第三节　液体药剂的溶剂和附加剂

液体药剂的溶剂，对于低分子溶液剂和高分子溶液剂而言可称为溶剂，对于溶胶、混悬剂、乳剂而言则药物不是溶解而是分散，故可称为分散介质或分散剂。溶剂对药物的溶解和分散起重要作用，对液体制剂的性质和质量影响很大。此外制备液体制剂，根据需要还需加入某些附加剂。

一、液体药剂常用溶剂

液体药剂的溶剂对药物作用的发挥，药剂的稳定性，以及制备方法起重要作用。故制备液体药剂时应选择优良的溶剂。优良溶剂的条件是：①对药物具有良好的溶解性和分散性；②无毒性、无刺激性，无不适的臭味；③化学性质稳定，不与药物和附加剂发生反应；④不影响药物的疗效和含量测定；⑤具有防腐性；⑥便于安全生产，且成本低。选择溶剂时应综合考虑以上因素，尤其应注意混合溶剂的应用。

常用的溶剂按其极性大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。

1.极性溶剂

（1）水　水是最常用的溶剂。能与其他极性和半极性溶剂混溶。能溶解绝大多数的无机盐类和极性大的有机药物，能溶解生物碱盐、苷类、糖类、树胶、鞣质、黏液质、蛋白质、酸类及色素等化学成分。但许多药物在水中不稳定，尤其是易水解的药物；水性药剂有霉变的问题。药物制剂应使用药典规定的纯化水。

（2）甘油　甘油为无色黏稠性澄明液体，有甜味，毒性小，能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混溶。可用于内服药剂，更多的则是应用于外用药剂。可单独作溶剂，也可与水、乙醇等溶剂以一定的比例混合应用。甘油对苯酚、鞣酸、硼酸的溶解比水大，常作为这些药物的溶剂。在水溶剂中加入一定比例的甘油，可起到保湿、增稠和润滑的作用。

（3）二甲基亚砜　二甲基亚砜为无色澄明液体，具有大蒜臭味，能与水、乙醇、丙二醇、甘油等溶剂任意比例混溶，且溶解范围广。本品能促进药物在皮肤和黏膜上的渗透，但有轻度刺激性。产品对孕妇禁用。

2.半极性溶剂

（1）乙醇　乙醇为常用溶剂，可与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混溶，能溶解多种有机药物和药材中的有效成分，如生物碱及其盐类、苷类、挥发油、树脂、鞣质、有机酸和色素等。含乙醇20%以上具有防腐作用。但有易挥发、易燃烧等缺点。

（2）丙二醇　药用丙二醇一般为1，2-丙二醇，毒性小，无刺激性。性质与甘油相似，但黏度较甘油小，可作为内服及肌内注射用药的溶剂。可与水、乙醇、甘油等溶剂任意比例混溶，能溶解多种药物，如磺胺类药物、局麻药、维生素A、维生素D及性激素等。丙二醇的水溶液能促进药物在皮肤和黏膜上的渗透。但丙二醇有辛辣味，口服应用受到限制。

（3）聚乙二醇（PEG）　液体药剂中常用的聚乙二醇分子量为300～600，为无色澄明黏性液体。有轻微的特殊臭味。能与水、乙醇、丙二醇、甘油等溶剂混溶。聚乙二醇的不同浓度水溶液是一种良好的溶剂，能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性的有机药物。对易水解的药物有一定的稳定作用。在外用液体药剂中对皮肤无刺激性而具柔润性。

3.非极性溶剂

（1）脂肪油　为多种精制植物油。能溶解油溶性药物如激素、挥发油、游离生物碱和许多芳香族药物。脂肪油可用作内服药剂的溶剂，如维生素A和维生素D溶液剂；也作外用药剂的溶剂，如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。脂肪油易酸败，也易受碱性药物的影响而发生皂化反应。

（2）液状石蜡　为饱和烃类化合物的混合物，是无色透明的油状液体，有轻质和重质两种，轻质密度为0.828～0.860g/mL，重质密度为0.860～0.890g/mL。能与非极性溶剂混合。能溶解生物碱、挥发油及一些非极性药物等。液状石蜡在肠道中不分解也不吸收，有润肠通便作用，但多作外用药剂，如搽剂的溶剂。

（3）乙酸乙酯　无色液体，有气味。可溶解甾体药物、挥发油及其他油溶性药物。可作外用液体药剂的溶剂。具有挥发性和可燃性，在空气中易被氧化，需加入抗氧剂。

（4）肉豆蔻酸异丙酯　本品为透明、无色、几乎无味的流动性油状液体，不易氧化和水解，不易酸败，不溶于水、甘油、丙二醇，但溶于乙醇、丙酮、乙酸乙酯和矿物油中。能溶解甾体药物和挥发油。本品无刺激性和过敏性。可透过皮肤吸收，并能促进药物经皮吸收。常用作外用药剂的溶剂。

二、液体药剂的防腐剂

（一）防腐的重要性

液体药剂尤其是以水为溶剂的液体药剂，容易被微生物污染而变质。特别是含有营养成分如糖类、蛋白质等的液体药剂，更易引起微生物的滋长与繁殖。微生物的污染会导致药物理化性质发生变化而严重影响药剂的质量。《中国药典》（2015年版）规定了微生物限度标准：口服溶液剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、滴鼻剂、滴耳剂均为每1mL含细菌数不得超过100个，而洗剂、搽剂则不得超过10个；口服溶液剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、洗剂、搽剂等霉菌、酵母菌数不得超过100个，而滴鼻剂、滴耳剂则不得超过10个；口服溶液剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、滴鼻剂等不得检出大肠杆菌；滴鼻剂、滴耳剂、洗剂、搽剂不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌。药剂制备时必须严格控制微生物的污染和增长，并严格执行微生物限度标准，以确保药物的安全性。

（二）防腐措施

1.防止污染

防止微生物污染是药剂防腐的首要措施。防腐的措施包括加强生产环境的管理，清除周围环境的污染源，保持优良生产环境，以利于防止污染；加强操作室的卫生管理，保持操作室空气净化的效果，注意经常检查净化设备，使洁净度符合要求；用具和设备必须按规定要求进行卫生管理和清洁处理；加强生产过程的规范化管理，尽量缩短生产周期；使操作人员树立牢固的卫生防腐意识，并定期检查操作人员的健康和个人卫生状况，工作服应标准化，操作人员要严格执行操作室的规章制度等。

2.添加防腐剂

（1）优良防腐剂的条件

①在抑菌浓度范围内无毒性和刺激性，用于内服的防腐剂应无异味；

②抑菌范围广，抑菌力强；

③在水中的溶解度可达到所需的抑菌浓度；

④不影响药剂中药物的理化性质和药效的发挥；

⑤防腐剂也不受药剂中药物及其他附加剂的影响；

⑥性质稳定，不易受热和药剂pH值的变化而影响其防腐效果，长期贮存不分解失效。

（2）防腐剂的作用　能抑制微生物生长繁殖的物质称为防腐剂。而杀菌剂则是能破坏和杀灭微生物的物质。防腐剂对微生物繁殖体有杀灭作用，对芽孢则使其不能发育为繁殖体而逐渐死亡。不同的防腐剂其作用机理不完全相同。如醇类能使病原微生物蛋白质变性；苯甲酸、尼泊金类能与病原微生物酶系统结合，影响和阻断其新陈代谢过程；阳离子型表面活性剂类有降低表面张力作用，增加菌体细胞膜的通透性，使细胞膜破裂、溶解。

（3）防腐剂的分类　防腐剂通常可分为四类。

①有机酸及其盐类　苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、羟苯酯类、苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐、硼酸及其盐类、丙酸、脱氢醋酸、甲醛、戊二醛等；

②中性化合物类　苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇、氯仿、氯己定、氯己定碘、聚维酮碘、挥发油等；

③有机汞类　硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、硝甲酚汞等；

④季铵化合物类　氯化苯甲烃铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷铵、度米芬等。

（4）常用的防腐剂（preservative）　防腐剂品种较多，以下主要介绍药剂中常用的防腐剂。

①羟苯酯类　也称尼泊金类，是用对羟基苯甲酸与醇经酯化而得。此类系一类优良的防腐剂，无毒、无味、无臭，化学性质稳定，在pH3～8范围内能耐100℃ 2h灭菌。常用的有尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯等。在酸性溶液中作用较强。本类防腐剂配伍使用有协同作用。表面活性剂对本类防腐剂有增溶作用，能增大其在水中的溶解度，但不增加其抑菌效能，甚至会减弱其抗微生物活性。本类防腐剂用量一般不超过0.05%。

②苯甲酸及其盐　为白色结晶或粉末，无气味或微有气味。苯甲酸未解离的分子抑菌作用强，故在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值为4，用量一般为0.1%～0.25%。苯甲酸钠和苯甲酸钾必须转变成苯甲酸后才有抑菌作用，用量按酸计。苯甲酸和苯甲酸盐适用于微酸性和中性的内服和外用药剂。苯甲酸防霉作用较尼泊金类弱，而防发酵能力则较尼泊金类强，可与尼泊金类联合应用。

③山梨酸及其盐　为白色至黄白色结晶性粉末，无味，有微弱特殊气味。山梨酸的防腐作用是未解离的分子，故在pH值为4的水溶液中抑菌效果较好。常用浓度为0.05%～0.2%。山梨酸与其他防腐剂合用产生协同作用。本品稳定性差，易被氧化，在水溶液中尤其敏感，遇光时更甚，可加入适宜稳定剂。可被塑料吸附使抑菌活性降低。山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度较大，需在酸性溶液中使用，用量按酸计。

④苯扎溴铵　又称新洁尔灭，系阳离子型表面活性剂。为淡黄色黏稠液体，低温时成蜡状固体。味极苦，有特臭，无刺激性，溶于水和乙醇，水溶液呈碱性。本品在酸性、碱性溶液中稳定，耐热压。对金属、橡胶、塑料无腐蚀作用。只用于外用药剂中，使用浓度为0.02%～0.2%。

⑤其他防腐剂　醋酸氯己定又称醋酸洗必泰，为广谱杀菌剂，用量为0.02%～0.05%。邻苯基苯酚微溶于水，具杀菌和杀霉菌作用，用量为0.005%～0.2%。桉叶油使用浓度为0.01%～0.05%，桂皮油为0.01%，薄荷油为0.05%。

三、液体药剂的矫味剂与着色剂

（一）矫味剂

为掩盖和矫正药剂的不良臭味而加入药剂中的物质称为矫味、矫臭剂。味觉器官是舌上的味蕾，嗅觉器官是鼻腔中的嗅觉细胞，矫味、矫臭与人的味觉和嗅觉有密切关系，从生理学角度看，矫味也应能矫臭。

1.甜味剂（sweeting agents）

甜味剂能掩盖药物的咸、涩和苦味。甜味剂包括天然和合成两大类。

（1）天然甜味剂中以蔗糖、单糖浆及芳香糖浆应用较广泛。芳香糖浆如橙皮糖浆、枸橼酸类糖浆、樱桃糖浆、甘草糖浆及桂皮糖浆等不但能矫味，也具有矫臭的作用。

天然甜味剂甜菊苷，为微黄白色粉末，无臭、具有清凉甜味。其甜度约为蔗糖的300倍，甜味持久且不被吸收，为无热量甜味剂。pH4～10时加热稳定。稍带苦味，故常与蔗糖或糖精钠合用。常用量为0.025%～0.05%。

甘油、山梨醇、甘露醇亦可作甜味剂。

（2）合成甜味剂糖精钠，甜度为蔗糖的200～700倍，易溶于水中，常用量为0.03%，常与其他甜味剂合用。

阿司帕坦亦称蛋白糖，化学名为天冬氨酰苯丙氨酸甲酯，系二肽类甜味剂，甜度为蔗糖的150～200倍，并具有清凉感。可用于低糖量、低热量的保健食品和药品中。

2.芳香剂（spices flavers）

在药剂中用以改善药剂气味的香料和香精称为芳香剂。香料由于来源不同，分为天然香料和人造香料两类。天然香料有从植物中提取的芳香挥发性物质，如柠檬、茴香、薄荷油等，以及此类挥发性物质制成的芳香水剂、酊剂、醑剂等。人造香料亦称香精，是在人工香料中添加适量溶剂调配而成，如苹果香精、橘子香精、香蕉香精等。

3.胶浆剂

胶浆剂具有黏稠缓和的性质，可干扰味蕾的味觉而具有矫味的作用。常用的有海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等的胶浆。常于胶浆中加入甜味剂，增加其矫味作用。

4.泡腾剂

系利用有机酸（如枸橼酸、酒石酸）与碳酸氢钠混合，遇水后产生大量二氧化碳，由于二氧化碳溶于水呈酸性，能麻痹味蕾而矫味。

（二）着色剂

着色剂又称色素，可分为天然色素和人工合成色素两大类。应用着色剂可以改变药剂的外观颜色，用以识别药剂的浓度或区分应用方法，同时可改善药剂的外观。特别是选用的颜色与所加的矫味剂配合协调，更容易被患者所接受，如薄荷味用绿色，橙皮味用橙黄色。可供食用的色素称为食用色素，只有食用色素才可用作内服药剂的着色剂。

（1）天然色素　天然色素有植物性的与矿物性的。常用的无毒天然植物性色素有焦糖、叶绿素、胡萝卜素和甜菜红等；矿物性的有氧化铁（外用使药剂呈肤色）。

（2）合成色素　人工合成色素的特点是色泽鲜艳、价格低廉，但大多数毒性较大，用量不宜过多。我国准予使用的食用色素主要有以下几种：苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝和日落黄，其用量不得超过万分之一。外用色素有伊红、品红、美蓝等。

使用着色剂时应注意溶剂和溶液的pH值对色调产生的影响。大多数色素会受到光照、氧化剂和还原剂的影响而褪色。

四、增加药物溶解度的附加剂

1.增溶剂（solubilizer）

增溶剂是指能增加难溶性药物在溶剂中的溶解度的表面活性剂。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15～18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等（见第二章表面活性剂）。

2.助溶剂（hydrotropy agent）

某些难溶性药物可在药剂中加入第三种物质，形成分子间的络合物、复盐或缔合物，增加药物的溶解度。此第三种物质称为助溶剂。助溶剂多为低分子化合物，不是表面活性剂。　

（1）形成分子间的络合物　如碘在水中的溶解度为1∶2950，加适量的碘化钾后，碘与碘化钾形成分子间的络合物KI3，明显增加碘在水中的溶解度，能配成含碘5%的水溶液。

（2）形成复盐　如茶碱在水中溶解度为1∶120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1∶5。

（3）形成分子缔合物　如咖啡因的溶解度为1∶50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1∶1.2。

常用的助溶剂可分为两大类：一类是一些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸等；另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。

3.潜溶剂（cosolvent）

使用两种和多种混合溶剂，可以提高某些难溶药物的溶解度。在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶（cosolvency），这种溶剂称为潜溶剂。与水形成潜溶剂的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。例如，甲硝唑在水中的溶解度为10g/100mL，如果使用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。

五、其他附加剂

在液体制剂中为了增加药物的稳定性，有时需要加入抗氧剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等，pH调节剂如枸橼酸、氢氧化钠等，金属离子络合剂如依地酸二钠等。