第二节　国际药物警戒概况

一、国际药物警戒发展概况

自从药品诞生以来，国际社会上发生了许多触目惊心的药害事件，这些药害事件对公众产生了广泛而深刻的影响，不仅提高了公众对于药品安全问题的重视，同时也促进了组织机构的建立和法律法规的出台。

1848年，英国一名15岁的女孩在治疗嵌甲期间死于氯仿麻醉。随后，《柳叶刀》杂志成立了一个委员会，邀请英国及其殖民地的医生提交与麻醉有关的死亡报告。

1901年，美国13名儿童死于受污染的白喉抗毒素。于是，在1902年，美国政府很快通过了《生物制品管理法》，以确保血清、疫苗和其他产品的纯度与安全性。

1937年，美国上市了一种新的以二甘醇溶解的磺胺酏剂，该制剂由于上市前未做毒性试验，最终导致107人死亡，其中包括34名儿童。此事件促成美国国会通过了《联邦食品、药品和化妆品法》，规定药品在上市前必须进行药品安全性试验来验证其安全性，但此时对于药品上市后的安全性监测还没有相应的要求。

20世纪50年代末和60年代初，震惊世界的反应停（沙利度胺）事件祸及全世界40多个国家，1万余例新生儿“海豹肢畸形”，导致全球的药品监管发生了巨大的变化。反应停事件之后，各国纷纷通过立法，完善药品监管措施，加强药品安全的监管。1961年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administra-tion，FDA）开始收集药品不良反应报告。1964年，英国开始实行药品不良反应监测自发报告制度（黄卡系统）。1969年，日本开始使用药品上市后监测（PMS）系统。1970年，法国开始建立医院的不良反应监测中心，并于1973年正式启动了药物警戒系统。

20世纪90年代开始，由于经济全球化的发展，随之而来的药品风险也在逐渐增加，药物警戒被广泛应用。人们开始对药物警戒进行深入了解和思考，从各个方面、多个层次去探讨药物警戒的内涵，与此同时各国开始逐步建立药物警戒制度，药物警戒活动取得进一步的发展。

1992年，法国药物流行病学家Begaud明确定义了药物警戒。1996年6月，在WHO总部日内瓦召开了药物警戒中心建立与运行的咨询会议，会议讨论了如何有效地组织、运行药物警戒体系，并提出了一些切实可行的建议。2002年，WHO进一步完善了药物警戒的定义。

在药物警戒的发展过程中，有多个重要的国际组织（UMC、CIOMS、ICH等）在世界药物警戒体系的建立中起到了重要作用。

WHO乌普萨拉监测中心（Uppsala Monitoring Centre，UMC）主要工作是收集不良反应报告，研究和开发药品不良反应监测方法，反馈信息以及教育和培训。

国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）是由WHO和联合国教科文组织建立的非营利性国际组织。CIOMS的专家团队商讨药物警戒的相关事宜并提出相应的建议，各个国家的代表参考CIOMS专家的观点并结合本国实际情况，制定各国指导原则。这些指导原则被广泛运用到各国的监管体系中，规范各国的药物警戒活动，并运用于监管实践中。

人用药品技术要求国际协调理事会（The International Council for Harmonisati-on of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）是在1989年由欧共体、美国和日本三方的药品注册管理部门和药品研发生产部门协商成立的，颁布了多个指导文件，其中涉及药物警戒的主要是E2A、E2B、E2C、E2D、E2E、E2F等文件（见表1-2）。

ICH对于药品的国际技术要求，大多数来自CIOMS的建议。在这些国际组织和各国药监部门的共同努力下，各国的药物警戒制度逐步建立并进一步发展。

二、WHO药物警戒发展概况

1.乌普萨拉监测中心

反应停事件之后，1968年WHO制定了国际药物监测计划（Programme for International Drug Monitoring，PIDM），该计划自1978年以来一直由总部位于瑞典的乌普萨拉监测中心（Uppsala Monitoring Centre，UMC）执行。UMC设有3个部门，即内务部、外务部及研究开发部。UMC的主要职能是管理从国家监测中心收到的国际药品不良反应报告的数据库。UMC生成了各个国家监测中心的标准化报告，并促进各个国家之间的沟通，以促进信号的快速识别。中国于1998年成为PIDM成员，到2022年底，已经有170多个国家和地区加入PIDM，定期向UMC报送药品不良反应数据。

1984年，国际药物流行病学协会（International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE）和欧洲药物警戒协会（European Society of Pharmacovigilance，ESOP）相继成立，ESOP后来更名为ISOP（International Society of Pharmacovigilance）。ISPE和ESOP的成立，标志着药物警戒正式进入了学术界，并越来越多地融入临床实践中。一些国家开始建立主动监测系统，以弥补传统的药物监测方法的不足。如新西兰和英国的处方事件监测系统（Prescription Eventmonitoring Systems，PEM）、美国和加拿大的记录链接系统、美国的病例对照研究。

1969年，WHO首次发布了用于编码不良反应的术语集（World Health Organization Adverse Reaction Terminology，WHO-ART）。多年以来，WHO-ART一直都是不良反应术语合理编码的基础，被国家监测中心、药品生产企业和监管机构广泛采用。随着新体征的不断出现，诞生了很多新的不良反应术语，WHO-ART在保持原有结构和既有关系的基础上将这些新词汇融入其中。20世纪90年代末ICH开发了一种被称为监管活动医学词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）的新术语，该术语在发达国家取代了WHO-ART。MedDRA适用于所有医疗产品的注册及上市前和上市后的安全监管。目前，MedDRA用户数量日益增加，世界各地越来越多的监管机构、药品生产企业、临床研究机构及医疗保健人员使用MedDRA。

2.VigiBase数据库

自1978年以来，UMC开发并维护VigiBase数据库。VigiBase数据库是UMC和WHO国际药物监测计划工作的核心驱动力，目的是尽快发现未知的与药物有关的安全问题的早期迹象。它以结构化形式记录信息，以便方便且灵活地检索和分析数据，提供检索和沟通潜在药品安全风险的证据。VigiBase是一个兼容开放数据库互联（Open Data Base Connectivity，ODBC）的关系数据库管理系统（Re-lational Database Management System，RDMS），使用结构化查询语言（Structured Query Language，SQL）进行数据库通信。

到2022年底，WHO国际药物监测计划工作的成员国已提交了超过3 000万份疑似药品不良反应报告，VigiBase会随着药品个例安全性报告（Individual Case Safety Report，ICSR）的输入而不断更新，每年增加几百万份报告。UMC建议国家监测中心至少每季度发送一次报告，大多数国家监测中心都坚持这个指导方针。

VigiBase没有直接给出数据下载链接，申请者可通过以下两种途径与UMC联系订购获取数据。①自定义检索：申请者不能直接获取VigiBase的原始数据，但可通过发送申请的形式，由UMC工作人员对数据进行分析后提供给申请者分析结果；②个例报告提取：申请者发出申请后，UMC每年发送给申请者VigiBase完整的原始数据。但申请者获取原始数据之后，必须通过UMC伦理委员会批准后方可拥有数据的分析权限。

除了数据管理和质量保证工具外，VigiBase还与WHO Drug、MedDRA、WHO ICD（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems）和WHO-ART等医疗和药物分类相关联。这些分类能够以不同的精度和聚合级别进行结构化数据输入、检索和分析，这对于准确和有效地分析数据至关重要。

VigiBase中的所有数据都自动编码为MedDRA和WHO-ART。用户需提供他们的MedDRA ID以检查由MedDRA编码的VigiBase数据；对于没有订阅Med-DRA的用户，VigiBase可以提供以WHO-ART编码的药品不良反应术语。

三、美国药物警戒概况

1.美国药物警戒监管机构

美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）隶属于美国卫生与公众服务部。FDA中负责药物警戒工作的主管部门是药品评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）。作为FDA的一部分，CDER是美国全国唯一的药物警戒中心，管理包括生物制品和仿制药在内的非处方药和处方药。CDER的使命是确保为美国民众提供安全有效的药物。

CDER中与药物警戒的关系最为密切的是监测与流行病学办公室（Office of Surveillance and Epidemiology，OSE），它是CDER内药物警戒的主要负责部门。在药品的整个生命周期中，OSE利用各种工具和方法，对用药安全状况进行监测和评估。OSE下设两个主要部门，分别是药物警戒与流行病学办公室（Office of Pharmacovigilance and Epidemiology，OPE）和用药错误预防与风险管理办公室（Office of Medication Error Prevention and Risk Management，OMEPRM）。

OPE包括药物警戒部（Division of Pharmacovigilance Ⅰ＆Division of Pharma-covigilance Ⅱ，DPV Ⅰ＆DPV Ⅱ）和流行病学部（Division of Epidemiology Ⅰ＆Division of Epidemiology Ⅱ，DEP Ⅰ＆DEP Ⅱ）。药物警戒部通过安全信号监测，评估所有上市药品和治疗用生物制品的安全相关问题。流行病学部通过主动的药物安全监测，使用观察性数据资源进行流行病学研究。

OMEPRM下设三个部门，分别是用药错误预防与分析部（Division of Medication Error Prevention and Analysis，DMEPA）、风险管理部（Division of Risk Management，DRM）、缓解评估与用药错误监测部（Division of Mitigation Assessment and Medication Error Surveillance，DMAMES）。DMEPA通过尽量减少药品的名称、标签、包装或设计有关的错误，来保障药品的安全使用。DRM是CDER风险管理活动的协调中心。DRM在制定和实施计划方面提供风险管理的专业知识，以支持该中心在《2007年食品和药品管理修正法案》（Food and Drug Administration Amendments Act of 2007，FDAAA2007）中与风险评估和缓解策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS）有关的政策。DMAMES的主要职责是识别和减少用药错误并评估已上市产品的风险和缓解策略。DMAMES是用药错误药物警戒的领导者，与DMEPA和DRM合作开展检测和评估安全信号、理解和预防用药错误等方面的工作。

药物警戒的主要部门除了OSE外，其他相关部门和组织还有新药办公室（Office of New Drugs，OND）、合规办公室（Office of Compliance，OC）以及药品安全监督委员会（Drug Safety Oversight Board，DSOB）。OND下设8个审查办公室和27个审查部门，主要负责审查新药申请，并与制药行业进行双向交流，最终确定药物的获益是否大于风险。OC通过合规战略和基于风险的执法行动，保护患者免受劣质、不安全和无效药物的影响。DSOB就重要和经常出现的药物安全问题向CDER主任提供建议，帮助FDA评估其安全决策对其他联邦机构医疗保健系统的影响。

2.美国药品不良反应报告和监测

美国的药品不良反应监测包括被动监测（自发报告系统）和主动监测。被动监测通过FDA药品不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库收集医疗机构、消费者自发上报和药品上市许可持有人（Mar-keting Authorization Holder，MAH）强制上报的信息。虽然被动监测是一种最经济、有效的监测不良反应信号的方法，但是仍然存在滞后性和局限性。于是FDA在2008年启动哨点计划，利用医保数据库、电子病例、药品监管数据库等主动收集药品安全信息。FDA通过主动风险识别与分析系统（Active Risk Identifica-tion and Analysis，ARIA）来处理收集到的数据，通过大数据的挖掘和分析处理，提前发现药物的安全性信号，并对该信号是否为真正的安全性风险在前哨数据库中进行验证，从而为监管机构后续采取风险管理措施提供决策参考。

3.美国FAERS数据库

FAERS作为美国药物警戒数据库，对所有上市药品和治疗用生物制品的安全性进行监测，包含不良反应报告、用药错误报告和产品质量问题等类型的所有报告。药品评价与研究中心（CDER）和生物制品评价与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）的临床审评员会对FAERS中的报告进行评估，以监测药品的安全性。如果在FAERS中发现潜在的安全问题，则会进行进一步评估。进一步的评估可能包括使用其他大型数据库进行研究，例如哨点系统（Sentinel System）中可行的数据库。基于对潜在安全问题的评估，FDA可能会采取监管措施来提高产品安全性和保护公众健康。

在美国，FAERS数据库中的数据来源主要有两种：①医务人员（医生、药剂师、护士等）和消费者（如患者、家庭成员、律师等）通过Med Watch网站自愿上报ICSR。②持有人通过强制报告系统以数据库到数据库的传输（Database-to-Database Transmission，ICH E2B）或安全报告门户（Safety Reporting Portal，SRP）这两种方式将报告提交至FAERS数据库。

普通公众可以通过FDA不定期发布的药品安全通讯、致医务人员的函、药品安全重点年度报告等了解FAERS中发现的潜在药品风险、新药警告和其他药品安全信息。对于持有人，FAERS提供ICSR数据，可以导出下载。持有人可以通过对数据库中产品相关的ICSR进行分析并开展信号检测，识别出安全性信号后需采取额外的药物流行病学风险评估措施进一步调查。

4.美国药物警戒法律体系

美国的药物警戒体系分为法律、法规和指南三个方面。

美国与药物警戒相关的法律主要包括《联邦食品、药品和化妆品法》（Federal Food Drug and Cosmetic Act，FD＆CA）和《处方药使用者收费法》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）等。FD＆CA第505款§355部分与药物警戒密切相关，规定持有人必须执行上市后风险评估和风险管理计划，并对风险管理计划的内容进行了详细的规定。PDUFA规定用户费用将用于加快药物警戒活动的上市后安全性评价以及对其结果的有效评估。

在法规层面，美国的《联邦法典》（Code of Federal Regulations，CFR）第21卷是针对食品和药品的管理条款，药物警戒相关的法规均收录于该卷章节中。上市前研究用药安全性报告的相应法规收录在21 CFR Part 312中，上市后药品安全性报告的相应法规主要收录在21 CFR Part 314中，具体条款如下表1-3所示。

随着对药物警戒重视程度的提高，美国FDA发布了多个指南支持药物警戒工作。2001年3月，FDA颁布了《包括疫苗在内的人用药品和生物制品的上市后安全报告指南》，该指南规定了上市后安全报告的主体、报告的种类、不良事件上报的流程以及单个案例安全报告中应包含的最小数据元素。2005年3月，FDA发布了关于药品风险管理方面的3个指南，分别是《上市前风险评估指南》《风险最小化行动计划的制定和应用指南》《药物警戒管理规范与药物流行病学评估指南》。

2012年3月，FDA发布了《药品安全信息——FDA与公众的沟通》。该指南描述了FDA如何向公众传播有关重要药物安全问题的信息，包括新出现的药物安全信息。2014年1月，FDA发布了《致医务人员的函——促进安全性信息的沟通》，该指南为持有人和FDA提供了关于致医务人员的函（Dear Health Care Provider，DHCP）的内容和格式的建议。

2009年10月，FDA公布了《REMS以及评估和修改的格式和内容指南》，之后在2017年10月，FDA对该指南进行修订，发布了《REMS文件的格式和内容指南》新草案。此外，FDA还分别于2015年4月、2016年9月发布了《REMS：对行业的修改和修订指南》《FDA在决定一个REMS是否是行业必要指导的法定因素的应用指南》，这些指南文件帮助持有人理解何种情况下应制定REMS以及如何根据要求对REMS进行修改等，为药物警戒活动的开展提供了内容和方法学的实际指导。

四、欧盟药物警戒概况

1.欧盟药物警戒监管机构

欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）自1995年开始运作以来，已成为药品监管的核心行动者，在欧盟药物警戒基础设施方面发挥了关键作用，其目标是为患者、医务人员正确地使用药品提供更完善的信息以促进公众健康。

2012年，EMA建立了人用药物警戒风险评估委员会（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC），由来自成员国监管机构的药品安全专家以及代表组成，负责评估和监测医药产品的安全性。PRAC的任务涵盖风险管理的所有方面，包括发现、评估、最小化和沟通相关不良反应风险，EMA通过提供电子健康记录或处方数据库中的临床实践数据来支持PRAC。PRAC会将药物警戒工作得到的结果形成建议提交给负责人用药品注册管理的“人用药品委员会”（Com-mittee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）和协调各成员国之间药品上市许可互认协调的“药品互认与分发程序协调小组”（Coordination Group for Mu-tual Recognition and Decentralised Procedures-Human，CDMH），作为药品注册审批的决策依据或形成监管措施。

2.欧盟药品不良反应报告和监测

欧盟的不良反应报告主要包括征集报告和非征集报告。征集报告主要来自有组织的数据收集系统的报告，包括临床试验、非干预性研究、登记、上市后指定患者用药项目、其他患者支持和疾病管理项目；非征集报告包括来自医务人员和消费者的自发报告、文献报告、非医学来源的报告以及来自互联网或数字媒体的可疑不良反应信息等。

3.欧盟Eudra-Vigilance数据库

EMA建立了一个药物警戒数据库（Eudra-Vigilance，EV），用来收集成员国药品监管机构、持有人和临床试验申办者在研发期间以及药品获得上市许可后的疑似不良反应，可早期检测出与药品有关的潜在的安全性信号，并持续监测、评估和报告潜在的与不良反应有关的安全问题。EV是欧盟药物警戒的重要基石，同时也是世界上最大的药物警戒数据库之一。

EV包括：使用基于XML的信息传递的全自动安全和信息处理机制；具有查询和跟踪功能的大型药物警戒数据库。EV Web作为Eudra-Vigilance数据收集系统，允许注册用户创建、发送和查看ICSR，是各成员国药监部门、持有人和临床试验申办者的首选报告途经。目前，EV的数据未对公众开放使用。

4.欧盟药物警戒法律体系

欧盟的药物警戒法律体系包括法规和指南两个层面。

2001年，欧盟颁布第2001/83号（EC）指令，统一了人用药品相关规定，专门设置第9章规定药物警戒的总体要求。2010年通过的第2010/84号（EU）指令和第1235/2010号（EU）法规，于2012年7月正式生效，修订后的药物警戒法规对欧盟药物警戒制度进行了实质性的更新，完善了关于药品上市后监测的法律体系，明确了药品监管机构和持有人的分工与责任。2012年，欧盟颁布了第2012/26号（EU）指令和第1027/2012号（EU）法规，提高了药物警戒制度的执行要求，特别是在药品安全性问题及时通知和评估方面。

2012年，为支持新法的实施，欧盟制定了《药物警戒质量管理规范》（Good Pharmacovigilance Practices，GVP），为药物警戒工作的开展提供了一整套的指南。GVP共包括15个模块，每一个模块分为A、B、C三个章节，A章节提供了有关本章节的法律、技术和科学背景。B章节给出了操作指南，该操作指南以欧盟法规为基础，反映了国际上A章节的各种科学和监管方法、格式和标准；或是在不存在这种正式协议或专家共识的情况下，B章节描述了该领域当前的一般思考方法。C章节侧重于欧盟应用方法、格式和标准的细节，以及欧盟操作相应流程的其他方面。

模块Ⅰ主要为持有人、成员国监管机构和欧洲药品管理局等组织如何设立和维护有质量保证的药物警戒系统。

模块Ⅱ提供了关于药物警戒系统主文件的详细指南，包括该主文件的内容和方法，以及向监管机构提交主文件的方式等。

模块Ⅲ阐述了在欧盟范围内药物警戒稽查的计划、执行、总结报告及随访。模块Ⅳ为计划和开展药物警戒的审计工作提供了指南，并明确规定了审计的具体内容、管理操作等方面的内容，为促进药物警戒审计工作的开展提供了指导。

模块Ⅴ为风险管理计划（Risk Management Plan，RMP）的格式和内容提供了指导。

模块Ⅵ重点介绍了基于ICH的药物警戒指南E2A、E2B和E2D中关于与使用人用药品相关的个例不良反应报告的收集、记录和递交的基本原则。附录提供了ICSR的随访流程、关于医学文献监测的详细指南、在欧盟递交ICSR的模式、如何将ICSR递交至WHO、病例作废的基本原则以及重复ICSR的检测和管理。模块Ⅶ提供了有关定期安全性更新报告（Periodic Safety Update Report，PSUR）的准备、提交和评估的指南。

模块Ⅷ主要是为非干预性上市后安全性研究（Post-Authorisation Safety Study，PASS）在透明度、科学标准和质量标准方面提供通用指南，本模块的附录介绍了上市后安全性研究的方法。

模块Ⅸ主要提供了信号管理科学和质量方面的一般指南和要求，并描述由药物警戒风险评估委员会PRAC监督的欧盟信号管理流程设置中的角色、职责和程序。附录描述了欧盟信号管理流程图。

模块Ⅹ提供了关于指定药品额外监测状态的一般原则，以及实施额外监测需要进行的沟通和信息公开的相关内容。此外还描述了欧盟监管网络在额外监测状态、沟通策略和对药物警戒活动影响的监管方面的运作情况。

模块ⅩⅤ为持有人、成员国监管机构和欧洲药品管理局就被许可的药品的安全性信息在欧盟范围内如何进行内部沟通协调提供了指南。

模块ⅩⅥ对额外的风险最小化措施的开发和实施以及风险最小化措施的效果评价提供了指南，附录描述了调查方法的关键元素。

模块ⅩⅦ为传染病预防疫苗药物警戒活动的开展提供了指南。

模块ⅩⅧ为生物制品药物警戒活动的开展提供了指南。

模块ⅩⅨ为儿科药物警戒活动的开展提供了指南。

五、日本药物警戒概况

1.日本药物警戒监管机构

日本涉及药物警戒工作的监管机构是厚生劳动省（Ministry of Health，Labou-rand Welfare，MHLW）及其下属机构药品和医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）、药品安全和环境卫生局（Pharmaceutical Safety and Environmental Health Bureau，PSEHB）。

MHLW在2001年1月由原厚生省和劳动省整合而成，是日本负责医疗卫生和社会保障的主要机构，设有11个局7个部门，主要负责日本的国民健康、医疗保险、医疗服务提供、药品和食品安全、社会保险和社会保障、劳动就业、弱势群体社会救助等。

PMDA负责药品从临床研究、注册审查到上市整个过程的科学审查，上市后的安全监测，以及负责对ADR受害者提供补偿性赔偿。PSEHB协助管理药品上市前后的质量与安全。MHLW在药物警戒工作中，对于来自PMDA或者PSEHB有关药品安全的具体建议与监管措施，有最终审批决定权。

2.日本药品不良反应报告与监测

日本药品不良反应的收集来源于持有人的强制报告及医疗机构和患者的主动上报。按照规定，持有人负责收集自发性报告、文献、学术会议信息及上市后研究等来源的所有不良反应信息，并进行报告。医务人员在以预防公共健康危害事件的发生或传播为目标的前提下，需承担报告不良反应的法定义务。医疗机构会主动给PMDA报告药品不良反应信息，与此同时，持有人会从医疗机构获取与自己药品相关的不良反应信息。另外，医疗机构除了自发报告药品不良反应，还会与PMDA合作，结合数据信息系统，增加药品不良反应信息的收集。2019年3月，PMDA正式出台一项针对患者不良反应信息收集的开创性政策（2012年试行），允许患者和家属直接向PMDA上报用药后的效果和不良反应，这一政策对加强药品（创新药和仿制药）上市后的监管具有重大意义。

3.日本JADER数据库

日本药物警戒数据库（Japanese Adverse Drug Event Report，JADER）由PMDA管理，包含了国内自发报告的ICSR。

日本JADER数据库中的数据主要来源于消费者、医务人员和持有人。消费者可自愿向JADER报告不良反应数据。医务人员需主动承担报告不良反应的义务，向JADER报告不良反应数据。此外，持有人也需根据《药品和医疗器械法》规定，当收到不良反应引起的病例时，必须向JADER报告。不同报告主体均可通过在线填报、电子邮件和纸质报告邮寄等方式向PMDA报告。

普通公众可登录JADER进行特定药品不良反应信息检索；科研机构可利用JADER下载研究所需的数据集，经进一步研究评估后为药品安全作出贡献；持有人可从JADER中获得产品相关的安全性信息，对其进行确认、分析，并与PMDA合作，开展下一步行动规划并采取安全性措施。

4.日本药物警戒法律体系

日本的药物警戒法律体系包括法律和指南两个层面。

2002年7月，日本通过了《药事法2002修正案》。此次修正案主要有以下几个影响：①增强了上市后药品安全方面的措施；②修正的新法进一步确保了生物制品的安全；③引入了持有人的概念；④2004年4月PMDA成立。2014年11月，《药事法2002修正案》被《药品和医疗器械法》所取代，成为日本确保药品、医疗器械质量可控性、有效性和安全性的现行法律。该法的第11章（第68条第2款至第15款、第68条第24款）和第16章（第80条第2款）分别规定了上市前和上市后药物警戒要求；该法实施条例第228/20条第1款和第273条第1款规定了不良反应报告的要求。

2004年，日本将《药品上市后监督管理标准》（Good Post-Marketing Surveil-lance Practice，GMPSP）分为《药物警戒质量管理规范》（Good Vigilance Practice，GVP）和《药品上市后研究质量管理规范》（Good Post-Marketing Study Practice，GPSP）。其中，GVP共17条，规范不良反应报告和风险交流，规定药品上市后安全管理的标准；GPSP共12条，规定药品生产和经营企业在上市后进行监督和研究时应遵守的要求，并对特定的安全问题进行研究。

2005年，日本落实ICH E2E药物警戒计划，并将其作为药品风险管理的指导性文件。此外，在2005年，日本修订了《批准后ADR快速报告的定义和标准》，根据ICH E2D指南实施，更加重视对严重不良反应的记录：一方面，非严重不良反应被排除在需要快速报告的范围之外；另一方面，持有人应在15天内报告预期的严重不良反应。2011年4月，MHLW公开了风险管理计划（Risk Management Plan，RMP）指南的草案，RMP指南在2012年4月正式实施，旨在提出制定风险管理计划的基本概念，除了ICH E2E指南中描述的安全规范和药物警戒计划外，还应包含降低药物风险的风险最小化计划。

六、英国药物警戒概况

1.英国药物警戒监管机构

英国药物警戒制度的建立可以追溯到1964年，此时黄卡系统被引入英国。英国的药物警戒监管基于一个以药品和健康产品管理局（Medicines and Health-care Products Regulatory Agency，MHRA）为核心的监管体系。MHRA是英国药品和药物警戒的主要监管机构，也是英国卫生部的一个执行机构。

2.英国药品不良反应报告和监测

英国的医务人员和持有人都要向MHRA提交不良反应报告。英国的不良反应报告包括医务人员和患者的自发报告以及持有人的强制报告。医务人员应通过黄卡系统（即自发报告系统）的在线表格向MHRA报告药品不良反应，或者向持有人报告发现的不良反应。医务人员必须报告所有与“黑三角”（▼）产品有关的疑似不良反应，包括非严重的不良反应。在英国，所有生物药品都被定义为“黑三角”产品。医务人员虽然在法律上没有义务，但在专业上有义务报告药品不良反应，MHRA鼓励医务人员报告所有疑似的严重药品不良反应。

英国的患者不仅可以直接向MHRA报告不良反应，还可以向持有人和医务人员报告。自2005年以来，患者也可以通过黄卡系统以电子方式报告，或通过电话或邮件的方式向MHRA报告。2015年，MHRA甚至推出了适用于智能手机的黄卡报告系统App，患者可以通过App向医务人员或持有人报告药品不良反应。

英国在法律上明文规定持有人必须报告他们从医务人员和患者那里接收到的不良反应报告或在上市后安全研究中获得的所有疑似不良反应，在法律的层面上保证了不良反应的上报率。持有人在ICSR中处理来自患者或医务人员的报告，并随后将其转发至MHRA数据库。如果持有人不遵守不良反应报告的要求将会受到处罚。

七、德国药物警戒概况

1.德国药物警戒监管机构

在德国，主要由两个机构负责监管人用药品的上市许可和药物警戒活动：德国联邦药品和医疗器械管理局（Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk-te，BfArM），监管所有化学药品、植物药和辅助用药；联邦疫苗及血清研究所（Paul-Ehrlich Institute，PEI），监管生物制品的注册，包括含有源自血液的活性成分的药物、疫苗、抗体药物、失活的组织植入剂和创新基因工程治疗药物。BfArM和PEI两个机构彼此独立，在各自的责任框架内行使权力。德国卫生部对这两个下属机构都有监督作用。除非某些特殊情况（例如，沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的许可），德国卫生部不参与特定和一般的风险评估程序的决策过程。

2.德国药品不良反应报告和监测

自1979年以来，德国建立不良反应自发报告制度，此后又经历了多次修改。德国有三个自发报告方式，医务人员均可选择任一方式上报：①向国家监管机构直接报告疑似严重不良反应病例；②向德国医学会药物委员会报告；③向持有人报告。医务人员首选的报告方式是向持有人报告。

八、法国药物警戒概况

1.法国药物警戒监管机构

法国的药物警戒始于1970年，法国的一些医院开始设立药品不良反应监测中心。随着地区不良反应监测中心的数目逐年增加，法国政府1982年颁布了药物警戒方面的法令，1984年通过了强制报告的法令，法国药物警戒体系逐渐完善。

隶属于法国卫生部的国家药品和健康产品安全局（Agence Nationale de Sécurité de Médicament et des Produits de Santé，ANSM）是法国的药物警戒监管机构，负责药品上市后风险管理、安全信息管理。ANSM按照获益—风险比将药品分为三类：需要药物警戒观察的近期许可的药品、需要再注册的药品以及老药（2005年以前法国上市的药品品种）。

法国的药物警戒体系主要是设立在各地区首府大学医院里的31个地区药物警戒中心（Centers Régional de Pharmacovigilance，CRPV）：这些地区药物警戒中心既是监查部门又是情报部门，与全国各个医院进行联系，这种模式属于地方系统，每个地区中心负责本地区内的不良反应的收集、记录和评估等监测工作，并在进行因果关系评估后将其输入国家中央数据库。

2.法国药品不良反应报告和监测

在法国，不良反应报告主要来源于医务人员报告、患者报告和持有人报告。医务人员在法律上有义务报告他们发现的任何ADR，不遵守的会受到法律处罚（可处以3年监禁和最高4.5万欧元的罚款）。根据法国立法，医务人员必须向患者所在的地区CRPV提交包含所有必要信息的不良反应报告。可以通过普通邮件、电子邮件、在线表格或传真提交报告。

自2011年6月起，患者也有权报告ADR，但属于自愿报告。患者有不同的报告选择：①患者可以选择通过邮件、传真、在线表格提交至CRPV。但在法国，一半左右的CRPV没有自己的网站来收集报告的ADR，而且只有极少数允许直接在线报告。②患者可以直接联系相关持有人。③患者可以向医务人员咨询报告方面的建议和帮助。

持有人有法律义务对其获悉的每一个不良反应进行报告，任何不遵守的持有人都可被处以最高15万欧元罚款和2年监禁。持有人可以通过普通邮件、电子邮件或在线表格将报告直接发送给ANSM。

九、澳大利亚药物警戒概况

1.澳大利亚药物警戒监管机构

澳大利亚主要负责药物警戒的监管机构是澳大利亚治疗产品管理局（Thera-peutic Goods Administration，TGA）。TGA是澳大利亚卫生部所属的联邦药物主管机构，TGA通过采取一系列的监管措施，确保澳大利亚公众能够及时且安全地获得所需的药品。TGA鼓励持有人、患者、医务人员向其报告药品的安全性问题，但大多数不良事件的报告由持有人上报，部分不良事件的报告是由州和地区卫生部门、医院、医务人员和患者上报。TGA会通过对药品进行审查、作出决策，以确保患者的获益大于使用药品的风险。

2.澳大利亚药品不良反应报告和监测

TGA鼓励报告者提供尽可能多的细节，要求他们至少提供以下内容：①报告者的联系方式（姓名、地址、电话号码）；②患者标识符（例如姓名缩写而非全称、出生日期或年龄）；③所涉产品的详细信息；④疑似不良事件的详细信息。TGA将收到的药物和疫苗不良事件的报告输入TGA不良事件管理系统（TGA Adverse Event Management System，AEMS）。严重不良事件报告通常会在两个工作日内输入AEMS，TGA工作人员会通过AEMS中产品的不良事件报告识别安全性信号。识别出信号后，TGA会对产品进行详细的风险评估，以确定其治疗的风险。不良事件报告输入AEMS（14天）后，报告中的信息将被传输到可公开访问的不良事件通知数据库（Database of Adverse Event Notifications）中，让公众可以获取药品或医疗器械不良事件信息。

如果TGA发现与产品相关的安全问题，可以采取监管行动。TGA可以采取的风险控制措施包括：①通过出版物中的安全性通报和文章告知医务人员和患者；②要求更改产品标签，或在产品信息和患者用药信息中添加警告、预防措施以及不良事件信息；③撤销产品的注册，或限制可以使用该产品的人群；④如果需要获得更多产品安全性相关的信息，TGA则要求持有人进行上市后研究，调查安全问题，之后再判断是否需要采取进一步行动。

TGA还开展了黑三角计划以保障药品安全，规定符合以下条件的处方药将被纳入黑三角计划：①该产品是新注册的（不包括生物类似药和季节性流感疫苗）；②该产品是临时注册的，或具有临时注册的适应症；③该产品的适应症已发生变化。TGA要求在符合上述条件的产品信息和患者用药信息中添加黑色三角形符号，以提醒医务人员和患者报告与新药相关的可疑不良事件。纳入黑三角计划的产品在首次供应或新适应症获得批准之日起5年后（或临时注册产品的约定期限后）自动退出该计划。

十、新西兰药物警戒概况

1.新西兰药物警戒监管机构

新西兰负责药物警戒的监管机构是药品和医疗器械安全管理局（Medicines and Medical Devices Safety Authority，Medsafe）。Medsafe是新西兰卫生部的一个部门，负责在药品全生命周期采用国际准则，评估风险管理计划，进行获益—风险审查等。Medsafe不收集和审查ICSR，而是与设立在奥塔哥大学的新西兰药物警戒中心（New Zealand Pharmacovigilance Centre at the University of Otago，NZPhvC）签订合同，在全国范围内开展上市后数据收集、分析和监测工作。Medsafe会与NZPhvC定期进行电话会议来规划工作计划、审查选定的ICSR并确定潜在的问题。

2.新西兰药品不良反应报告和监测

新西兰不良反应监测中心（Centre for Adverse Reactions Monitoring，CARM）接受所有治疗性产品的报告，包括疫苗、补充及替代药物，对报告人的类型或来源没有任何要求。在鼓励使用纸质或在线标准报告表的同时，也接受电子邮件或电话等方式。NZPhvC还领导开发了一个用药错误报告和预防的系统（Medication Error Reporting and Prevention，MERP），这是一个基于网络的、自愿的、非惩罚性的、保密性质的初级报告系统，支持用药错误方面的报告。

十一、印度药物警戒概况

1.印度药物警戒监管机构

印度主要负责药物警戒的机构是中央药品标准控制组织（India.s Central Drugs Standard Control Oranization，CDSCO）。CDSCO内设药品管制局（Drug Con-troller General of India，DCGI），负责药品及医疗器械的监管，建立了药品和医疗器械的质量标准，并设有分区办公室进行许可前后检查，上市后监管，必要时进行药品召回。此外，CDSCO还提供技术指导，对监管人员进行培训，监测不良事件。印度在医疗委员会（Medical Council of India，MCI）认可的医学院校及医院、私立医院、公众卫生机构、自治区研究院设立不良反应监测中心（ADR Mo-nitoring Centers，AMCs），负责收集药品不良反应报告，为药物警戒活动收集不良反应信息和数据，完善药物警戒体系。印度还设立了药物警戒国家协调中心（National Coordinating Centre，NCC），负责制定标准操作程序（Standard Operation Procedure System，SOPs）、指导文件及培训手册，并按照SOPs进行数据整理、因果关系评估，对AMCs进行培训，向CDSCO总部报告等。

2.印度药品不良反应报告和监测

印度药品不良反应报告的途径包括两种：①药品不良反应监测中心收集ADR报告。报告的主体是医疗保健专业人员。报告表格内容包括4项：患者信息、可疑不良反应信息、可疑药物信息以及报告者信息。完成药品不良反应报告表格后，医疗保健专业人员邮寄到距离最近的药品不良反应监测中心或国家协调中心。②持有人自发呈报药品不良反应报告、临床试验期间安全报告。为了履行对上市药品的责任，持有人应收集、监测和自发呈报药品不良反应报告。申请人在获得信息的15日内必须向许可机关提交严重不良反应报告，随后提交可获得的有关临床信息。此外，若发现医生已经直接向DCGI提交其药品不良反应报告，持有人仍须上报不良反应。

3.印度药物警戒法律体系

印度药物警戒主要以1945年《药品和化妆品法》附表Y的规范为指导。附表Y对药物警戒立法做出了规定，还涉及与新药研发的临床前研究和临床试验有关的法规，以及新药进口、生产、获得上市许可的临床试验要求。附表Y在2005年1月20日进行了修订，修订后的附表Y进一步明确了持有人对其上市药品和临床试验不良事件相关报告的责任。