药物相互作用（drug interaction，DI）指同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物后，药物在机体内因彼此之间的交互作用而产生的复合效应，可表现为药效加强或副作用减轻，也可表现为药效减弱或毒副作用增强，甚至出现一些新的不良表现。

发生相互作用的药物可以通过相同或不同的给药途径给药，比如一种药物口服给药后，可以对静滴或皮下注射的另一种药物产生交互作用；如果一种药物对代谢酶或转运蛋白的抑制是不可逆的（如红霉素不可逆地抑制CYP3A4），即使停用此种药物后也需经过一定的时间，机体才能恢复该酶的活性，如果在恢复期内给予此种酶的底物药物，这种情况下，尽管两种药物没有同时共存于体内，同样可以产生药物相互作用。

在相互作用研究中，通常将促使其他药物作用改变的药物称为促变药（precipitant）或作用药（interacting drug），而药物作用被改变的药物称为受变药（object drug）或者指示药（index drug）。

药物相互作用发生的影响因素众多，与种族、年龄、遗传背景、用药种类等密切相关。患者服用的药物越多，发生药物不良反应的可能性也就越大。一项医院的研究调查显示，药物不良事件（AEs）的发生率与用药的种数呈非比例上升，如同时服用6～10种药物时的发生率为7%；而如果有16～20种药物，则发生率上升为40%，而药物相互作用能够解释这一现象。

老年人群发生率：老年群体中药物相互作用的发生率比正常人群高，主要是由于老年人肝、肾随年龄的增长而功能下降，使得药物体内消除过程减慢；同时老年人往往罹患多种基础疾病，用药情况比较复杂。荷兰鹿特丹队列研究评估了1992年1月到2005年7月间7842例55岁以上普通老年人群中DIs的发生率，发现，首次处方即存在DIs的发生率为10.5/100个人年，存在潜在危及生命的DIs发生率为2.7/100个人年；70岁以上的人群DIs发生率从1992年的10.5%上升到2005年的19.2%，危及生命的DIs发生率也升高至2.9%。对荷兰Netherlands地区诊所的807例老年门诊患者（平均年龄81岁）一项研究发现，以Medication Appropriateness Index（MAI）和Beers criteria为标准，服用一种以上药物的患者（占全部患者的50%）中，约25%的老年人出现因DIs导致的不良反应和疗效降低。另一个对Netherlands地区1997—2001年间所有65岁以上非卧床患者的不合理处方（inappropriate drug prescribing）的调查发现，以1997年Beers criteria标准和2002年更新的Integrated Primary Care Information（IPCI）数据库分析，这些老年患者一年内获得至少1次不合理的处方的发生率分布为16.8%～18.5%（Beers criteria）和19.1%～20.0%（IPCI）。

门诊患者发生率：门诊患者的理论统计结果和实际的发生率最容易产生差异，理论统计多根据门诊处方资料进行甄别推测，而门诊患者往往依从性欠佳，或者购买OTC药物自我药疗，或者自行停药，或者随意增减药量，或者根据自己对病情的主观感觉延长或缩短疗程，直接影响了药物相互作用的实际发生率。Stanaszek等（1978）研究了门诊患者用药潜在DIs发生率为23%（710/3028）。Zhan等（1995）等通过回顾性分析（1995—2000）美国国家门诊调查（National Ambulatory Medical Care Survey，NAMCS）和 the National Hospital Ambulatory Medical Care Survey（NHAMCS）调查的70 203例患者的资料，评估了门诊老年患者（65岁及以上）处方中存在的DIs情况，发现服用两种或两种以上药物的患者中有0.74%存在不合理的药物联用。巴西一所教学医院2004年1月到4月的1785例抽样处方调查显示，以Micromedex DrugReax System 为判定标准，DIs发生率49.7%（887/1785），其中轻度2.3%（n=20），中度20.7%（n=184），重度3.4%（n=30）。其中重度的30个处方中有17例（56.7%）出现DIs导致的ADR。泰国的一所大学附院调查了1年的门诊电子处方，发现潜在DIs的总体发生率为 27.9%，精神科处方DIs发生率为57.8%，其中具有临床意义的DIs发生率为2.6%，而且发生率随患者的年龄和处方药物种类增加。美国的一项门诊调查显示，约17.8%～28.0%的患者处方药物与其最近服用的药物有潜在相互作用，而7.1%～17.7%的患者当天服用的处方药物就有潜在DIs。针对意大利Regione Emilia-Romagna地区400万居民2004年8894人次门诊处方数据的一项回顾性随访研究（a retrospective follow-up study）显示，有12个临床意义的DIs，发生率为0.22/100个人年。

急诊患者发生率：急诊患者病情紧急，用药决策过程紧迫和医师经验决定了DIs发生率可能较高，但是患者滞留时间短，实际观察到的DIs发生率可能与理论推测差别更大。Karas（1981）研究发现，使用2种或以上药物的DIs发生率为16%（57/355）。Herr（1992）的研究认为急诊患者DIs发生率为17.94%（61/340）。对美国的一个急诊室调查显示，潜在的DIs发生率高达47%～50%。一项对Medline数据库和Embase数据库（1990—2006）文献综述研究显示，因DIs而入院的患者占0.57%，因DIs再入院的占0.12%，因DIs需要急诊就医的占0.054%。

住院患者发生率：住院患者病情相对较重，用药比较复杂，药物不良反应和药物相互作用的甄别有一定的困难，统计结果根据所选择的甄别标准可能有较大的差异。波士顿合作药物监测计划（Boston collaborative drug surveillance program）在1972年的调查中发现，住院患者发生的药物不良反应中7%是由于DIs所致。Manchon（1989）追踪了639位65岁以上的住院患者，发现每位患者平均服用药物数量为（4.4±2.8）种，按照Vidal dictionary的判断标准，DI发生率为37%，最常发生DIs的药物包括地高辛、抗心律失常药物、利尿药、抗凝药物及抗精神病药物。其中4.7%的患者因DIs而出现药物的不良反应。 Jankel等（1969）的研究显示，DIs发生率为2.2%～70.3%，患者有临床症状的DIs发生率为11.1%。而Jankel于1993年再次对文献进行分析后认为，因DIs而入院治疗的患者占2.8%。有研究报道，澳大利亚有10%的患者因药物因素而住院，其中约4.4%为DIs引起。Prince回顾性研究了10 184位患者，发现2.9%（293例）患者存在药源性疾病，其中因DIs而入院者占1%。Courtman（1995）研究发现，41%住院患者存在药源性疾病，其中96.8%是可以避免的，用药品种过多是产生药源性疾病的一个显著危险因素。此后，加拿大的学者采用群体和巢式病例对照研究，考察了安大略省1994—2000年间因药物中毒而入院的老年患者是否在入院前一周处方了有相互作用的药物。7年的研究发现，909 位老年患者因格列本脲导致低血糖而入院，与对照组患者相比，这些患者此前一周使用了复方磺胺甲 唑，其发生低血糖的几率高6倍，调整后的OR值为 6.6（95% CI，4.5～9.7）；有1051例患者出现地高辛中毒，这些患者此前一周使用了克拉霉素，与普通患者相比，其发生地高辛中毒的几率高12倍，调整后的OR值=11.7（95% CI，7.5～18.2）；523例出现ACEI导致的高钾血症，这些患者此前一周使用了保钾利尿药，与普通患者相比，其发生高钾血症的几率高20倍，调整后的OR=20.3（95% CI，13.4～30.7）。挪威的一项研究显示，某科室2年内死亡的患者中，致死性的药物不良反应事件（fatal adverse drug events，FADEs）发生率为18.2%（133/732），这些患者的特点是高龄和多种药物治疗。而最近Pirmohamed等对18 820例住院患者前瞻性的分析发现，大约17%的患者因DIs导致ADR而入院，而且DIs导致的ADR占全部ADR的17%。

中国目前缺乏相关的流行病学调查。由于DIs的临床表现通常是药物不良反应，而DIs占药物不良反应的7%，因此考察药物不良反应的发生率可以估算DIs的发生比例。据中国《药物不良反应杂志》报道，我国因药物不良反应而住院的占总住院患者的0.3%～5.0%，住院患者药物不良反应发生率为10%～20%，因此保守推测我国住院患者的药物相互作用发生率在0.7%～1.4%。

多数药物相互作用在临床上仅有轻微的表现，有的甚至只是理论推测。而早期的一些发生率研究，只简单统计了某种药物与其他可发生相互作用的药物出现在同一处方中的发生率，而没有进行必要的临床情况评价，由此得出的DIs发生率要比真实情况高。后来的研究为了避免这一情况，仅仅纳入了有临床意义的相互作用。几项研究据此原则得出的DIs发生率为4.7%～8.8%。即便如此，也不能把所有的潜在和实际出现的DIs的发生率准确统计出来，因为某些患者对DIs非常敏感，而另一些则几乎没有明显的表现。如一项对2422名患者25 005天的观测发现，113例（4.7%）有潜在药物相互作用，但只有7位（0.3%）观察到了DIs的表现。另一项医院的调查研究发现，44位患者在5天的时间里应用了10～17种药物，理论上存在77项潜在DIs，而最后只鉴别出1例（很可能的）和4例（可能的）DIs，占理论推测的6.4%。

综合上述研究发现，DIs发生率根据报道的研究群体不同而不等。另外，DIs发生率统计不准确的原因还包括：临床上报的不良事件内容不完整或漏报，无法准确统计；临床工作繁忙，患者用药后的不适主诉得不到充分重视，丢失了DIs信号；临床担心承担DIs后果而隐瞒不报；临床不能准确识别DIs；门诊患者依从性差，自行停药或加药而无法识别处方药物是否存在DIs。

除此之外，尽管理论上药物相互作用发生率很高，但是有临床临床意义的DIs发生率相对较低，主要原因包括：药物有多种代谢途径，当一种途径被抑制或诱导后，其他代谢途径提供了代偿；多数药物有比较大的安全指数，治疗窗范围宽，DIs也不会引起明显的药源性损害；由于多数DIs以ADR形式表现，容易被一般的ADR所混淆；DIs引起的药源性损害的临床表现被所患疾病的临床症状所掩盖；DIs引起的药源性损害的临床表现被患者服用药物对症治疗或抑制；其他一些未知的原因。

因为上述种种原因，没有一个研究能给出药物相互作用发生率的准确结果。但是通过对门诊、急诊和住院患者有临床意义的DIs发生率的估计，引起医师和药师等医务工作者的高度重视，努力避免因药物相互作用给患者带来的额外的病痛和医疗费用。

药物相互作用按照发生的原理可简单分为：代谢性药物相互作用（metabolic drug interaction）和药效学相互作用（pharmacodynamic drug interaction）。按照相互作用的来源可以分为药物-药物（drug-drug interactions，DDIs）、药物-食物（drug-food interaction）、药物-饮料（drug-beverage interaction）、化学药-中药相互作用（drug-herb interaction）以及药物对临床检验化验的影响（drug-lab test interaction）、药物-疾病（drug-disease interactions）和药物-遗传基因之间的交互作用内容，如囊性纤维化对药物的影响，如某些快代谢基因型个体对药物代谢的影响。

葡萄柚（grapefruit）学名 Citrus paradisi，亦名胡柚或西柚，为芸香科植物，原产美洲，因果实成串如葡萄而得名。其果汁略有苦味（柚苷naringin所致），但口感舒适，在美国是很多人早餐的必备饮料。随着我国农产品市场的对外开放及新品种的不断引进，地产和进口的葡萄柚及其果汁在中国的消费量也在日益增长。葡萄柚汁作为受大众喜欢的饮品，普及面广。一般来说，临床医师不太注重患者的日常饮食，因此可能会造成这种食物-药物相互作用。

葡萄柚汁中含有黄酮类、呋喃香豆素类及其他许多化学成分。黄酮类化合物柚皮苷（naringin）能竞争性地抑制CYP3A4 活性，强度较弱（IC ₅₀为1300µmol/L），但其在葡萄柚汁中其含量较高（750～1000µmol/L），所以对CYP3A4有一定抑制作用。呋喃香豆素类化合物如香柠檬素（bergamottin）、6′，7′-二羟基香柠檬素（6′，7′-dihydroxybergamottin）及佛手柑内酯（bergapten）等对CYP3A4有显著的抑制作用，其IC ₅₀分别为0.5～1µmol/L、10µmol/L和30µmol/L，这些成分在商品葡萄柚汁中的含量约20～40µmol/L，所以呋喃香豆素类化合物特别是香柠檬素是葡萄柚汁中主要的CYP3A4抑制剂。最近研究表明，葡萄柚汁中还有多种二聚化合物，其中许多为CYP3A4 强抑制剂，只不过含量较低，对CYP3A4的总体抑制活性小于香柠檬素。

葡萄柚汁通过抑制肠壁CYP3A4 而起作用。有文献报道，葡萄柚汁中的6′，7′-双羟基佛手柑素选择性地抑制口服而不是静脉给予的咪达唑仑和环孢素，提示6′，7′-双羟基佛手柑素只是选择性地抑制肠道中的CYP3A；Bailey等报道，饮用葡萄柚汁5天可使小肠上端细胞内CYP3A4和CYP3A5蛋白含量平均下降62%，从而使非洛地平的AUC和C _max分别增加3倍和5倍；相反，肝脏CYP3A4和结肠CYP3A5 、CYD2D6及CYP1A1 的蛋白含量并无变化，推测葡萄柚汁是通过选择性抑制小肠CYP3A而使非洛地平的生物利用度增加。葡萄柚汁中多种活性成分半衰期较长，抑制CYP3A4和P-gp的作用比较持久，因此应该在服用敏感药物之前的几天就停用葡萄柚汁，才不至于明显影响药物的吸收和代谢。而当停用半衰期长的敏感药物后，也不应马上饮用葡萄柚汁，以免葡萄柚汁中的成分影响了残存药物的代谢。

由于葡萄柚汁可以提高多种药物的生物利用度，所以有人试图加以利用。如在环孢素抗排斥治疗中加入一定量的葡萄柚汁，并定期进行血药浓度监测，可以在较安全的基础上，既满足治疗需要，又减少环孢素的剂量，降低治疗费用。不过葡萄柚汁不是药品，质量不可控：根据葡萄柚汁的颜色白或桃红，收获的地域和时间以及以何形式饮用（如全葡萄柚、新鲜柚汁或冰冻汁），其抑制酶的作用也有所不同。对相同商标不同批号的葡萄柚汁检测证实呋喃香豆素含量不同。同时患者的CYP3A4和P-gp 的活性也有很大的个体差异，实际操作中风险大，不可取；临床可以换成地尔硫　等药物来主动干预环孢素的代谢。

酸橘（ Seville orange）含有香柠檬素和6′，7′-双氢香柠檬素，有可能和通过CYP3A4 代谢的药物产生相互作用。柚子（pomelo）产于印度和亚洲其他国家，可能抑制CYP3A4。甜橙（sweet orange）和柑橘（tangerines）并不抑制CYP3A4。有报道认为，大量饮用酸橙（sour orange）可使服用非洛地平人群的血药浓度升高。目前尚不清楚柠檬汁是否能抑制CYP3A4。

药物相互作用的后果包括：期望的（desirable）、无关的（inconsequential）和有害的（adverse）3种，其中无关的占绝大多数，而临床所关注的是主要是有害的药物相互作用（adverse drug interaction），比如使毒性增加，疗效降低。代谢性不良药物相互作用在临床最常见，约占全部DIs的40%左右，因此是我们关注的重点。而药效学相互作用是可以根据药物的作用机制和药效学知识推论和预知的，也是临床为了提高疗效，降低毒副作用而经常有目的采用的药物联合应用，如氢氯噻嗪和氯沙坦合用增加降压疗效，减少低钾血症的发生；如环磷酰胺代谢产物可对膀胱产生严重的刺激，而美司钠具有巯基，可与环磷酰胺毒性代谢产物丙烯酸结合，形成无毒的化合物经尿道排出，避免了膀胱炎的发生。临床上有目的地利用代谢性药物相互作用或者减少不良反应，或者提高药物治疗效果，或者减少医疗费用的例子少见。现在临床比较成功的例子是利用地尔硫　（CYP3A4抑制剂）与环孢素或他克莫司合用，减少抗排斥药物的用量，从而降低器官移植术后高昂的抗排斥药物费用。

参与多种药物（咖啡因、茶碱、R-华法林）、类固醇激素及前致癌物如黄曲霉毒素B（aflatoxin B ₁）、2-乙酰氨基芴（2-acetylaminofluorene）和芳香胺（arylamines）需要经CYP1A2代谢。人体咖啡因90%的消除经由CYP1A2介导，所以咖啡因是测定体内CYP1A2 活性最理想的探针药物。最早发现，呋拉茶碱（furafylline）能引起饮用咖啡因饮料者出现甲基黄嘌呤样中毒，后来研究发现，呋拉茶碱是CYP1A2的不可逆的抑制剂，呋拉茶碱单剂量90mg就可使咖啡因消除半衰期延长10倍，显著降低血浆中N3-去甲基代谢物副黄嘌呤（paraxanthine）的含量。呋拉茶碱能抑制CYP1A2介导的R-华法林6-位羟化反应，推测CYP1A底物药物和抑制剂之间可能存在临床意义的相互作用。

CYP2C亚家族中CYP2C9和CYP2C19与药物代谢关系密切，但存在明显的快代谢型（正常）与慢代谢型，对药物代谢存在较大个体差异，因此给药剂量应个体化。CYP2C9 参与目前约16%的临床药物代谢，重要底物包括华法林、苯妥英钠、甲苯磺丁脲（tolbutamide）和替尼酸（tienilic acid）。华法林口服制剂是消旋体混合物，其中S-华法林是主要药效成分。研究发现，CYP2C9是参与S-华法林灭活为6-羟基代谢物和7-羟基代谢物的最主要的酶。CYP2C9基本不参与R-华法林的代谢，然而R-华法林是CYP2C9的抑制剂（Ki≈7μmol/L），其Ki值与S-华法林的Km相当，说明两种构型的华法林与CYP2C9的亲和力相当，这也是手性药物相互作用的一个例子。

CYP2D6是人类唯一有活性的CYP2D亚族酶，具有普遍的基因多态性，至少包含43个等位基因，故由其代谢的药物呈明显的代谢差异，可分为超快代谢型（UM）、快代谢型（EM）、中间代谢型（IM）和慢代谢型（PM）。7%～10%的白种人为慢代谢者，5%为超快代谢者，CYP2D6的基因多态性是增加药物副作用或治疗效果不佳的危险因素。

CYP2D6的底物比较多，包括抗心律失常药物、β受体阻滞剂、三环抗抑郁药物、选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）、阿片类、抗肿瘤药物和苯丙胺等。体内研究常用的探针药物有异喹胍、司巴丁、右美沙芬和美托洛尔。

CYP3A基因亚族占人类肝脏全部P450酶和小肠中P450酶的30%，是机体最重要的一种P450 酶系。临床上约有60%的药物经由CYP3A代谢。人类CYP3A中有CYP3A4、CYP3A5和CYP3A7异构体，它们有84%的结构是同源的，但却有明显不同的代谢特性。CYP3A亚族中CYP3A4含量最丰富，而且是人类药物代谢中的最重要的酶，主要存在于肝脏和小肠中。CYP3A4的活性可被抑制或诱导。

常见的CYP3A自杀性抑制剂包括17α-炔类固醇类药物（如孕二烯酮和炔雌醇，与米非司酮结构类似，但是否有不可逆抑制作用未见报道）、地拉夫定（delavirdine）和葡萄柚汁中6′，7′-双羟基佛手柑素（6′，7′-dihydroxybergamottin）。

为临床提供真实可靠、有临床价值的药物相互作用信息很重要，也很困难。临床医师面对如此繁杂的药物相互作用信息也会不知所措。

根据刘治军和韩红蕾主编的《药物相互作用基础与临床》中相关内容，整理为表3-3，供大家在临床工作中参考。其中药物相互作用分为三级（APC）：避免合用（avoid，A）、谨慎合用（precaution，P）和可以合用（coadministration，C），为临床提供的信息质量（可靠性）分为四级（REAC）：随机研究资料（randomized control trial，R）、理论推测（extrapolation based on theory，E）、动物试验或体外研究（animal or in vitro experiments，A）和个案报道（case reports，C）。

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