第二章　类风湿关节炎治疗指南及其更新变化的解读

第一节　欧美指南的解读

一、美国风湿病学会类风湿关节炎治疗指南及其更新变化解读

为深入研究风湿性疾病，促进风湿病学专业的发展及风湿病临床诊治效果的提高，美国成立了美国风湿病学会，针对风湿免疫性疾病的诊断标准、治疗原则、管理用药等方面，定期推出相关指南、标准、建议等，以辅助临床诊治。近百年来，RA的治疗已在一定范围内取得重大进展。

（一）2002年美国风湿病学会类风湿关节炎治疗指南

1.治疗目标

防止和控制关节破坏，阻止功能丧失，减轻疼痛。

2.管理

治疗前，应仔细评估患者的初始情况，详细记录与疾病活动相关的症状、指标、关节功能及影像学显示的受累关节破坏情况等，以评估疾病的活动度。但应注意，在一些特殊情况下，为充分反映疾病的活动度及关节破坏情况，需定期监测ESR和CRP水平，检查关节功能状态，并进行受累关节的影像学检查。

3.非药物治疗

在此版指南中，RA的治疗被分为药物治疗及非药物治疗两方面，二者对于RA患者来说同样重要。在非药物治疗方面，主要是对患者进行宣传教育，指导患者适度进行以不加重关节症状和疲劳为准则的活动；而对于疼痛难忍、关节活动范围受限及因关节结构破坏而致功能受限者，可行手术治疗。

4.药物治疗

（1）非甾体类抗炎药（NSAIDs）

相比于传统的非类固醇类抗炎药，选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂可显著减少胃肠道的严重不良反应。本指南指出，应视症状加用抗血小板药物，以防血小板聚集形成血栓，引发心血管事件。一来根据现代药理学研究，抑制环氧化酶（COX）可以减少作为血栓素A2（TXA2）生理拮抗剂的前列腺素的合成，而TXA2可诱发血小板的聚集及血栓形成，可能导致心肌梗死等疾病。二来相关研究表明，血小板还是炎症过程和免疫反应的重要参与者。RA在其发展进程中容易衍生出大量的炎性细胞及以白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）为首的可诱发骨质破坏的细胞因子，血小板计数水平升高亦与此类细胞因子的激活密切相关，二者相互作用，最终可导致滑膜免疫反应和炎性破坏。因此，血小板计数是反映RA活动度的重要实验室指标，医生应视情况加用抗血小板药物以防诱发RA活动度升高及产生相关脏器危害。除此之外，针对使用NSAIDs有可能产生的消化道副作用，本指南指出可应用H2受体拮抗剂进行预防性治疗，但并不作为常规推荐。需注意此类药并不适合单独用于RA治疗，因单纯的抗炎、止痛效果有限，不足以改变疾病的发展演变及关节破坏进程。

（2）缓解病情的抗风湿药（DMARDs）

缓解病情的抗风湿药（disease-modifying antirheumatic dugs，DMARDs）可有效改善病情、延缓骨关节破坏，适用于任何出现进行性关节疼痛、明显晨僵或疲劳、活动性滑膜炎、ESR及CRP水平持续升高或影像学证实存在骨关节破坏的RA确诊患者。不论应用NSAIDs后疗效如何，均应在确诊RA后3个月内开始DMARDs治疗。

常用的DMARDs包括甲氨蝶呤（MTX）、羟氯喹（HCQ）、柳氮磺吡啶（SSZ）、来氟米特（LEF），以及TNF-α拮抗剂依那西普和英夫利昔单抗（此处仅提及生物制剂，并未更新相关使用建议或治疗指南）。本治疗指南尤其推荐MTX+SSZ+HCQ的三联方案。

（3）糖皮质激素

小剂量激素（口服＜10mg/d，或等效剂量的其他药物）可延缓关节破坏，但需时刻注意其副作用。一般应在激素治疗初期给予钙（1500mg/d，含饮食和钙制剂）和维生素D（400～800U/d）治疗，并应用以二磷酸盐制剂为首的抑制破骨细胞药预防骨丢失。相关研究表明，17β-雌二醇可通过抑制软骨细胞增殖分化加强软骨细胞RNA及相关特异性产物表达、合成，甚至经传统核受体及膜介导通路等发挥减缓关节损害的功用，故为了预防应用激素后出现骨质疏松、股骨头坏死等副作用，本指南推荐对于绝经后的妇女可同时给予雌激素替代治疗。

（二）2008年美国风湿病学会类风湿关节炎治疗指南

此前版本的指南均仅涉及使用非生物DMARDs治疗RA的建议，而在制定本指南前的十余年中，生物DMARDs发展迅猛，临床治疗应用率日渐增高，故ACR在2008年更新了关于对使用生物类DMARDs治疗RA的指南建议。

首先，2008年版的指南中，ACR将RA病程分为3期：＜6个月（早期）、6～24个月（中期）、＞24个月（长期-慢性过程），根据不同的病程可选择不同的治疗方案。

1.非生物DMARDs

（1）单药治疗

对于既往从未接受过DMARDs治疗的患者，不论处于病程或疾病活动度的哪个阶段，初始均应采用甲氨蝶呤或来氟米特单药治疗。羟氯喹及米诺环素单药治疗适用于无预后不良特征、病情活动度低且病程短的患者（指南中建议应用羟氯喹者病程应≤24个月）；柳氮磺吡啶的使用则需患者无任何预后不良特征，不论其病程及疾病活动度如何。

（2）二联用药

①甲氨蝶呤联合羟氯喹适用于病情呈中高活动度的患者。

②甲氨蝶呤联合来氟米特可用于中或长期病程（＞16个月）、病情高度活动的患者。

③甲氨蝶呤联合柳氮磺吡啶方案只要患者病情呈高活动度并存在预后不良因素即可用。

④羟氯喹联合柳氮磺吡啶方案仅适合处于疾病中期病程（6～24个月）、病情属高度活动，但无不良预后特征的患者。

（3）三联用药

三联用药适用于病情呈现中高活动度且有预后不良特征的所有患者，无论病程长短。

2.生物DMARDs

（1）TNF-α拮抗剂

以下属早期的RA患者可应用TNF-α拮抗剂：从未接受过DMARDs治疗且病情处于高度活动状态者建议使用TNF-α拮抗剂（联合甲氨蝶呤或者甲氨蝶呤单药）；高疾病活动度情况在3个月以内、存在预后不良因素且经济允许者，推荐TNF-α拮抗剂与甲氨蝶呤的联合治疗。

以下属中长期病程的RA患者建议应用TNF-α拮抗剂：既往甲氨蝶呤单药治疗效果不显著，病情中度活动同时有预后不良特征或病情高度活动者；既往甲氨蝶呤联合或续以其他DMARDs治疗效果不显著且病情至少中度活动者。

（2）阿贝西普

阿贝西普适用于既往甲氨蝶呤联合或续以其他DMARDs效果不佳，且至少病情中度活动、存在预后不良特征者。

（3）利妥昔单抗

利妥昔单抗用于既往甲氨蝶呤与其他DMARDs联合治疗或甲氨蝶呤续以其他DMARDs治疗效果不佳，同时病情高度活动，并且有预后不良特征者。

3.联系与不同

总的来说，本版指南的制定基于更多循证医学证据之上，其中各条建议均与临床观察研究密切相关，是以2002年版指南为基础框架，经过进一步细化而得到的科学化建议。其主要涵盖了5种最常用的非生物制剂DMARDs——甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹和米诺环素，并对有关的联合治疗方案细则提出建议，阐明了开始或恢复使用非生物制剂、生物制剂DMARDs的适应证，并较上一版指南而言重点论述了生物制剂DMARDs的应用范围、禁忌证等。此外，因临床数据表明联合应用生物制剂虽能在一定程度上增加疗效，但同时也明显提高了不良事件发生率，故出于综合考虑，2008年版指南提出不建议生物制剂的联合使用。当然，除上述内容外，本版指南还更新了有关生物或非生物制剂DMARDs治疗的安全性监测，以及预防性免疫接种、新添应用生物制剂DMARDs治疗前应进行结核筛查等使用注意事项，较以往指南内容更加全面、丰富，可供风湿病学临床医生辅助参考。

（三）2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎分类标准

1.治疗原则

生物制剂的出现将RA的治疗又向前推进了一大步，因此有关RA的治疗原则、治疗目标也在相应地进行发展演变。制定2010年RA分类标准，主要是为了帮助临床医师更早辨别出有可能发展为持续性滑膜炎或骨侵蚀的早期患者，从而尽早采用药物治疗，避免骨质破坏的发生。

因此，2010年版指南的治疗目标在2002年版指南中“防止和控制关节破坏，阻止功能丧失及减轻疼痛”的基础上，拓展为“降低患者疾病活动度，以助达到临床缓解”，诊断标准亦围绕滑膜炎、骨侵蚀作出调整。

2.诊断标准

2010年版标准以受累关节多寡作为主要指标，新增了抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）检测，并重视其和类风湿因子（RF）在RA诊断中的作用，ACPA是RA骨破坏的独立危险因素，包括抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、抗核周因子（APF）、抗角蛋白抗体（AKA）等在内，并以抗CCP抗体作为临床上最有价值的RA诊断标志物，相关证据表明联合检测3种ACPA的诊断价值并不优于单独检测抗CCP抗体，因此此处采用抗CCP抗体代替ACPA作为RA血清学评分指标；把急性时相反应物升高，即CRP和ESR升高及炎症持续6周作为参考条件之一；废除了1987年版标准中的晨僵、皮下结节、对称性关节炎和双手X线平片改变4项，因其在RA的鉴别诊断方面并非有明显意义的区分性（见表2-1）。另一方面，以往标准对于RA及骨髓病变等的诊断存在一定的缺陷，且过于强调骨侵蚀、骨破坏等观察性指标（如受累关节数多寡、X线情况等）对于病情诊断的重要性，这可能导致一些处于潜伏阶段或缓解期的患者因骨质损害指标不高而被漏诊、误诊或未正确评判患者病情轻重，不利于及时、有效、准确地诊断疾病结果；而新颁布的标准引入了较完善的评分机制，突出强调免疫学及炎症方面病变的异常，大大提高了疾病诊断的效率及准确度。

（四）2012年美国风湿病学会类风湿关节炎治疗推荐意见更新点

1.治疗

不同于以往，2012年ACR提出类风湿关节炎用药方案的确定主要根据病程、预后不良因素及病情活动三者来综合判定。

病程方面，可简单分为早期RA（病程＜6个月）和已确诊RA（病程＞6个月）。

预后不良因素主要包括功能受限、关节外表现（如类风湿结节、血管炎等）、RF阳性和（或）抗CCP抗体阳性，以及影像学检查确定的骨侵蚀。

除此之外，2012年ACR还提出了有关RA病情活动度的评估方法，包括DAS28、SDA、CDAI、类风湿关节炎疾病活动度指数（RADAI）及常规患者评估指标数据（RAPID）（见表2-2）。

（1）早期RA的治疗

①低度活动的RA、无预后不良因素的中度活动RA推荐DMARDs单药治疗。

②中度活动伴预后不良因素者，推荐DMARDs双药或三药联合治疗。

③单纯高度活动RA推荐DMARDs单药或羟氯喹联合甲氨蝶呤；若伴预后不良因素则推荐TNF-α拮抗剂联合甲氨蝶呤或再联合其他DMARDs进行双药或三药联合治疗。

（2）已经确诊的RA的治疗

低度活动且无预后不良因素者推荐按早期RA方案治疗，除此之外其他所有情况均推荐甲氨蝶呤单药或视病情联合其他DMARDs治疗。

（3）生物制剂的使用

生物制剂的出现虽然是RA治疗史上一个巨大的进步，但应用生物制剂治疗也存在发生感染、充血性心力衰竭、系统性红斑狼疮样综合征等局部或全身性严重不良反应的风险，因此ACR针对高危人群提出了关于生物制剂应用的推荐意见。

①合并恶性肿瘤者：对于5年前经治的实体肿瘤或非黑色素瘤皮肤癌患者，推荐使用任何生物制剂；5年内经治的实体肿瘤或非黑色素瘤皮肤癌患者、5年前经治的黑色素瘤及恶性淋巴增生疾病患者，均推荐使用利妥昔单抗。

②合并肝炎者：患有急性乙型肝炎且伴核心抗体阳性者建议使用阿巴西普；丙肝患者均推荐使用依那西普，不论其是否接受了治疗；对未治疗，或虽经治疗但肝功能仍为Child-B级以上的患有慢性乙型肝炎者，不推荐使用任何生物制剂。

③合并充血性心力衰竭者：纽约心脏病学会（NYHA）分级属Ⅲ级或Ⅳ级，同时射血分数≤50%的RA患者建议不使用抗TNF生物制剂。

此外，对于TNF抑制剂治疗失败后疾病仍处于中度或以上活动状态的患者，若可排除严重不良事件导致的可能性，则建议换用另一种TNF抑制剂或非TNF抑制剂。

2.联系与不同

同2008年版指南相比，首先2012年版指南不再以早、中、长期划分病程，而是根据病程是否超过6个月分为早期RA及已确诊RA，其次强调了RA疾病活动度的评估方法，用更科学的手段和方法评估RA患者的病情。药物治疗方面，2012年ACR更加注重药物之间的选择和转换，并且进一步关注了生物制剂的使用，主要涉及临床适应证、结核病筛查、副反应监测、临床疗效评价、生物制剂的治疗费用、患者优先选择等方面。患者随访及管理方面，2012年ACR提出在开始或改变治疗方案后，应每隔3个月（应用非TNF生物制剂者为6个月）对患者疾病活动度及预后情况进行重新评估并监测安全性指标，此措施既便于医生根据疗效及药物不良反应及时调整方案、规避副作用，又能给患者提供治疗相关问题的预防性指导，提高其服药的依从性和耐受性。

（五）2015年美国风湿病学会类风湿关节炎治疗指南

1.治疗

本版指南以疾病活动度为治疗的主要考虑因素，并将治疗费用情况纳入用药标准，不再单独考虑预后不良等影响因素。

（1）DMARDs单药

甲氨蝶呤可有效延缓病程进展、改善病情，与生物制剂相比价格低廉、不良反应较少，每与其他DMARDs联合应用多可取得显著的疗效，因此对于早期及长病程RA患者，若既往未曾用DMARDs，不论疾病活动度高低，均明确推荐首选DMARDs（甲氨蝶呤）单药，这也是其第一次在ACR指南中被明确推荐为首选使用。

（2）非DMARDs单药

若采用单药治疗后仍处于中高疾病活动度，则早期患者推荐予以DMARDs联合TNF抑制剂或非TNF抑制剂（联合或不联合甲氨蝶呤）治疗，而长病程RA在此基础上还有联合传统DMARD或托法替尼的选择，并强调联合治疗的推荐顺序不分先后。

此外，针对症状性早期RA患者，DMARDs治疗后仍中高度活动者，考虑TNF抑制剂单药或联合甲氨蝶呤，或参考生物制剂效果不佳时视情况加用小剂量激素。至于病情复发者，有极低度证据水平推荐加用最短疗程和最小剂量激素。

除上述推荐意见外，相较于早期患者，长病程RA患者的情况就显得复杂得多：

①经TNF抑制剂治疗后仍处于中高活动度，且未同时服用DMARDs者，推荐联合1或2种DMARDs。

②应用单一TNF抑制剂或非TNF抑制剂后仍处于疾病中高活动度的患者，有低、极低度证据水平建议优先使用非TNF抑制剂。

③先后采用2种或2种以上TNF抑制剂，但仍为中高度疾病活动度者，建议首选非TNF抑制剂治疗。

④某些患者使用多种TNF抑制剂后疾病活动度仍属中高度，若不选择非TNF抑制剂，则托法替尼会是优选。

⑤若至少曾用1种TNF抑制剂及1种非TNF抑制剂后仍属中高活动度，应首选另一种非TNF抑制剂（优于托法替尼），托法替尼又更优于另一种TNF抑制剂。

而激素仅适用于应用DMARDs、TNF抑制剂、非TNF抑制剂后仍处于中高活动度或用此三者治疗时病情复发的患者，并谨记小剂量（病情复发者为最小剂量）、短疗程（病情复发者为最短疗程）的使用原则。

（3）关于药物的减停

需注意，若患者在按方案治疗后病情缓解，其使用的DMARDs、TNF抑制剂、非TNF抑制剂、托法替尼应逐渐减量，并切记RA的治疗绝不能因缓解或疾病活动度降低而停止，因为绝大部分RA患者的病情呈进展性，病势或急或缓，若贸然停用全部药物，则原来已达到疾病缓解的患者大概率会在6个月内复发，尤其是那些病情状似好转，但RF或抗CCP抗体滴度仍居高不下的患者，更不建议停药。所以，我们不应一味执着于减药和停药，应知控制病情才是问题的关键，盲目减药或停药也是临床上许多患者病情反复甚至加重的主要原因之一。

2.联系与不同

总结而言，2015年版指南引入了受国际认可的方法——推荐水平分级、制定与评估系统，并遵循PICO原则采集大量循证医学证据，其在传统使用DMARDs和生物制剂的基础上，对所涉及的药物减量等问题进行了讨论，并新增了托法替尼和糖皮质激素的指导意见，同时提出对于接受生物制剂或托法替尼治疗的患者应进行结核病筛查，这也是首次出现托法替尼使用推荐的治疗指南。另外，本版指南在2012年版的基础上进一步完善了对于伴不同危险因素RA患者的推荐意见，规范了早期RA、已确诊RA、缓解期RA等名词的定义。但应注意有关危险因素的推荐意见大多基于医生的临床经验及专家观点，其证据水平并不高。

总结此版推荐指南可以看出，无论是早期RA还是长病程RA，甲氨蝶呤仍为多数RA患者的起始用药首选；而对于DMARDs疗效不佳者，生物制剂联合甲氨蝶呤仍是重要的治疗选择。

（六）2021年美国风湿病学会类风湿关节炎治疗指南

2021年版指南更新了指导原则及关于RA治疗未达标时的用药调整、达标后药物的减停和特殊人群的治疗原则等问题的相关建议，并明确区分了“强烈建议”和“有条件建议”，前者指专家组对此条建议能“在临床实践中给多数患者带来大于风险的预期效益”非常有信心，后者相对而言信心不那么充分，这样有助于医生判断并把握对指南中总结的44条建议的临床应用。此外，最新指导原则中继续强调了通过共同决策对患者进行个体化治疗的重要性，推荐在治疗决策中应用“共享决策”方式，以患者为先，有利于提高治疗依从性。

1.管理

最新指南仍贯彻以控制疾病活动度（即达标治疗）为主要治疗目的的治疗原则。用药方面，对于中高疾病活动度患者，推荐甲氨蝶呤作为首选DMARDs；活动度相对较低者，指南更倾向于应用羟氯喹而不是其他传统合成DMARDs（conventional synthetic DMARDs，csDMARDs）。部分仅以甲氨蝶呤治疗，但仍未达到原预期治疗目标者，建议添加生物DMARDs（biologic DMARDs，bDMARDs）或靶向合成DMARDs（targeted synthetic DMARDs，tsDMARDs），并有条件地建议采用糖皮质激素治疗。需要注意的是，考虑到糖皮质激素治疗的潜在副作用及不良反应，此处的“有条件地”指不使用激素优于短期（＜3个月）使用，而短期使用优于长期（≥3个月）使用，延续了激素“小剂量、短疗程”的使用原则。而甲氨蝶呤作为抗风湿一线用药，在初始治疗时，指南推荐其使用优先顺序为口服＞皮下注射，起始/滴定剂量≥15mg/w。若口服不耐受，可调整为分多次给药或皮下注射等方式。至于经DMARDs治疗后仍未达标者，指南依然推荐使用达标治疗策略，并建议将低疾病活动度作为最低治疗目标。在涉及DMARDs的用药减停方面，推荐程度为：继续使用当前剂量＞减量＞逐渐停药＞突然停药。当然，本版指南也提及关于特殊患者群体的相关建议，但因证据水平很低，仍存在许多讨论与改进的空间，随着未来更多研究数据的发布及研究技术的提高，可能还会进行相关调整。

2.联系与不同

本版指南延续了2015年版中对平衡疗效与经济成本之间关系的考虑，对csDMARDs的选择，尤其是甲氨蝶呤的用法，有了更具体的描述，其中特别说明了甲氨蝶呤不耐受或不应答情况下的调整方案，以及未达标患者甲氨蝶呤达到最大耐受剂量时的调整策略。本版指南进一步明确了药物减量的时机和方法，并新增了关于患者要求减停用药的建议。例如，2015年版指南仅在一众靶向合成DMARDs中提及托法替尼，且提出病情缓解时TNF抑制剂、非TNF抑制剂、托法替尼应当逐渐减量，而2021年版中还明确了对于甲氨蝶呤联合bDMARDs或tsDMARDs治疗者可优先减停甲氨蝶呤。此外，对csDMARDs单药治疗反应性较低的患者，本版指南倾向于以bDMARDs或tsDMARDs作为二线治疗代替传统药物三联疗法（甲氨蝶呤/来氟米特+羟氯喹+柳氮磺吡啶）。尤其是tsDMARDs在本指南中的治疗地位得到了显著的提升，这既反映了其疗效和安全性已受到一定程度的临床认可，也体现了患者对口服药物的偏好。总体上，该指南较上一版指南更贴近临床实践需求，在药物的选择和调整方面也增添了更多的循证证据。

（七）总结

诊断标准方面，现在临床上多采用2010年版分类标准，既弱化了骨侵蚀的必要性以助早诊早治RA，又纳入了ACPA、RF及炎症指标等以完善诊断体系，且针对伴不同危险因素的RA患者等群体提出相应的推荐意见，将患者的经济水平纳入确定治疗方案的重要考虑因素。当然，目前关于RA的诊治体系仍存在许多讨论与改进的空间，未来随着更多研究数据、循证证据的发布，现有建议的证据水平和推荐程度可能还会有所调整，以期更接近临床实践的实际需求。

从治疗角度而言，不论哪版指南，均始终贯彻“降低患者疾病活动度，以助达到临床缓解”的治疗原则。ACR首先在2002年版指南中将RA的治疗分为药物治疗及非药物治疗两大部分，细分介绍了NSAIDs、DMARDs及糖皮质激素。基于NSAIDs抗炎、止痛的效果有限，不足以改变病情演变进程，以及激素存在较大副作用等影响，此后版本均推荐尽早采用DMARDs药物治疗以避免骨质破坏的发生，其中最常用的甲氨蝶呤因免疫抑制及抗炎作用显著、价格低廉、不良反应较少等特点，在2015年版ACR指南中被首次明确指定为抗风湿药的首选，现已成为临床医生治疗RA的首选一线用药，在随后的指南建议中也更新了其给药优先推荐方式、DMARDs减停用药原则等相关内容。此外，因近年来生物制剂DMARDs发展迅猛，应用愈加广泛，2008年版ACR指南专门将DMARDs按是否属于生物制剂分别进行了治疗规范与应用建议，从适应证、禁忌证、安全性监测及预防性免疫接种、对使用生物制剂DMARDs患者进行结核筛查等方面入手，以期规范生物制剂的使用。

通过纵向比较ACR各版指南、推荐意见、诊断标准的变化趋势，不难发现随着证据水平的推进及研究手段的更新，类风湿关节炎已经形成了一个以“降低患者疾病活动度，以助达到临床缓解”为治疗原则、以“早诊早治”理念贯穿RA管理始终、以达标治疗（使疾病活动度降低或缓解）为预定目标的较为系统、完善的临床诊疗体系。但随着未来更多试验数据、循证依据的推行发布，现有建议的证据水平和推荐程度也可能会为了更接近临床实践的实际需求而作出相应调整。此外，除了重视临床疗效，近年来ACR还将目光逐渐由“病”转移到“人”，为了最大程度调动患者对RA管理的重视及参与度，以及考虑到患者的诊治依从性，ACR建议医生应结合患者的价值观、治疗目标、倾向和其他基础疾病等信息，以“共同决策”的方式来开展个体化治疗，强调了共同决策对诊疗方案确定的重要性。同时，ACR在关注药物疗效对疾病，尤其是关节活动度的影响之余，还考虑了经济费用、诊疗成本等因素，将治疗费用纳入用药标准，凸显了“以患者为主体”的治疗模式。当然，在临床运用中，还需要广大医生结合实际情况，在全面、综合考虑相关影响因素的情况下合理应用各种指南。对各指南中存疑或不一致的部分，仍需更多符合区域实际情况的研究提供相关循证医学证据。