表面的血小板堆开始，此后的形成过程及其组成、形态和大小决定于局部血流的速度和血栓发生的部位。其基本过程如下（图2-6）：

1.血小板堆形成　血栓形成过程中，血管内皮细胞损伤后胶原裸露，血小板黏附并被其激活而肿胀变形，伸出伪足互相接触融合，同时释出血小板颗粒，再从颗粒中释放出ADP、凝血酶、TXA2、5-HT及血小板第Ⅳ因子等物质，促使血液中的血小板不断地在局部黏附，形成血小板堆。此时血小板的黏附是可逆的，在血流的冲刷下可消失。

2.血小板血栓形成　由于血小板颗粒大量释放，血小板内颗粒极度减少或完全消失，逐渐形成均质无结构的形态，这种变化称为血小板的黏性变态（viscous metamorphosis）。随着内源及外源性凝血途径的启动，凝血酶原活化为凝血酶，后者使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，纤维蛋白与受损内膜处基质中的纤维连接蛋白结合，使血小板堆牢固地黏附于受损的心血管内膜表面，成为不可逆的血小板血栓，并作为血栓的起始点。

3.血小板小梁形成　不断生成的凝血酶、ADP、TXA2协同作用使血小板不断激活并黏附于血小板血栓上，血栓持续增大，受到阻碍的血流在其下游形成漩涡，又形成新的血小板堆。如此反复，血小板黏附形成条索状或珊瑚状小梁，在小梁间可见填充有大量红细胞和中性粒细胞的纤维蛋白网。

（二）血栓的类型

1.白色血栓　少量血小板黏附与凝集，形成血小板小丘，即为白色血栓（pale thrombus）。光镜下，呈无结构的淡红色，主要由血小板及少量纤维蛋白构成。肉眼观，血栓呈灰白色，表面粗糙，质地较实，与瓣膜或血管壁紧密相连。可见于血流较快的心瓣膜、心腔和动脉内（如急性风湿性心内膜炎病变的瓣膜上形成的血栓）或静脉性血栓的起始部，即血栓头部。

2.混合血栓　静脉血栓在形成血栓头部之后，其下游血流变慢并形成涡流，形成新的多个血小板小梁的黏集堆，其中的血液发生凝固，纤维蛋白形成网状结构，网眼内网络大量的红细胞和少量白细胞，形成混合血栓（mixed thrombus）。由于静脉血栓在形成过程中不断沿血管延伸而增长，又称延续性血栓（propagating thrombus）。肉眼观，血栓呈粗糙、干燥的圆柱状。血小板小梁为灰白色，血流凝固形成的以红细胞为主的血栓为红褐色，二者层状相间排列，又称层状血栓。单一的混合血栓，如发生在主动脉瘤内、心肌梗死区相应的心内膜处或动脉粥样硬化溃疡部位，常形成不堵塞管腔的血栓，称附壁血栓（mural thrombus）；如发生于二尖瓣狭窄和心房纤维性颤动时，因心房收缩和舒张，混合血栓可呈球形。光镜下，混合血栓主要由淡红色无结构的呈分支状或不规则珊瑚状的血小板小梁构成，小梁边缘黏附着一些中性粒细胞，小梁间形成纤维蛋白网，网眼中含红细胞（图2-7）。混合血栓多位于静脉延续性血栓的体部。

3.红色血栓　随着混合血栓逐渐增大并阻塞管腔，血流极度缓慢甚或停止，血液发生凝固而成红色血栓（red thrombus），其形成过程与血管外凝血过程相同。光镜下，在纤维蛋白网眼内充满血细胞，主要为红细胞和均匀分布的少量白细胞，其细胞比例与正常血液相似。肉眼观，呈暗红色，新鲜时较湿润，并有一定的弹性，与血管壁无粘连，与血凝块相似。陈旧的红色血栓由于水分被吸收而变得干燥、质脆易碎，失去弹性，并易于脱落造成栓塞。红色血栓见于延续性血栓的尾部。

4.透明血栓（hyaline thrombus）　主要由纤维蛋白构成，又称为纤维素性血栓。血栓呈均匀红染半透明状，发生于全身微循环的小血管内，只能在显微镜下见到，故又称微血栓，常见于DIC。

三、血栓的结局

1.软化、溶解和吸收　激活的第Ⅻ因子在启动凝血过程促使血栓形成的同时，也激活了纤维蛋白溶解系统，加之血栓内的中性粒细胞崩解释放的蛋白水解酶均可使血栓软化并逐渐溶解。血栓溶解的快慢取决于血栓的大小和新旧程度。其中新鲜的较小的血栓可被完全溶解吸收；较大的血栓多为部分软化，可被血流冲击成碎片脱落，形成血栓栓子，引起栓塞。

2.机化与再通　若纤溶酶系统活性不足，血栓存在较久不能脱落或软化吸收时，在其附着处的血管壁向血栓内长入肉芽组织并逐渐取代血栓，这一过程称为血栓机化。机化一般在血栓形成后1～2天开始，通常较大的血栓完全机化需2～4周，此时血栓和血管壁紧密黏着不易脱落。由于血栓机化时逐渐干燥收缩或部分溶解，致使血栓内部或血栓与血管壁间出现裂隙，周围新生的内皮细胞长入并被覆于裂隙的表面，形成网状通道，使血栓上下游的血流得以部分吻合沟通，这种已被阻塞的血管重新恢复血流的过程，称为再通（recanalization）（图2-8）。

3.钙化　长久形成的血栓既未被溶解又未被充分机化时，可发生钙盐沉积，称为钙化（calcification）。可发生在静脉或动脉，形成静脉石或动脉石。机化的血栓，在纤维组织玻璃样变的基础上也可以发生钙化。

四、血栓对机体的影响

（一）血栓形成的防御作用

血栓形成能对破裂的血管起封闭伤口和阻止出血的作用，有助于创口愈合，防止感染扩散。因此，在一定条件下，血栓形成可看作机体的一种防御性措施。如胃与十二指肠慢性溃疡的底部和肺结核性空洞壁，其血管往往在病变侵蚀时已形成血栓，避免了大出血的可能性。

（二）对机体不利的影响

1.阻塞血管　血栓形成对机体的影响与血栓发生部位、大小、类型和阻塞血管供血范围、阻塞程度等因素有关，主要取决于器官和组织能否建立有效的侧支循环。动脉血栓形成后，如未完全阻塞动脉可引起局部器官或组织缺血而萎缩；如完全阻塞管腔，又未建立有效的侧支循环则可造成相应器官的缺血性坏死。静脉血栓形成后，如未能建立有效的侧支循环，则引起局部淤血、水肿、出血，甚至坏死。DIC形成的微血栓会引起微小梗死。

2.栓塞　在血栓软化、碎裂的过程中，可能部分或全部脱落形成栓子，随血流运行至相应的组织器官，引起栓塞。如栓子内含有细菌，则细菌可随栓子运行而蔓延扩散，引起败血性梗死或脓毒血症等严重后果。

3.心瓣膜变形　多见于风湿性心内膜炎和亚急性感染性心内膜炎，常因心瓣膜上的血栓机化而引起瓣膜粘连、增厚、纤维化和变形，导致慢性瓣膜病。

4.出血　感染、缺氧、酸中毒等可引起广泛性内皮细胞的损伤，从而启动内源性凝血途径；大面积烧伤、严重创伤、癌肿和羊水栓塞等使促凝物质释放入血，启动外源性凝血途径，消耗大量的凝血因子，出现全身广泛性出血。