第三节 药物治疗

一、脊髓继发性损伤的因素

脊髓继发性损伤的发病机制，虽然仍不十分清楚，但经不断的研究探索，至少能肯定以下因素参与了脊髓继发损伤。

（1）脊髓的血液循环。

（2）脂质过氧化及氧自由基，使中枢神经细胞膜损害。

（3）神经细胞内阳离子游离钙（Ca2+）增加。

（4）兴奋性氨基酸（exatatory amino acid, EAA）增加。

（5）神经肽增加（脊髓损伤后，内源性阿片肽过量释放）。

（6）中枢神经轴突的髓鞘（髓鞘有保护轴突的传导功能）破坏。

（7）脊髓继发性炎症及水肿。

二、脊髓继发损伤的治疗

药物治疗近年发展较快，现将常用药物分述如下。

（1）皮质激素。皮质激素是迄今为止应用最为广泛的治疗脊髓损伤的药物，其理论根据主要有以下几点：①有抑制脂质过氧化及稳定溶酶体膜的作用。②有改善脊髓血液循环的作用。③有限制细胞外 Ca2+变化的作用。④有减轻神经细胞水肿的作用。⑤有降低兴奋性氨基酸释放的作用。⑥有促进蛋白质分解的作用。⑦能增加糖异生，提高血糖水平。⑧有储钠排钾作用，增加肾小球滤过率，影响肾脏对水的排泄。

皮质激素治疗脊髓损伤比较全面，所以是首选药物，但种类繁多，根据报道最佳选择是甲基强的松龙（Methylprednisolone）。早期大剂量应用效果好，最好争取在受伤8h内应用。按30mg/kg首次剂量给予静脉点滴，间隔1h后再以5.4mg/kg剂量静脉点滴，直至伤后24h（必要时，伤后第2天，再按此剂量给予1次）。

皮质激素是治疗脊髓损伤常用的药物，但一定要掌握好用量及用法，尽量减轻皮质激素引起的不良反应，临床可见到的不良反应如下。

1）水、盐、糖、蛋白质及脂肪、矿物质代谢紊乱。表现为向心性肥胖（俗称满月脸）、水牛背、痤疮、多毛、高血糖、高血压、高血脂、水肿、糖尿病等。

2）肾上腺皮质功能不全。长期大剂量使用皮质激素可造成内源性糖皮质激素分泌减少，如果突然停药，可出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、高血钾、心律不齐、低血压等（所谓停药反应），预防方法是合理地逐渐撤药，最后3天给予促肾上腺皮质激素（ACTH）。

3）减弱机体抵抗力，诱发和加重感染。

4）诱发和加重消化性溃疡（为常见的副作用）。

5）骨质疏松和自发性骨折。

6）无菌性骨坏死。接受大剂量皮质激素，约有5%的患者可在1月至数年内发生无菌性骨坏死，发生在股骨头的频率最高。

7）引起月经周期紊乱。皮质激素治疗急性脊髓损伤，在20世纪90年代是标准的治疗方法，但是由于在全世界范围内广泛应用，出现了愈来愈多的问题，故对这种标准治疗方法的神话，近年来不断有人提出挑战，认为皮质激素作为标准的治疗急性脊髓损伤的方法，尚缺乏科学根据。最新研究表明，动脉的氧化作用及脊髓灌注压力，才是治疗的新标准。

（2）神经节苷脂。又称活络素、神经络素、康络素，其活性成分：单唾液酸四己糖神经节苷脂（Mono-sialotetrahexosyl gang-lio-side）。商品名：GM-1。

该药是一种糖髓质，是大多数哺乳动物细胞膜的组成部分，在中枢神经系统中含量特别丰富。已经发现它对中枢神经系统的发育及再生起着重要作用。外源性GM-1还有一个特点，就是能够通过血脑屏障，嵌入到神经元细胞膜，故早期应用能降低脑水肿，纠正离子失衡。后期可促进神经功能的恢复。同时还证明它能降低兴奋性氨基酸的释放。在脊髓神经损伤后，神经节苷脂耗尽，于伤后48～72h给予，对促进神经功能恢复有益。

CM-1的作用机制归纳如下。

1）给予外源性GM-1后，可增加中枢神经系统的多巴胺的摄取含量，增加酪氨基酸羟化酶（TH）。在实验研究中应用TH抗体的免疫组化法，证实给药后的动物脑内纹状体内有较多的荧光着色区，说明TH纤维网的再生，因而认为GM-1能促进中枢神经细胞的再生。2003年美国FDA正式提出治疗急性脊髓损伤的一种新方法：即应用甲基强的松龙后再用GM-1，观察所见神经功能恢复的高峰更快。

2）GM-1能增加胆碱能神经元再生。人体的植物神经系统包括交感神经及副交感神经两部分，大部分交感神经的节前纤维神经末梢释放交感素（去甲基肾上腺素及肾上腺素），而部分副交感神经的节后纤维的神经末梢释放乙酰胆碱。肾上腺素对器官的作用与交感神经节后纤维作用类似，乙酰胆碱对器官的作用与副交感神经节后纤维作用类似，故称交感神经节后纤维为肾上腺素能纤维，其突触连结称为肾上腺突触。称副交感神经节后纤维为胆碱能纤维，其突触连结称为胆碱能突触，其神经元细胞称为胆碱能神经元。“胆碱神经元再生”，主要指有副交感神经功能的神经元细胞的再生。

3）保护中枢神经细胞膜，改善脊髓血液循环。在脊髓损伤后神经细胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性降低甚至完全受到抑制，因此会产生一系列的Na+-K+-ATP泵功能紊乱损害，可发生中枢神经的水肿，电解质紊乱以及组织结构损害。给予外源的GM-1后，被吸收到中枢神经细胞膜上，能防止蛋白激酶C对细胞的损害，可提高Na+-K+-ATP酶的活性，增加脊髓的血液循环，避免离子失衡及中枢神经水肿，发挥了良好的保护作用。

GM-1的用法及用量：脊髓损伤的急性期，GM-1 100mg/d+5%葡萄糖生理盐水（或生理盐水）250～500ml/d，静脉点滴。连续应用21天后改为维持量 GM-1 40mg/d +5%葡萄糖生理盐水250ml/d，静脉点滴，可连续应用6周。

（3）神经生长因子（NGF，又称神经营养因子、神经活素）。NGF可从许多生物材料中分离、纯化而获得，包括小鼠颌下腺、蛇毒、豚鼠前列腺、牛的精囊以及人的足月胎盘，但含量最丰富的仍是小鼠颌下腺。NGF是对神经细胞有重大作用的蛋白质，分子量约为1 400 kD，由α、β及γ三个亚基组成，其中β亚基是NGF的活性亚基，也称βNGF。

NGF作用机制如下。

1）促进神经元细胞的生长、发育及轴突再生。近年实验研究证实，脊髓损伤后，应用外源的NGF后，在损伤区有NGFRmRNA的表达。因神经元有某种生长因子的受体，就具备与该神经生长因子产生应答的能力。出现NGFRmRNA的表达，说明NGF诱导了神经再生。

2）NGF对神经系统的保护作用。NGF具有稳定细胞内游离钙水平。这种游离钙水平的稳定与钙泵、钙通道及钙缓冲系统有直接关系，NGF可通过调节这些环节来稳定细胞内的游离钙，从而发挥其保护神经作用。

3）NGF能加强细胞内自由基的防护作用。脊髓损伤后内源性抗氧化剂如维生素E、维生素C、维生素A、辅酶Q减少。神经细胞膜对脂质过氧化反应非常敏感，若受到损害，膜的通透性及完整性受到破坏，甚至可引起细胞死亡。自由基还可引起血管痉挛及闭塞，造成脊髓缺血。目前虽然有多种抗氧化剂及自由基清除剂已被广泛应用，但NGF亦能增强鼠脑超氧化物岐化酶及谷胱甘肽过氧化酶的活性，所以，NGF治疗脊髓损伤时对抗氧自由基的防护作用亦不容忽视。

尽管NGF对脊髓损伤有益作用较多，但它不能通过血脑屏障而进入脊髓损伤部位，影响其疗效，故临床上不得不在损伤局部一次或反复多次给予，这仍难以保证充足用量，也不能长久维持，因此，限制了其临床推广。随着分子生物学技术的发展，利用基因转移技术，将含有NGF基因的骨髓干细胞注入脊髓损伤部，便可在损伤部位源源不断地表达，从而解决了以上问题，从根本上解决了脊髓损伤的治疗，但是，由于这项工作起步不久，许多问题尚未遇到，临床经验仍需积累。

（4）抗氧化剂及自由基清除剂。脊髓损伤后，氧自由基生成增多，因为神经细胞膜富含磷质和不饱和脂肪酸，同时，上面所提到的氧自由基直接作用于微血管引起痉挛及闭塞，造成脊髓缺血，故给予抗氧化剂和自由基清除剂是有益的。目前已有多种抗氧化剂和自由基清除剂被用于脊髓损伤，包括维生素E、维生素C、Se、超氧化物岐化酶（SOD）等，维生素E及维生素C是有效的抗氧化剂，但不易通过血脑屏障，故降低了其实用价值。最近21-胺类固醇（Tirilazed）问世，受到广泛重视，这是一种铁依赖脂质过氧化抑制剂，能促进脊髓神经功能恢复，无糖皮质激素活性的副作用（如胃肠出血和影响伤口愈合），作用较甲基强的松龙强100倍，是一种极有希望的治疗药物。

（5）钙通道拮抗剂。理论上讲脊髓损伤后，细胞外Ca2+内流超载，损伤部位周围的Ca2+也流向损伤组织，使组织总Ca2+量和细胞内Ca2+都过度增高，细胞内Ca2+超载，被认为是神经细胞死亡的最终结局。1984年Faden首先报道应用钙通道拮抗剂尼莫地平于动物实验，发现有扩张脊髓血管及增加血流量的作用，但对神经功能无明显影响，故目前对钙通道拮抗剂的应用，还存在着不同的看法。

（6）阿片肽受体拮抗剂。脊髓损伤后，内源性阿片肽的过量释放被认为是脊髓损伤缺血坏死的重要因素，可使脊髓的血流自身调节能力丧失，动脉压下降，致脊髓血流量减少。在动物实验中发现阿片肽受体拮抗剂纳络酮（Neloxone）有明显逆转脊髓血流量下降的作用，故对脊髓有保护作用。但Faden发现阿片肽的K受体拮抗剂纳米芬（Nalmefene）对脊髓损伤的作用比纳络酮更有效（后者是作用在阿片肽的U受体）。Feverstein及Faden又发现另一种阿片肽H型受体拮抗剂——促甲状腺释放激素（TRH）能拮抗内源性阿片肽的某些生理作用。阻止或逆转脊髓损伤时产生的花生四烯酸类物质的病理损伤，降低组织酸中毒和磷脂降解，另外它还能拮抗兴奋性氨基酸（EAA）和血小板活化因子的某些作用，在动物实验中发现，TRH给予后能明显加速神经损伤的恢复，即使损伤24h以后给药亦有效。不过该药的半衰期很短，只有5min，为了克服此缺点，现在已经有人研究出半衰期达数小时的口服药，为TRH的同分异构体，称CG3509，已用于人体，并取得了效果。

（7）兴奋性氨基酸受体拮抗剂。在20世纪80年代后期，相继发现了在脊髓损伤后EAA呈直线上升，主要是谷氨酸和天门冬氨酸，现已认识到这些 EAA 具有细胞毒性，其毒性作用大多是由N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体介导的，并且与多种损伤因素如内源性阿片肽、Ca2+等的改变有密切关系。故目前认为脊髓继发性损伤的机制与EAA的神经毒性有关。一种NMDA游子通道阻止剂（NMDA Ion-channalblocker），作为神经保护剂已用于临床。

（8）保护神经髓鞘及防止脱髓鞘的药物。脊髓损伤后，脱髓鞘是轴突功能丧失的重要原因，而且发现中枢神经系统的髓磷脂（meylin）是神经脱髓鞘的罪魁祸首，因为其能抑制轴突发芽生长，阻止SCI的修复。1990年Schmell发现对抗髓磷脂的抗体，证实有抑制髓磷脂的作用，促进脊髓损伤的修复。常用的髓磷脂阻止剂有γ-氨基丁酸（GABA）及氯苯氨丁酸（Balcofen），均能抑制钙通道和GABA受体，这种受体正常时被髓鞘覆盖，而在脊髓损伤后则暴露损失，因而抑制神经功能，若给予GABA及Balcofen，髓鞘得到保护，能显著改善轴突传导功能及增加脊髓的血流量。Paul lin-ger（2007）及Alabed（2007）等，最新研究发现新的髓磷脂阻止剂，称Rho-Kinase（Rock）及 CRMP46（Collapsin-response mediator protein 46），又称细胞硫酸蛋白（cytosolic phosphoprotein），是高效的髓鞘保护剂，可促进神经再生。

（9）减轻脊髓水肿、炎症反应及改善脊髓循环的药物。①二甲亚砜（Dimethyl Sulfoxide, DMSO）。本药主要是局部外用消炎药，有消炎、止痒、止痛、抑菌及促进伤口愈合的作用。治疗脊髓损伤的机制：ⓐ能促进cAMP生成，抑制磷酸二脂酶，从而抑制血小板聚集，改善微循环。ⓑ保护及稳定神经细胞膜。ⓒ能抑制前列腺素-2（炎症递质），可减轻炎症反应及扩张血管，增加脊髓血流量。因此，DMSO是治疗脊髓损伤非常有发展潜力的药物。②前列腺素抑制剂。前列腺素-2及其产物血栓素A2，这类致炎递质是脊髓损伤继发性改变的因素之一，应用前列腺素抑制剂后，可减轻脊髓炎症，改善脊髓微循环，增加脊髓血流量，从而起到了保护脊髓及恢复其功能的作用。目前血栓素A2的抑制剂Tans-13-APT已经问世，但尚未进到临床实用阶段，不仅药物尚难购得，而且对其作用机制及作用尚在观察中。不过，对炎症递质前列腺素的抑制剂-非甾体消炎镇痛剂美洛昔康（商品名为西乐葆及可伊）及尼美舒利（商品名力美松）能选择性地抑制炎症递质环氧化酶-2（COX-2），进而使前列腺素减少，故可控制炎症发展。不仅如此，尼美舒利还能促进脊髓轴突再生，其作用机制、可行性及合理性，通过以下附录的专论，能更清晰地了解。尼美舒利有望成为治疗脊髓损伤的主要药物。

非甾体抗炎药尼美舒利的新用途——促进脊髓轴突再生。

哺乳类动物的脊髓损伤后轴突再生困难，过去曾进行过各方面的研究，但至今此难题尚未解决。根据最近文献报道，非甾体抗炎药可促进脊髓轴突再生。笔者选用一种磺酰苯胺类非甾体抗炎药尼美舒利，结合其药理作用及有关文献报道，综述其治疗脊髓损伤的可行性及合理性，为治疗脊髓损伤提供一条新途径。

三、中枢神经系统轴突再生困难的原因

中枢神经系统（central nervous system, CNS）损伤后轴突再生困难的原因比较复杂，以往曾经认为CNS神经元细胞轴突中缺乏一种轴突生长所需的细胞外基质——昆布氨酸（Laminin）。1998年Coroni等实验发现：视神经虽含有Laminin，但未见有轴突生长。把CNS神经元放在周围神经系统（peripheral nervous system, PNS）组织中培养，发现能长出轴突。而将PNS神经元放在CNS组织中培养，轴突难以长出。以上研究否定了轴突再生困难的原因是神经元本身的问题，而考虑与CNS损伤所处的环境有关，即损伤处有抑制轴突生长的因素，尤其是CNS髓磷脂所含的抑制因子和胶质瘢痕的阻碍。Coroni等发现有两种膜蛋白片段NI-35及NI-250（NI为轴突生长抑制剂，数字代表分子量）具有抑制轴突生长的作用。Spillmann发现一种与髓磷脂结合的轴突生长抑制剂，称NI-220，以后有人将其克隆成为Nogo-A。此外，由胶质瘢痕组织所形成的硫酸软骨素蛋白多糖（CSPGS）亦能抑制轴突生长。目前已经证实4种蛋白质有抑制脊髓轴突再生的作用，即髓磷脂相关糖蛋白（myelin associated glycoprotein, MAG）、少突神经胶质细胞髓磷脂糖蛋白（oligodendrocyte myrlin glycoprotein, ODMGP）、Nogo-A（轴突生长抑制因子）、硫酸软骨素蛋白多糖（chondroitin sulfate proteoglycan, CSpg），前3种均与髓磷脂有关。

四、脊髓损伤治疗干预策略

应用甲基强的松龙治疗急性脊髓损伤，已被各国广泛应用，曾作为经典的方法推广。但随着时间的推移和并发症的增多，人们已经认识到应用甲基强的松龙并非是唯一的经典方法。抑制阻碍轴突生长的抑制剂，也是重要的治疗干预手段。

非常有趣的是，所有抑制轴突生长的蛋白质都是通过鸟苷三磷酸酶（GTPase）、RhoA 及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Rho 激酶， Rock）而发生抑制作用的，而RhoA及其下游效应器Rock是肌动蛋白细胞骨架的重要调节剂，激活Rho/Rock途径将导致生长锥快速萎陷，如果Rho/Rock受到抑制，便可促进轴突生长。所以，在信号传导过程中GTP酶RhoA的激活是关键步骤，促进脊髓轴突再生的治疗干预策略的靶点应放在Rho/Rock上，即放在抑制MAG的抑制剂上。早年发现单克隆抗体IN-1，这是鼠源性的，对人类有抗原性。动物实验虽取得成果，但临床应用受到限制。2002年Fiedler运用蛋白工程技术方法重组了In-1Fab片段取得了成功，为临床应用提供了一种较安全的抗体。

治疗脊髓损伤的干预措施，Pearse及Sivasantaram等提出通过提高细胞环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）水平或蛋白激酶C也能使轴突发芽生长。

cAMP能对细胞代谢过程产生影响，但不同细胞对cAMP的反应不同，主要取决于细胞内酶系种类及活性以及细胞中其他功能蛋白的作用。已经发现凡有cAMP存在的细胞中，都有一类能催化蛋白质磷酸化反应的酶即蛋白激酶（protein kinase, PK）。cAMP的作用多是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶来实现的。cAMP依赖性蛋白激酶由2个亚基组成：一个是催化亚基，具有催化蛋白质磷酸化的作用，简称 C。另一个是调节亚基，是催化亚基的抑制物，简称R。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基变构而脱离催化亚基（解聚），从而使催化亚基进入激活状态，进而影响物质代谢。蛋白激酶的种类不同，其功能也不同，表现物质的分解或合成作用。

cAMP在 CNS 神经元突触传递过程中担当着重要的角色。cAMP的调节亚基（R）位于突触后膜外侧，能接受递质，称受体部位。而cAMP的催化亚基（C）位于突触后膜内侧，能催化细胞内三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）生成cAMP。当神经递质（或药物）作用于受体时，使cAMP激活，进而蛋白激酶激活，在突触后膜上的特殊蛋白质磷酸化，进而影响膜对离子的通透性。这种膜电位的变化，表现出兴奋或抑制的生理效应。通过膜受体使细胞内蛋白质发生改变，进而引起细胞内信号传导的生物效应物质称为第二信使，cAMP在突触传递中担当了第二信使的作用。除此之外，cAMP还能调节神经递质的生物合成（如酪氨酸羟化酶的激活），能催化微小管组分蛋白质磷酸化，也影响微小管结构及功能。以上这些效应均有助于脊髓损伤轴突的再生及神经功能的恢复。所以提高cAMP水平也是治疗脊髓损伤的干预目标。

五、非甾体抗炎药尼美舒利治疗脊髓损伤的机制

非甾体抗炎药能抑制髓磷脂相关蛋白及硫酸软骨素蛋白多糖，后者是脊髓损伤后星形神经胶质细胞破坏而释出的。这些物质通过神经元膜蛋白Nogo-66受体（NgR）抑制轴突生长。QIAO报道非甾体抗炎药布洛芬及消炎痛能抑制以上物质的作用，所以能促进轴突再生。但这类非甾体抗炎药副作用较多，特别是对胃的刺激，可引起胃痛，甚至引发胃出血。而急性脊髓损伤患者常伴有应激性胃溃疡，故应用这类非甾体抗炎药时应慎重，应用对胃肠道无（或少）刺激的非甾体抗炎药才是正确选择。非甾体抗炎药尼美舒利（Nimesulid, Nim），商品名力美松，属磺酰苯胺类非甾体抗炎药，除具有非甾体抗炎药的一般抗炎镇痛作用及抑制髓磷脂相关蛋白及硫酸软骨素蛋白多糖的作用外，还能选择性地抑制环氧化酶-2。环氧化酶（Cycloxygenase, COX）有两种形式，即COX-1和COX-2。COX-1是结构酶，在胃内合成前列腺素，以维持胃黏膜的完整性，故有保护胃功能作用。相反，COX-2是诱导酶，存在于白细胞中，合成前列腺素E2，具有致炎作用。Nim选择性抑制COX-2，而对COX-1则抑制不明显，从而减少了对胃的刺激。同时，它还具有多方面的对脊髓损伤有益的功效。Tognella总结有以下4项功能：①抑制前列腺素合成；②抑制及清除氧代谢产物——氧自由基（O-2）及次氯酸（HClO）; ③抑制蛋白酶（金属蛋白酶、弹性蛋白酶、胶原蛋白酶）及组胺释放；④抑制Ⅳ型磷酸二酯酶。

从以上功能看，尼美舒利的作用主要是对组织的抗炎作用。组织的炎症反应以中性粒细胞反应为主，这也是脊髓继发性损伤的重要致病因素之一。抑制这些因素的发生、发展，即能阻断脊髓继发性损伤的发生，有利于脊髓功能的恢复。中性粒细胞在组织的炎症反应中可产生超氧离子（O-2），被激活后迅速生成过氧化氢（H2O2）。而中性粒细胞内髓过氧化物酶（MPO）对H2O2有高度亲和性，通过催化反应，使H2O2生成HClO。后者的毒性及活性对组织危害最大，与组织细胞反应可引起ATP耗竭，使组织细胞失去功能及坏死。

尼美舒利对脊髓损伤除上述抗炎作用及抑制脊髓继发损伤外，还有一个主要功能就是能抑制Rho/Rock（髓磷脂轴突生长抑制剂），有利于轴突再生及脊髓神经功能恢复。

尼美舒利能抑制Ⅳ型磷酸二酯酶（POEIV），提高cAMP水平。POEIV是降解细胞中cAMP的关键酶。PDEIV受到抑制，cAMP得到保护，不致降解，故提高了cAMP水平。

cAMP对脊髓的重要作用前面已阐述，一是突触信号传递过程中的第二信使作用，二是影响细胞内的代谢过程，这些对脊髓轴突再生及神经功能恢复都是至关重要的。因此，应用尼美舒利提高cAMP水平，是从治疗脊髓损伤，促进轴突再生的干预靶点上选择的，是可行的、合理的。

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