第一章　在纷繁复杂的大脑里，让神经元的工作变得“可见”

生物的大脑里有数百亿神经元、数万亿突触，它们在昼夜不停地变化、运转、传递信息，于是生物有了感觉，可以决策，也可以运动。但是，人类对大脑的运转逻辑所知甚少。如何让神经细胞的工作变得“可见”？脑神经科学家李毓龙和他的团队一直致力于此。

他们的秘密武器是让神经化学分子发光——在国际上首次开发出了新型可遗传编码的一系列神经递质荧光探针，基于来自深海的荧光蛋白，以光学方法监测神经化学分子。

这能让人类以极高的时空分辨率监测具有不同功能的神经元群的活动，也能让更多的神经生物学家用简单有效的方法分析神经局部环路中复杂的突触的活动，解析大脑精巧的结构与功能的关系。

打开大脑“电话本”

对于自己从事的领域，脑神经科学家李毓龙打了个比方：大脑像一个巨大的、复杂的电话本，里面记载着无数个“电话号码”——数十亿的神经元，数万亿的突触。不同种类的神经元之间通过突触互相“打电话”——信息交流运转起来，生物才拥有了知觉、决策和运动等高级神经功能。

这个信息网络是如何运转的？这个问题一直困扰着科学家们。换句话说，谁和谁在打电话？什么时候打？谁打得多？它们在电话中下达了什么指令？它们之间是什么关系？人类对此所知甚少，甚至很多时候一无所知。

这让人对“人”有了新的理解：对眼前的那个人，我们能看到他精致的五官、妥帖的发型，能看到爱憎和喜怒，但再进一步，为什么他得了偏头痛而另一个人没有？为什么爱情和运动能让他快乐？他的情绪和情感来自哪里？他的“意识”和“思想”到底是什么……

所谓“意识”，似乎难以捉摸，即便一些实验发现了某些负责通信的信号分子——神经递质的功能，但对其背后的机制我们仍然不甚了了。李毓龙举了一个来自临床的案例：在医学领域，多巴胺被公认为是重要的神经化学分子，它和运动震颤相关，比如，为了治疗帕金森病，可以使用药物增加多巴胺，从而缓解症状。可接下来的事情超出了所有人的想象：病人在服用药物后，运动震颤有所改善，却突然开始喜欢赌博了——多巴胺对“成瘾”和“奖赏”也会产生影响。

神经细胞的变化看不见、摸不着，想要了解、研究、控制它们，首先要“看到”它们，看到它们在哪儿，看到它们如何处理信息。在过去的十几年里，李毓龙一直致力于此。他使用基因编码的神经递质“探针”窥探脑神经的通信机密，一个又一个神龙见首不见尾的神经通信信息，逐渐以清晰的面孔，展露于研究者的眼前。

李毓龙团队发明的第一个探针是多巴胺探针。

多巴胺恐怕是大众最熟悉的神经递质了，它被视为“快乐”“幸福”的代名词。既有的研究都表明，多巴胺非常重要，它会参与奖赏和学习。对科学家来说，对多巴胺的研究充满诱惑和挑战。

不过，在高速处理信息的大脑中，在上百亿的神经元和上万亿的突触中，想要监测细胞和细胞进行信息传递时是否有多巴胺的释放，是一件非常困难的事。和所有神经化学分子一样，它发生动态变化的时间和空间对人类来说充满未知。

传统的检测方法是通过微透析技术，即将一根探头插入大脑，再将生理溶液等透析液灌注进去，灌注液将大脑中的脑脊液或者细胞外含有神经化学分子的液体带出来，最后，科学家通过足够灵敏的化学方法检测里面“到底有什么”，多巴胺便是这样被检测出来的。

这种检测方法很经典，用了几十年，但它有很大的局限性：一是微透析探头通常较粗，对组织和细胞有一定的损伤性；二是检测速度较慢，往往要5～10分钟完成一次采样，而大脑在处理信息的时候像拍电影一样，例如多巴胺能让人产生幸福感，这样的感受很可能转瞬即逝，需要实时监测。

李毓龙团队想发明出新的工具，这种工具既能降低损伤，又能实现实时监测。

首先要利用人脑中能够识别多巴胺的感受蛋白，也叫“受体”，在遇见多巴胺之后，它会发生构象变化。在科学界，这是已知的，但未知的是，它们的变形是我们看不见、摸不着的。

李毓龙设想：能不能让受体蛋白一发生构象变化就发光？这样就可以把多巴胺记录下来了。

早在20世纪60年代，日本科学家就发现了水母中有荧光蛋白，于是，“光”有了。但紧接着新的问题来了：水母里的荧光蛋白和多巴胺的感受蛋白这两位，上亿年、上十亿年都没见过面，凭什么让一个去调节另一个呢？凭什么一个构象变化，另一个就要发光呢？

李毓龙想了很多办法。水母里的荧光蛋白发光时有个“灯芯”，所以大家开始思考如何让灯芯更容易地感受到多巴胺感受蛋白的构象变化。李毓龙比喻说，就像是一个灯笼的灯芯，它平时可能是暗的，但如果安装一个灯罩，挡住风，拢住光，就能让灯芯更亮。花了很多工夫之后，他们成功地完成了“灯罩”的工作，由此实现：多巴胺分泌——感受蛋白识别到——感受蛋白变形——荧光蛋白变得更亮。

这就是多巴胺探针。

接下来就是将探针应用到动物实验中。基于之前的研究，李毓龙团队和合作者找到控制小鼠“学习”和“成瘾”的脑区，将荧光探针表达其中，通过直径200微米左右的光纤进行记录——当小鼠分泌多巴胺的时候，探针会发出更强的绿光。

之后的实验是对小鼠进行行为训练。李毓龙团队和合作者事先准备了三种不同声调的声音并依次播放给小鼠。播放第一种声音之后，实验者什么也不做；播放第二种声音后，紧接着给小鼠喝糖水；播放第三种声音后，对着小鼠眼睛吹气。

同一只小鼠，经过七天这样的训练，便开始有了学习和记忆能力。这时候，它大脑里的“探针”一直处于工作状态，其他设备也在实时监测它的发光情况。当播放第一种声音时，小鼠体内的多巴胺没有变化，荧光一如往常；播放第二种声音但没有给它喝糖水，小鼠条件反射般地感受到“奖赏”，荧光变亮；播放第三种声音但没有对它吹气，小鼠又条件反射般地感受到“惩罚”，荧光变暗。

那个看不见、摸不着的脑神经世界里错综复杂的联络，第一次有了即时、清晰地呈现在人类面前的可能性。李毓龙把这称为对小鼠的“读心术”。

巴甫洛夫条件反射100多年了，依旧有很多未知

有了第一个突破之后，“探针王子”希望把大脑“电话本”掀开更多页。李毓龙说，大自然的演化也是同样的道理，讲究“modular design”（模块化设计），借助类似的方法实现更迭、变种。

在多巴胺等探针之后，李毓龙的下一个目标对准了五羟色胺探针。二者虽然是不同的神经化学分子，但它们的感受蛋白同属于一大家族的基蛋白，“像兄弟一样”。李毓龙猜想，五羟色胺探针应该能用类似的手段构建出来。

五羟色胺是一种重要的单胺类神经递质，对进食、睡眠、学习记忆、情绪、社交等行为的调控有重要作用，人类对它的功能和机制同样所知甚少。因为有多巴胺探针的成功作为铺垫，李毓龙原本对五羟色胺的探索颇有信心。

没想到挫折来得很快。投入研究后，李毓龙和团队同学才意识到，比起多巴胺，五羟色胺要复杂得多。

首先是受体种类更多，至少有13个；其次是它们对五羟色胺的亲和力不同，有的对低浓度敏感，有的对高浓度敏感；另外，它们感受到五羟色胺信号后，产生的结果也不一样，有的让细胞更兴奋，有的让细胞更不兴奋……总之，一下子有无数种可能性在眼前铺陈开来。

大家意识到似乎没有什么更好的办法，只能采用最笨的“穷举法”：拿13个受体一个一个地试，选择出效果较好的，再让它去感受不同的浓度范围，一步步推进。

就在大家挨个一遍一遍试错的时候，李毓龙突然发现一种特殊的受体：它居然在细胞的“纤毛”上！

李毓龙解释，大家普遍认为，神经信号的传导是由神经细胞上的树突和轴突完成的，树突负责感受来自上游的信号，轴突把这个信号传到下游去。但偏偏这个受体不在树突也不在轴突，而是在细胞胞体生出的一根“天线”上。“就像手机有4G（第四代移动通信技术）和5G（第五代移动通信技术），收音机有AM（调幅）和FM（调频），”李毓龙的语速变得快起来，“这相当于一种新的信号接收和传递方式。”

这是一个有趣且重要的发现，科学探索中的一个意外插曲，小小地颠覆了科学家的既往认知。李毓龙原本认为，五羟色胺探针是到处移动的，有五羟色胺的地方，受体就可以表达出来。但固定在纤毛上表达的受体却给他上了一课：“细胞有专门的控制机器”，能够专项地运输某种特定蛋白质的信息，“细胞实在是太巧妙、太复杂了”。

插曲的惊喜背后，依然是漫长的“穷举”，一点一点地推进，李毓龙团队终于发展出了五羟色胺探针。

通过查阅文献，李毓龙了解到五羟色胺的神经元能在果蝇嗅觉学习的中枢表达，于是他把探针置于其中，随后给果蝇闻气味，果然，探针亮了。

他们没有就此止步，好奇心让他们继续追问：在闻气味这件事中，五羟色胺发挥的作用是什么呢？李毓龙继续查阅文献，发现目前大家都不太清楚。“神经生物学有好多看似很简单的东西，如果你去细问，其实我们连它到底怎么工作都不清楚。”

带着这个疑问，他们做了不少实验。比如，试试看它是不是负责控制果蝇的学习记忆：在有五羟色胺的情况下，给果蝇闻一个气味，然后对其进行电击，果蝇痛苦万分，于是，下次闻到同样的气味，果蝇就会条件反射般地躲开。然后，他们在没有五羟色胺的情况下进行同样的实验，却发现，那只痛苦的果蝇依然条件反射般地躲开了。

团队又一次被困住了。如果说五羟色胺并不负责学还是不学的问题，那它负责的到底是什么呢？

经过很多次实验和无数个“很郁闷”的时刻，李毓龙和实验室的学生突然发现，虽然不管有没有五羟色胺，果蝇似乎都能记住气味和电击的关系，但并非每次实验都能得到相同的结果。他们发现，如果闻气味和电击两个行为发生在5秒内，五羟色胺在场与否并不会影响果蝇的条件反射；一旦两个行为的间隔超过10秒，没有五羟色胺的果蝇便不会将气味和电击联系起来，也就不会在闻到相同气味时进行闪躲。

李毓龙和团队这才恍然大悟：原来五羟色胺的功能是调节学习的时间窗口的长短。

“巴甫洛夫的条件反射，全世界人都知道，已经100多年了，大家知道有时间窗口，但是不知道这个窗口居然还能调节。”说起这些，李毓龙的语速更快了，两眼放光地介绍自己的“秘密武器”。这是科研工作者最兴奋、最有成就感的时刻：把人类已知的边界又拓宽了一点点。

用探针看明白小鸟如何学会唱歌

当我们知道五羟色胺在果蝇上的新发现之后，难免还想再问：对人来说，它有什么用呢？

神经生物学家常常用低等动物做实验，因为它的神经系统比较简单，了解清楚其中的机制后，再去思考是不是有普遍性，最终延展到人的研究。很多时候，基础研究与真正在临床上的应用，中间还有很长的距离。

对于五羟色胺，李毓龙也只能去“畅想”：比如，有一些精神类病人有妄想症，老是觉得这个人用力关了一下门是不是对我有意见，那个人说了某句话是不是想要害我。这有可能是他们大脑的一些神经化学信号出现了紊乱，从而加强了这种妄想的记忆的联系。

而五羟色胺可以调节记忆的时间窗口，如果在动物实验中的这一结果在人体上也是可行的，我们是否可以找到出问题的地方，然后人为地去调节和整合记忆，缓解妄想症的症状？

当然，在当下，科学界并不知道妄想症的根源是什么，也不知道要通过何种神经元的何种信号去调节，而且临床试验具有的复杂性，也涉及伦理问题。

过去几年，除了多巴胺探针和五羟色胺探针，李毓龙团队的“探针家族”里，还有可高效检测乙酰胆碱、去甲肾上腺素、腺苷等多种神经递质的探针，它们都在国际上获得了巨大的影响力，他本人也因此被称为“探针王子”。他们为其他科学家也提供了新的探索工具。

有一次，李毓龙在学术会议上遇到了杜克大学的教授理查德·穆尼（Richard Mooney），聊起彼此正在做的研究，对方说，自己在关注“小鸟怎么学唱歌”，就像婴儿模仿父母说话一样，小斑马雀也会模仿身边成年斑马雀的叫声。理查德·穆尼团队发现，小斑马雀待在爸爸身边，爸爸唱歌，它就学唱歌；但离开爸爸，用播放器播放爸爸唱歌的录音，它便不会学唱。这表明，小鸟学唱歌需要两个条件：合适的学习对象（视觉）和学习内容（听觉）。但视觉和听觉信号是怎么整合的呢？指导学习这一行为背后的神经环路机制又是什么？

理查德·穆尼团队接着又做了一个在李毓龙看来“很酷”的实验：让小鸟离开爸爸，用播放器播放爸爸唱歌的录音，同时刺激小鸟脑中的多巴胺神经元释放多巴胺。结果发现，小鸟又开始学唱歌了。

这个进一步的实验证明了多巴胺参与了学习这个行为，但在自然界中，小鸟真实学唱歌的过程中，多巴胺到底有没有出现呢？听着理查德·穆尼提出这个问题，李毓龙难掩兴奋：“太好了，你问的这个问题，我能帮你解决。”

他为理查德·穆尼教授提供了自己实验室的多巴胺探针，实验表明，果然，小鸟跟爸爸学唱歌的时候，探针亮了——鸟爸爸作为一个必要的视觉信号，激活了小鸟PAG（中脑导水管周围灰质）脑区的多巴胺神经元（这一步是播放器无法做到的），该神经元的神经纤维在HVC（高级发声中枢）脑区释放多巴胺，多巴胺调节了视觉信号和听觉信号（鸟爸爸的叫声）的整合，从而使得小鸟模仿着唱起了歌。学习这一行为的信号传导机制清楚地呈现在了研究者面前。

探针的工具作用在跟不同实验室的合作中显露出威力，除了“小鸟学唱歌”，李毓龙团队还和日本科学家合作，研究了特定脑区通过多巴胺信号控制小鼠做梦的课题。

李毓龙实验室一直在为学术界免费提供探针工具。实验室做了统计，截至2021年，共有20多个国家的200多个实验室使用了他们的探针。

再次回到前文的话题，“小鸟学唱歌”和“小鼠做梦”的研究又有什么“用”呢？或许有一天，对人的大脑机制的了解更进一步后，“小鸟学唱歌”的研究是不是可以拓展到人的“学习和记忆”研究上？“小鼠做梦”的原理是不是也可以应用到人的身上，从而有可能减少噩梦的出现，提高睡眠质量？

但“人”永远更复杂，我们尚不清楚人类大脑的神经元如何变化，如何相互作用，所以这样的手段无法应用其中，甚至“根本没办法往这个地方去想”，但在小鸟、小鼠、果蝇身上掌握的信息，“至少提供了一种（解释）的可能”。

基础研究便是提供这样的可能性的方法，也是科学的源泉和活水。比起直接的应用，它更多的是“引领”。

当前，大脑中的疾病，大家熟知的抑郁症、精神分裂症等，人们不知道其中的机制；那些神经退行性疾病，比如阿尔茨海默病、帕金森病，也没有治愈办法，“有一些药能够短期缓解一些症状，但是长期来说没有办法解决”。

李毓龙还举例说，最近有一些新药，比如氯胺酮（ketamine，俗称“K粉”），能够治疗抑郁症。这在临床上已经做了很多实验，人们熟知的氟西汀（俗称“百忧解”）通常要在两周以上开始起作用，但氯胺酮只需要半个小时，如果临床上抑郁症患者有自杀倾向，极端情况下，后者是更好的选择。

但是，到目前为止，整个生物界尚不清楚氯胺酮是如何起作用的，有怎样的机制，“包括一些治疗的手段，有时候真的是碰运气碰出来的”。就像氯胺酮一样，它原本是毒品，只是碰巧被发现它对某些疾病有效果。

短期看上去“没用”的基础研究，长期来看恰恰指向这些难题：只有知道基本原理，知道正常时候的状态，当疾病出现时，才知道是哪里出了问题。

李毓龙研究探针，就是希望在纷繁复杂的大脑里，看到神经元是怎么连接的，信号是怎么传递的，从而更加理性地解析大脑工作的机制，乃至有一天，实现从基础研究到人体层面的过渡。

将军要带兵打仗，科学家要问有趣的问题

那么，当一群人投身到短期看起来“没什么用”的研究中时，他们会遇到什么？理想和现实之间的沟坎又该如何跨过去？

李毓龙在2000年毕业于北大生命科学院，2006年获得美国杜克大学神经生物学博士学位，之后在斯坦福大学进行博士后学习。他于2012年回到北大，组建了自己的实验室。在做PI（principal investigator，学术带头人）的最初几年，他走得踉踉跄跄，也经历过低谷。

当时，李毓龙希望把探针做到足够有深度，实现在活体动物中的检测和观察，这个过程充满不确定性，研究耗时漫长。同时，因为是新领域，所以学术刊物编辑接受起来也需要过程。新实验室的青涩身份也可能是一道障碍：“以前做研究生、博士后，自己的导师在这个领域可能都已经功成名就，所以投稿时编辑或者审稿人都会很尊敬，但当自己作为一个小兵开始成立实验室时，有的时候投稿，人家都不送审。”

总之，各方面的原因杂糅在一起，导致他的实验室在成立前几年，迟迟没有论文发出。

那时候，实验室的一名学生找到他，诉苦说：“老师，我头发老掉，焦虑得睡不着觉。”李毓龙有点吃惊，说：“你才研究生二年级啊！”学生坦言，同宿舍的另一个实验室的同学已经开始发文章了，再看自己实验室的大师兄，研究生五年级，还没有任何文章发表。后来，这个同学从李毓龙的实验室转走了。

李毓龙把攻坚克难比喻成“带兵打仗”，“正打着呢，带的兵要退出了”。

损兵折将不是统帅唯一的烦恼。那时李毓龙自己也面临两难，非升即走——要么评终身教授，要么离开北大。领导替他着急，跑来劝：“毓龙，我跟你说要做重要的工作，但是我从来没跟你说做不发表文章的工作啊。”李毓龙心里也着急，后来在学校，远远地看到这位领导，他就绕道走。

领导给过李毓龙很多帮助和支持，那时候，领导还曾写信给一位国外的教授：“李毓龙现在五年多没有发表工作，你得帮帮他。”

那位教授按辈分算是李毓龙的导师，也是李毓龙的合作者，在李毓龙的研究生到博士后阶段，他都给了很多支持，后来还推荐李毓龙到北大工作。教授给领导回信：“他的工作很重要，会发表出来的，你们再耐心点儿。”

终身教授的考评延期申请刚被批准，论文也在这个时候发表了。生活有那么多的恰巧和恰好不巧，不过好在他的科研之路由此上了正轨，慢慢顺利起来。2022年是李毓龙成立实验室的第十年，团队发明了很多新型探针，同时也借助先进的工具去探究突触传递的调节机制。

很久之后，李毓龙到国外做报告遇到了那位教授才知道，在那段漫长的低谷时期，背后还曾有过这样默默的助力。

这些年里，北大也为他们提供了来自制度上的保护。

作为北京大学IDG麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命科学联合中心的研究员，李毓龙受到的来自它们的评审，都是以五年为期。

“并不是看我一年必须有多少篇SCI（科学引文索引）论文或者其他，而是五年评审一次，而且请的一般都是内行，包括国际上的专家。”李毓龙说，这在一定意义上能帮助他和团队成员静下心来做研究，追随好奇心去问为什么，尽管失败是常常发生的事，但焦虑多数只来自科研本身。

用李毓龙的话说：“如果课题目标day by day（日复一日）地压着，就像在我们头上悬着一把剑，我们永远在焦虑如何交差，并没有办法静下心来，看看到底什么是有趣的问题。但在北大，我们可以把研究的眼光放得更长远。”

每年毕业季、招生季，生命科学都被纳入讨论的旋涡。作为“四大天坑”专业之一，年轻人对生命科学产生畏难情绪。作为生命科学领域的年轻科学家，李毓龙始终认为，这里充满瑰丽和挑战。

1978年，李毓龙出生于福建，他从小就有很强的好奇心，喜欢看科幻小说，喜欢想象未来的世界，也喜欢读科学家自传，看他们在科学领域探险。后来，他如愿上了北大，读了生命科学专业，儿时的好奇心得到了延续和满足。他所在的脑神经领域足够复杂，充满未知，因此，迎接挑战和克服困难，也可以让他获得双倍的喜悦。

2018年，国务院发布《关于全面加强基础科学研究的若干意见》，把围绕“脑与认知”开展探索作为未来基础前沿科学研究的重要领域，并指出要加强对脑科学等重大科学问题的超前部署。李毓龙曾在接受媒体采访时表示：“大脑是最复杂的器官，研究大脑工作的机制特别需要不同学科的交叉，这样可以从长远上帮助我们提高解决疾病问题的能力。”

他认为当下最大的机会和挑战是培养有交叉学科背景的领头人。虽说是脑神经科学，但如果从细胞层面研究，涉及细胞生物学；研究细胞上的分子，涉及分子生物学；更宏观地研究整个大脑的工作原理，涉及脑连接组学；再向外拓展，还有行为学、心理学……拥有交叉学科背景的人才，可以带领这个领域走得更快、更远。

至于李毓龙自己，接下来的生活和此前的生活没有什么区别——继续扎在实验室里，继续一步一步拓展他的探针工具库。面对神奇复杂的脑神经世界，人类现有的研究和发现依然是冰山一角。将军要做好将军的事，天一亮，就要带兵去更远的地方打仗了。

对话李毓龙

杨国安：在你看来，神经科学领域最重要的命题、最迫切需要解决的问题是什么？你多次提到，神经元的世界非常复杂，它的复杂之处在哪里？

李毓龙：一个重要的命题是检测大脑中的神经递质的释放，了解不同神经元的功能。现在全世界的神经生物学领域都认识到这个问题是很重要的，但是太有挑战性，因为神经元种类太多，而且数量太多，已知的神经化学分子有100多种，而这可能还是冰山一角。空间上，到底哪个神经元跟哪个神经元形成连接；时间上，到底谁和谁什么时候去联系。再细化，它传递的信息是什么，让对方兴奋一点还是抑制一点。这是整个领域最大的挑战。

所以我采用的手段和策略，是发展一些能够搞清楚这样一种动态变化的方法，用“探针”让神经细胞在处理信息的时候能被看得见。

杨国安：对于这些复杂问题的探索，你在学生时代的学习和研究奠定了哪些基础？

李毓龙：1996年到2000年，我在北大读本科，之后是到了美国杜克大学，获得了神经生物学博士学位。2000年到2006年，我是做研究工作，主要是研究神经细胞的通信连接分子机制。

我的学术“偶像”中文名叫钱永健，是诺贝尔奖得主，也是钱学森的堂侄，他主要研究荧光探针。我的博士后导师是他的亲哥哥钱永佑教授，是斯坦福我们那个系最早一个创系的华人，他的研究主要是偏神经生物学的机制。

因为我先收到了哥哥的offer（录用通知），所以没有去申请弟弟的博士后，但我算是“身在曹营心在汉”，对弟弟的研究方向很感兴趣。回北大成立实验室的时候，我相当于在做他们交叉的方向，瞄准了基础研究，找到它的突破口——“new tools”（新工具），来检测介导神经元相互交流或调节神经元活性的重要化学分子。

杨国安：在选定了这样的科研方向之后，你为什么在第一个探针把目标指向了多巴胺？

李毓龙：首先，多巴胺很重要，参与奖赏性和学习等；而且我们对多巴胺的认识非常匮乏，比如在临床上，我们知道某种药物对于增加多巴胺、缓解疾病症状有效，但它的具体机制我们是不清楚的。其次，在科学领域，要率先发展一个工具，在研究上我们希望大家能更加信服我们的工具，所以优先选这样一个（经典的）例子。我们实验的脑区之前已经有一些证据证明会释放多巴胺、参与一些奖赏，我们想要通过这种经典的脑区，旧瓶装新酒，来验证这个工具确实有足够的特异性、灵敏度。

杨国安：研究探针的过程中，为何要进行“编码”？“编码”是如何实现的？

李毓龙：现代的生命科学科技的发展，把遗传物质也就是DNA表达在给定的神经细胞上，这个手段已经相当成熟。我们就不需要把蛋白质放进细胞里，而是直接把DNA序列放进去，让它自己生成蛋白质。

以多巴胺探针为例，我们的探针是一个由多巴胺感受蛋白和水母荧光蛋白构成的融合蛋白。根据中心法则，蛋白质是由DNA编码的，DNA通过转录成为RNA，然后翻译成蛋白质。因此，我们就可以把编码多巴胺探针的DNA放到感兴趣的细胞里，细胞自动把它反应成可以检测多巴胺的探针蛋白。

杨国安：你提到，“我们采用的手段是发展技术，首先是让重要的神经化学分子可视化。我们做的工作，其实是想帮助理解大脑是怎么样处理信息的”。在“观看”了那么多“意识”的活动之后，你现在对于“意识”的理解是什么？“意识”有没有颠覆和震撼到你的时刻？有没有引发你遐想和深度思考的时刻？

李毓龙：作为研究神经生物学的，我想问的问题常常得定义清楚，在很多时候，到底什么是意识，不同的人其实有不同的定义，或者说它有它的模糊性。

我们举一个简单的例子，对动物的研究可以帮我们理解这个问题：什么叫作“意识”？比如是不是可以说，动物被麻醉的时候没有意识，也就是非麻醉时有意识。

最近有一些挺有意思的研究和突破，比如说原来在杜克大学、现在在美国麻省理工的华裔教授王帆（Fan Wang）的一个实验。以前人们在动物乃至人身上用麻醉，常常认为各种麻醉剂主要都是让大脑的神经元活性下降，所以让被使用者失去意识。她做的一个实验发现，在加了麻醉剂的时候，其实是有特定的少数的神经元会兴奋，兴奋的神经元能够让别的神经元被抑制，从而活性下降。她用这一实验来证明，产生意识的重要的神经元可能是那些在麻醉时会兴奋的神经元，这些神经元在正常的时候是被抑制的，只有在麻醉状态下会兴奋。

我觉得这是很有意思的事情。它怎么做到的？为什么会有这样一个保守的环路？这至少为我们提供了一些实验的、研究的可能性。

杨国安：那么在你看来，从这些基础研究到人体上的应用，中间有怎样的距离？

李毓龙：对大脑的疾病来说，比如阿尔茨海默病和帕金森病，有一些药能够短期缓解一些症状，但长期来看，我们（目前）其实是没有解决办法的。脑神经的世界，这个复杂的体系，可能还有99%是我们完全未知的。

所以我们要去基础研究有待突破的地方探索，神经生物学家常常会用比较低等的动物进行研究，因为它们的神经系统比较简单，或者是它们的一些特殊行为学是非常非常“鲁棒”（强健）的，这样可以帮助我们在纷繁复杂里找出主要矛盾。搞清楚了简单系统下这个东西的机制，在这个基础上，再研究更复杂的，最终推及人的研究。

杨国安：虽然说目前没有直接的临床应用，但从长期来看，你怎么看这些研究的重要性？这些年里，实验室的研究成果有了哪些国际影响力？

李毓龙：尽管开头的时候可能并没有直接的临床应用，不能用在人身上，但是长远来看，我们的这些工具，不光是对我们自己实验室的研究，也不光是对国内科学家的研究，而且对全世界的神经科学家，乃至非神经科学家的研究，都能更好地起到放大器的作用。

事实上，这些工具常常在发表之前就已经免费提供给各个科学家了，我们也很乐意提供，因为可以给他们省时间；另外从自私的角度上讲，其实这也验证了我们工具的特异性、灵敏度，能扩大我们研究团队乃至我们国内的研究水平的影响力。

中国的这种科学发展的起步比较晚，所以我们很多时候还是使用国外科学家发展的工具。国内独立发展的能够为全世界人所用，而且获得认可的工具，其实并不多，所以我们能够发展工具，又能够对其他科学家的研究有一定的促进作用，这个影响力比我自己实验室单独研究某个神经元更大。

杨国安：最近的研究有哪些新的进展？

李毓龙：最近也有一些全世界最领先的进展，比如我们前面提到的多巴胺探针，它用到水母里的荧光蛋白。在大自然的演化过程中它主要发绿色的光，但是需要你拿一个激发光去照射它，它才会发光。我们最近关注到萤火虫（的生物发光），它不需要激发光，通过自己的化学物质催化就可以发光。我们在研究如何把它变成探针的光源，与来自水母的光相比，使用萤火虫式光的一个好处就是，更容易研究自由运动的动物体内的多巴胺水平，不需要再像我们研究小鼠那样把它固定在那儿，一直给激发光，现在可以让动物“自带光源”了，这对研究它的各种行为，比如求偶、打架等，提供了更多支持。不然，你去研究它求偶时的幸福感、多巴胺分泌，但要把它束缚在一个显微镜底下，它也没有这个兴致，对吧？

杨国安：最近在科研上最开心的一件事是什么？

李毓龙：最近我们在这个研究上有一些新的进展，所以我还挺开心的。而且，我们有时候还会收到科学家的私信、邮件，说“我们有一个感兴趣的神经化学分子，帮我们发展一个探针吧”。我刚谈到，我们费了“洪荒之力”发展多巴胺（探针），效果挺好，但是已经知道的神经化学分子有将近200个，我们实验室的人力很有限，这个领域又有这么多科学家，所以收到这样的私信或者邮件后再去发展探针，就能比较快速地、大规模地提高效率，相当于我们有新的工具来加快技术的发展，从而让其他科学家能够问更多的问题，因此我觉得还挺开心的。

杨国安：你最重要的梦想是什么？

李毓龙：我的一个梦想是，我们的一些研究工作能够真正给人的生命健康带来福音。尽管我不是做医生的，但我觉得我们有可能做到这一点。我们实验室的一些研究有转化的可能，我们也与一个初创的公司合作，把我们的一些东西想办法变成临床的药。包括前面谈到的这些研究的技术，长远来看，其实对人的生命健康会有帮助。

杨国安：这个领域的研究和发展，面临的最大挑战是什么？如果让你来描绘你所在领域中国30年后的未来，你能想象到的是什么样的图景？

李毓龙：我觉得现在最大的挑战其实在“人”上。比如，我们现在的工作在全世界是领先的，给很多优秀的科学家、前沿的研究提供了新的工具，但事实上，我们的合作者中，国外的科学家比国内的科学家还多。中国的科技水平在发展，但是顶尖的科学家还是比较少的。现在，我们国内有不少好的研究所，比如在北京、上海等地，研究水平是相当不错的，世界领先，但是从平均水平上来说还远远不够，比如在沿海和内陆的，受经济发展的影响，研究所的研究水平参差不齐。

我之前在美国留学，发现在其排名前100的大学中，即便是第100名的大学，可能都有非常好的甚至诺贝尔奖级的实验室存在。但是在中国，最好的可能全世界领先，但排到第100个，这种世界领先的研究团队就没有了。

我希望有更多优秀的年轻人参与进来，而且是不同学科的人。脑神经科学的复杂性，其实提供了一个很好的机会，让人们可以用交叉的手段去做研究，比如说我们实验室的荧光探针，其实就需要用到化学、物理学，乃至一些数学上的知识、计算机的技术，还有生物学。

很多年前钱永健就说过，物理学中世界最高研究水平的工作，在《科学》《自然》杂志上常常都有100个作者，研究加速器、量子通信等，学科发展到一定的程度，需要很专业的团队做这样的事情。而在生命科学乃至脑科学，你可以利用交叉的手段去一展所长，这其实是创造了新的赛道。

总的来说，我希望30年后，全国平均水平能有一个大的提升。以全世界的神经科学作为一个参考，中国各个不同的研究所、大学的神经科学研究都能茁壮成长。