二、欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎治疗指南及其更新变化解读

（一）2010年欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎治疗指南

1.诊断标准

既往临床采用1987年ARA的诊断标准，这对于具有多关节肿痛及双手畸形等典型表现的RA患者的诊断来说并不难。但是，随着基础和临床研究的进展，人们发现，尽早使RA患者得到有效的治疗，可以在很大程度上改善患者的预后。得益于辅助检查技术手段的革新，在RA患者临床前阶段、未分化关节炎阶段，已经能检测出ACPA或者其他炎性细胞因子的表达增加。此外，MRI和关节超声的应用不仅可以早期观察到RA患者关节滑膜的增厚，还能捕捉到骨水肿、软骨破坏等变化，比关节X线检查结果更有诊断意义。在这个背景下，1987年ARA标准显然不能满足对RA诊断的需求，2010年ACR/EULAR类风湿关节炎诊断标准应运而生（诊断标准详见ACR部分）。但是，如果RF和抗CCP抗体均为阴性，2010年版诊断标准的敏感性显著降低，临床应用时应该注意这一点。

2.治疗目标

本版指南提出，RA治疗的主要目标是控制症状、预防骨破坏进展，尽可能提高患者远期生活质量，尽早达到疾病缓解或低疾病活动度（即达标治疗）的状态。

3.疾病管理

2010年EULAR更新了关于RA的治疗建议，文中首先提出在RA治疗时需明确三个原则：

①对于疑似RA的患者，应尽早转诊给风湿免疫科医生，因RA的延误诊治是其治疗上最严重的问题之一，而对于确诊的RA患者，治疗方案的主要决策者应为风湿免疫专科医生。

②强调最佳的治疗方案应由医患双方共同讨论决定。

③RA有着昂贵的治疗成本，特别是生物制剂的使用，因此在决定治疗方案时，需要关注RA治疗的经济负担问题。

本版指南提出了影响RA患者预后的几个不良因素，其中包括：高滴度的类风湿自身抗体存在；通过DAS28、SDAI和CDAI指数、肿胀关节数、炎症指标（CRP、ESR）计算的高疾病活动度；早期骨破坏的发生。这提示我们在疾病管理方面，应注意识别预后不良的RA患者，并进行更加密切的随访、监测，以便及时调整治疗方案，延缓骨破坏的进展。

4.药物治疗

EULAR将生物制剂归属于DMARDs，并将DMARDs分为非生物制剂DMARDs和生物制剂DMARDs，并提出关于RA治疗的建议。

前文提到，可以根据一定的特征筛选预后不良的RA患者，那么对于没有上述不良预后标志物的合成DMARDs（synthetic DMARDs，sDMARDs）初始策略未能达到治疗目标的患者，可以改用另一种sDMARDs进行治疗，但对于服用甲氨蝶呤或其他sDMARDs的患者中疗效欠佳且存在预后不良因素的患者，应考虑使用生物性DMARDs。当预后不良因素去除后，可再调整为传统DMARDs药物。

（1）合成DMARDs药物治疗

2010年EULAR指南工作组提出，RA患者一经确诊，就应使用sDMARDs治疗，这是因为很大比例的RA患者在使用DMARDs药物后可以达到低疾病活动度或缓解状态。如果患者未曾接受过DMARDs治疗，可以使用传统的DMARDs药物单药治疗。而甲氨蝶呤作为RA的锚定药物，其单一疗法的有效性受到广泛认可，在初始治疗方案中，甲氨蝶呤应作为首选药物之一。指南中提到每周使用更高剂量的甲氨蝶呤（20～30mg）比使用低剂量（7.5～15mg）更有效。由于甲氨蝶呤具有消化道反应、骨髓抑制等不良反应，目前我国临床应用中更多地选择低剂量甲氨蝶呤的治疗方案。除此之外，患者如果存在甲氨蝶呤不耐受或使用禁忌，可以考虑选择来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹、金制剂。但是，羟氯喹是否在联合疗法中具有额外的有效性尚不明确，且研究表明羟氯喹与其他药物相比，不足以明确地抑制患者功能结构的损伤。临床医生在使用DMARDs药物时一定要注意药物的起效时间，许多药物需要1～3个月才起效。

（2）糖皮质激素

指南中提出糖皮质激素的应用关键在于短期、低剂量（＜10mg）、在初始治疗阶段使用，这是在充分权衡应用糖皮质激素的利弊后作出的指导建议。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，故在早期联合使用时可以有效改善患者症状。但中长期使用糖皮质激素会带来较多副作用，故应根据临床病情改善情况争取尽快减停激素。

（3）生物制剂

如果最初使用sDMARDs方案治疗失败且患者存在预后不良因素，那么除了sDMARDs外，还应考虑加用生物制剂治疗。有研究显示，使用甲氨蝶呤3个月后未能达到低疾病活动度状态的早期RA患者，使用TNF-α抑制剂后，能产生比合用柳氮磺吡啶+羟氯喹更好的临床疗效。对于使用甲氨蝶呤和（或）其他传统DMARDs疗效不佳的患者，应加用生物制剂，经验性地可首先应用TNF-α抑制剂，并且需要与甲氨蝶呤联用。大量研究证实，生物制剂与甲氨蝶呤联合使用可以发挥协同作用，减少生物制剂中和抗体的产生，明显延缓影像学进展，其疗效也优于二者单药治疗。

当使用一种TNF-α抑制剂治疗无效时，可选用另一种TNF-α抑制剂或者其他类型的生物制剂，如阿巴西普（Abatacept）、利妥昔单抗（Rituximab）、托珠单抗（Tocilizumab）中的一种。研究表明，从一种TNF抑制剂转向另一种TNF抑制剂，以及从TNF抑制剂转向利妥昔单抗，对于患者都是有益的。指南不推荐联用两种以上的生物制剂，且对每一种生物制剂都应注意其药物副作用，特别是感染的风险，应用前需评估相关情况，应用过程中也应注意监测。

5.减药策略

在减药策略方面，指南提出如果治疗后患者病情持续缓解，可考虑逐渐减药，首先减量使用或停用糖皮质激素，其次减停生物制剂，特别是在生物制剂与其他传统DMARDs联合使用时。生物制剂的减停可以通过减少剂量或者降低应用频率实现，在减停生物制剂的同时，应继续使用合成DMARDs。指南发布时尚没有证据表明需要达到多长时间的缓解才可以逐渐减药，基于专家意见，可以考虑至少达到12个月的缓解后再调整药物治疗方案。如果患者病情长期保持缓解，医生可与患者共同商量决定谨慎递减DMARDs药物。调整方案时，除疾病的活动情况外，还应考虑有无进行性骨侵蚀、药物费用、并发症情况及药物安全性等因素。

（二）2013年欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎治疗建议更新

在2013年版更新的建议中，EULAR综合了最新的文献结果，并澄清了对上一版本治疗建议的常见误读。与2010年版的推荐建议相比，更新后的建议其循证医学证据等级显著提高。2010年版的推荐建议的证据等级达到1或2的只有两条（2014年国际工作小组在2010年版基础上修改后为七条），而2013年版中则有七条推荐建议的证据等级达到1或2（2014年是对2010年版建议中治疗目标与策略的修订，而2013年版主要侧重于疾病治疗方案及药物选择，二者内容并不等同）。

1.治疗目标

自2010年提出“达标治疗”的要求后，2013年版指南中再次细化了疾病治疗目标的要求。首先，指南提出RA治疗的主要目标应该是达到临床缓解。根据DAS28＜2.6确定的疾病活动评分所定义的缓解，不被认为是足够严格的缓解定义，因此临床缓解被定义为炎性疾病活动的主要症状和体征消失。大量临床数据证实了严格缓解的价值，不仅体现在RA的体征和症状改善方面，更体现在实现最大化的功能改善和阻止结构的损伤进展方面。对于那些长病程患者，实现临床缓解并不容易，这个时候治疗目标可以选择为达到低疾病活动度。与中度或高度疾病活动相比，低度疾病活动能带来更好的功能和结构结果。

2.疾病管理

不同于2010年版的指南，2013版更着重强调风湿病专家应在疾病管理上做到与患者共同决策，这并不意味着降低风湿免疫学家在RA患者治疗、护理中的地位，而是强调RA治疗有可能需要多学科处理，特别是在处理心血管疾病等同时患有的疾病或并发症（如严重感染）时。

在疾病活动时，监测可以更为频繁，如每1～3个月一次；而在治疗效果稳定后，监测可以放缓，如每6～12个月一次。如果治疗开始后3个月内病情没有改善，或者6个月内没有达到目标，则应调整治疗方案。

3.药物治疗

EULAR提出了新的DMARDs命名分类方法，将其分为合成DMARDs（sDMARDs）和生物DMARDs（bDMARDs）两大类，其中sDMARDs除了包括传统合成DMARDs（csDMARD），还包括了靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。而bDMARDs又可分为生物原研DMARDs（biological originator DMARDs，boDMARDs）和生物类似物DMARDs（biosimilar DMARDs，bsDMARDs）。

2013年版指南提出，患者一旦确诊RA，应立即开始使用DMARDs进行治疗。较2010年版的指南来看，本次更新将DMARDs之前的“合成”一词省略，以强调本建议的一般性质。

（1）传统合成DMARDs（csDMARD）

甲氨蝶呤应是活动性RA患者的初始治疗策略的一部分，这表示作为锚定药的甲氨蝶呤的地位不容动摇，即使针对活动期患者，甲氨蝶呤一样可以使病情得到改善。但是不同于以往，这里的“一部分”意味着甲氨蝶呤不仅作为单一疗法有效，同时也可以与其他药物（如糖皮质激素或其他csDMARDs）联合使用。如果患者存在甲氨蝶呤禁忌证或者不耐受现象，初始治疗方案应考虑选用柳氮磺吡啶或来氟米特。柳氮磺吡啶的最佳治疗剂量为肠溶片3～4g/d，来氟米特的一般剂量为20mg/d。与提及的所有其他药物一样，应考虑安全风险和禁忌证。

（2）糖皮质激素

低剂量糖皮质激素可以作为初始治疗的一部分，与1种或多种csDMARDs联用。本次更新提出，糖皮质激素的最长应用时间不超过6个月，应尽早减少剂量。

（3）生物类DMARDs（bDMARDs）

风险分层是选择RA治疗方案时的一个重要考虑因素。与2010年的建议相比，2013年指南工作组认为对于风险较高的患者，应首选加用bDMARDs，如TNF-α抑制剂、阿巴西普或托珠单抗，某些特定情况下可使用利妥昔单抗。

（4）靶向合成DMARDs（tsDMARDs）

2013年EULAR工作组提出，生物制剂治疗失败后可考虑使用托法替布（Tofacitinib）。托法替布是一种JAK抑制剂，通过阻断JAK/STAT通路而发挥治疗疾病的作用。但是，截至2013年EULAR更新治疗建议时，JAK抑制剂的临床研究还未全部完成，且通过已公布的数据来看，接受JAK抑制剂治疗的RA患者的严重感染率有所上升，特别是带状疱疹的发生似乎比使用TNF-α抑制剂时更常见，故本次只是建议在生物制剂治疗失败后可谨慎使用托法替布治疗。

（三）2016年欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎治疗指南更新

随着对RA认识的不断加深，更新EULAR的RA治疗指南成为必要。与2013年版3项总体原则和14条建议不同，2016年工作组制定了4项总体原则和12条建议。

1.治疗原则

2016年版较此前指南相同的是将缓解或低疾病活动度当作唯一的治疗目标，任何疾病活动度较高的状态都必须被视为疾病控制不充分。但2016年工作组特别提到应该迅速实现治疗目标，而不是在更久以后实现。有足够的证据表明，大多数症状在3个月内没有达到显著改善，或在6个月后没有达到治疗目标的患者，不会在随后达到期望的状态。

与之前不同的是，2016年版指南在治疗目标中提到了“持续”一词，但该词并没有准确的定义。工作组的一些声音建议至少以达标维持6个月作为最低时限。

2.疾病管理

2016年版指南提出了一项新的总体原则——治疗决策基于疾病活动和其他患者因素，如结构损伤的进展、共病和安全问题。这一原则来源于2013年版指南的建议14，2016年工作组认为该建议代表了任何治疗方法的一个不言而喻的核心，应构成一项总体原则，可以在RA治疗中更为突出患者的主体地位。

3.药物治疗

2016年版指南提出，RA患者一经诊断，应立即开始使用DMARDs治疗。该建议与2013年版相比，保持不变。

（1）csDMARD

甲氨蝶呤应是初始治疗的一部分，与2013年版指南相比，该建议略有缩短。工作组认为没有必要指出活动性疾病，因为EULAR的建议主要针对活动性疾病患者。根据2016年版指南，在我国甲氨蝶呤的使用剂量不建议超过20mg/w。

2016年EULAR工作组删除了2013年版的建议6，csDMARD联合治疗不再特别作为建议明确提出。这一做法是由医生和患者根据讨论过的所有利弊来共同决定的，并不意味着排除使用csDMARD联合治疗。

（2）糖皮质激素

2016年版建议中对于糖皮质激素的使用取消了“低剂量”一词，取而代之的是“短期”，并将关于“剂量方案和给药途径”的选择留给风湿病专科医生和患者。工作组强调，糖皮质激素用量应逐渐减少，最终停止使用，通常在治疗开始后的3个月内停用，仅在例外情况下在6个月内停用。另外，工作组提出在开始使用所有csDMARD时都应考虑加用糖皮质激素，或将其作为首次诊断时csDMARD治疗的一部分，或者在初始治疗失败后随之进行糖皮质激素治疗。但当使用bDMARDs或tsDMARDs时，糖皮质激素通常不作为桥接疗法。

（3）tsDMARDs

2016年版建议中提出，如果使用一种csDMARD策略不能达到治疗目标，当患者存在预后不良因素时，应考虑增加bDMARDs或tsDMARDs，当前的做法是开始bDMARDs治疗。与2013年版建议相比，该建议扩大到tsDMARDs。有数据表明，巴瑞替尼可能比TNF抑制剂更有效。

（四）2019年欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎治疗建议更新

药物治疗方面，在2019年更新的建议中，随着可用于治疗RA的药物越来越多，工作组提出了一条新的总体原则——鉴于RA的异质性，患者在其慢性病程中可能需要接受多种不同作用机制药物的序贯治疗。

2019年工作组提出，如果第一次csDMARDs治疗未能达标，且存在预后不良因素时，应加用一种bDMARDs或tsDMARDs治疗。与2016年版不同的是，首先该建议修改了bDMARDs对tsDMARDs的偏好，有新的证据表明，JAK抑制剂具有肯定的长期疗效和安全性。工作组还一致认为，bDMARDs和tsDMARDs的平均疗效相似，但在巴瑞替尼（每天4mg）和托法替尼（每天2次，每次5～10mg，尤其是在有血栓栓塞事件风险和较高年龄的患者中）的使用过程中，出现了包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞情况，因此在血栓栓塞高风险患者中，应谨慎使用JAK抑制剂。其次，该建议修改“考虑”为“增加”，这与以前相比更支持联合治疗。

（五）总结

通过梳理EULAR各版指南、推荐意见等可以发现，随着证据水平的提高和研究手段的更新，已经形成了一个以“低疾病活动度或临床缓解”为治疗目标，以“早诊早治”为理念的系统、完善的RA临床诊疗体系。

在治疗目标方面，自2010年提出达标治疗的要求后，临床缓解或低疾病活动度被认为是唯一的治疗目标，在后续的更新中，对其定义等进行了更进一步的细分。

在药物治疗方面，2010年EULAR提出了sDMARDs、糖皮质激素和生物制剂的用药系统。在2013年EULAR提出了最新的DMARDs命名分类方法，将其分为sDMARDs和bDMARDs两大类，其中sDMARDs除了包括csDMARD，还包括tsDMARDs，而bDMARDs又可分为boDMARDs和bsDMARDs。甲氨蝶呤在各版指南中，皆作为锚定药物而存在，其地位不容动摇。随着研究的进一步发展，tsDMARDs越来越多地被提及，但由于其研究进展所限及存在一定风险，在临床使用上仍需谨慎。

值得一提的是，在指南的更新过程中，从治疗总则的变化可以看出RA的治疗越来越关注患者和医生之间的联系沟通。在2016年RA治疗建议中就提到了治疗方案应由患者和医生共同决定，以达到最大程度的规范化治疗并使患者保持良好的随诊。还可以看到，建议提倡在制定策略时全面评估的内容在增加，包括疾病活动度、药物安全性、患者的医疗条件和治疗费用等因素，且强调了医生在治疗时应充分考虑患者高度的个体化特征、医疗和社会成本等，充分肯定了个体化治疗的重要性。