第七节 新生儿溶血病

新生儿溶血病（hemolytic disease of newborn）是因母婴血型不合，母亲的血型抗体通过胎盘引起胎儿、新生儿红细胞破坏。这类溶血性疾病仅发生在胎儿与早期新生儿，是新生儿溶血性疾病中相当重要的病因。人类红细胞表面已确定有多种受遗传控制的不同抗原系统，其中有多个系统可发生新生儿溶血病，而以Rh、ABO血型系统血型不合最常见。

一、病因与发病机制

（一）病因

本病主要是母婴间血型不合而产生同族血型免疫反应的遗传性疾病。胎儿由父亲方面遗传来的显性抗原恰为母亲所缺少的，此抗原侵入母体，产生免疫抗体，通过胎盘绒毛膜进入胎儿血液循环与胎儿红细胞凝集，使之破坏而出现溶血，引起贫血、水肿、肝脾大和生后短时间内出现进行黄疸加重，甚至发生胆红素脑病。引起新生儿溶血病以ABO系统为最多，其次为Rh系统，其他如MN、Kell、Duffy系统等血型不合引起的溶血较少见。

（二）发病机制

新生儿同族免疫性溶血是由于母体存在与胎儿血型不相容的血型抗体（IgG）引起的。因胎儿红细胞进入母体循环，当母体缺乏胎儿红细胞所具有的抗原时，母体就产生相应的血型抗体，此抗体通过胎盘进入胎儿循环，则引起胎儿红细胞凝集、破坏。

ABO血型不合引起的溶血多发生于O型血产妇所生的A或B型血的婴儿，因为O型血孕妇中的抗A、抗B抗体IgG可通过胎盘屏障进入胎儿血液循环。理论上母A型血、胎儿B型或AB型血，或母B型血、胎儿A型或AB型血也可发病，但临床少见。主要是由于A或B型血的产妇其抗B、抗A的“天然”抗体主要为IgM，不易通过胎盘屏障进入胎儿血液循环。由于A、B抗原因子在自然界广泛存在，O型血妇女在孕前可能受血型物质的刺激，如寄生虫、感染、注射疫苗及进食某些含有A、B抗原的植物等，使机体产生抗A、抗B的IgG抗体，妊娠期间这些抗体可通过胎盘进入胎儿体内而引起溶血。故本病约一半可发生在第1胎。

Rh血型不合引起的溶血，在Rh血型系统中有6种抗原（C，c；D，d；E，e）。其中以D抗原的抗原性最强，E、e、C和c次之，d目前尚未发现。中国国内多见于少数民族，因为少数民族妇女中Rh阴性较多。当Rh阴性妇女所怀胎儿为Rh阳性时，其D抗原通过胎盘进入母体血液循环，刺激母体产生抗D抗体，此抗体通过胎盘进入胎儿，而发生抗原抗体反应，使胎儿红细胞发生凝集、破坏，出现溶血。

二、临床表现与诊断

（一）临床表现

ABO和Rh等不合的溶血症状基本相同，只是轻重程度有所不同，前者轻、病情进展较慢，后者重、病情进展快。轻型者，出生时与正常新生儿无异，1～2天后逐渐出现黄疸和贫血，程度日益加深，或稍有嗜睡拒食，这种病例甚易误诊为生理性黄疸。重型者，因胎儿红细胞大量破坏出现贫血、全身水肿、胸腔积液、腹水、肝脾大，导致死胎、流产或早产。由于胎内红细胞破坏分解的胆红素可经胎盘由母体排出，黄疸很少见。出生后抗体对红细胞破坏的强弱决定黄疸出现的早晚和进展的快慢。出现越早，进展越快，反映病情越重，黄疸逐渐加重。此时相应的表现有嗜睡、拒食、拥抱反射由强转弱，贫血、肝脾大渐趋明显，黄疸的色泽也由橙黄色转为金黄色。若不积极治疗，血清游离非结合胆红素上升到342μmol/L（20mg/dl）以上可引起脑神经细胞核黄染的胆红素脑病症状，此时拥抱反射消失、哭声尖，甚至有强直性抽搐、惊厥及角弓反张等症状，最后死亡。这种病例过去常被误诊为新生儿败血症。如幸免于死，以后可遗留智力迟钝、运动障碍及听觉丧失等后遗症。

（二）诊断

1．生前诊断

对既往不明原因的死胎、流产及曾分娩重度黄疸儿的孕妇均应进行产前检查。

（1）血型及血型抗体测定：

先查孕妇，再查丈夫血型，如夫妻Rh血型不合或存在可能引起溶血可能的ABO血型不合时，则应检测孕妇血型抗体，必要时再做特殊性抗体检查。如连续检查发现抗体效价明显上升，提示胎儿常受累；如妊娠后期效价明显下降，提示胎儿已有严重溶血。

（2）羊水检查：

测定羊水胆红素水平，估计胎儿溶血程度。

（3）B超检查：

了解胎儿有无水肿。

2．生后诊断

（1）新生儿溶血检查：外围红细胞、血红蛋白下降，网织细胞及有核红细胞增高，血清胆红素增高，其中以非结合胆红素为主。

（2）新生儿血型及血型抗体检查：①新生儿血型检查；②新生儿血型抗体检查；③新生儿红细胞致敏检查。

（3）检查母亲血中有无抗体存在。

三、治疗原则与策略

除极少数重症患儿在宫内已开始接受治疗以减轻病情、防止死胎，绝大多数患儿治疗在出生后进行。重点是降低血清胆红素，防止胆红素脑病。

（一）产前治疗

其目的是减轻病情，治疗贫血。

1．血浆置换术

目的是换出抗体，降低抗体效价，减少溶血，提高胎儿存活率。一般在妊娠20周后开始，每周换1次或视病情而定，每次换100ml左右。

2．宫内输血

适应于羊水光密度检查提示有胎儿死亡可能的重症病例。输血量（ml）=（孕周～20）×10ml。一般每隔1.5～3周输血1次，待检测羊水L/S比例说明胎儿肺已成熟则可让胎儿娩出。

3．母亲或胎儿静脉注射免疫球蛋白（IVIG）

一般在孕28周前，胎儿受累较重而尚未发生胎儿水肿者，孕妇IVIG 400mg，每天1次，4～5天为1个疗程，每间隔15～21天重复疗程直至分娩。

4．提前分娩

当羊水分光光度计测定胆红素表明胎儿受累程度重，且孕周＞33周，测羊水L/S＞1.5可考虑提前分娩，以防止胎儿病情进一步加重，发展成胎儿水肿或死胎。

（二）新生儿治疗

根据小儿病情及症状主要有以下几个方面的问题：

1．防治贫血和心力衰竭

如果存在贫血、全身水肿、腹水、心力衰竭，在抽腹水、脐静脉放血30～50ml后立即换浓缩红细胞。

2．黄疸和高胆红素血症

（1）光疗法：

通过光照使皮肤2mm深度的胆红素氧化转化为无毒的水溶性产物从胆汁及尿中排出。

（2）药物疗法：

①肝酶诱导剂（苯巴比妥）：出生后24小时后口服，每日5mg/kg，分2～3次，共4～5日；②输注白蛋白或血浆：提高血中白蛋白浓度，增加白蛋白与胆红素的结合，降低血清中游离胆红素的含量，减少核黄疸的发生。静脉滴注白蛋白1g/（kg•次）或静脉滴注血浆20～30ml/次；③静脉输注丙种球蛋白：早期使用效果较好，按1g/kg给予，于6～8小时内静脉滴注；④纠正缺氧和酸中毒：5%碳酸氢钠溶液3～5ml/（kg•次）稀释后静脉滴注。

（3）换血：

①换血指征：有胆红素脑病症状者；早产及前1胎病情严重者应适当放宽指征；新生儿出生时脐血血红蛋白低于120g/L（12g%），伴水肿、肝脾大、充血性心力衰竭者；血清胆红素达342μmol/L（20mg/dl）或情况良好，无嗜睡、拒食症状的较大体重儿可达427.5μmol/L（25mg/dl）或以上换血。②血型选择：Rh溶血病用ABO同型（或O型）Rh阴性的肝素化血；ABO溶血病用AB型血浆加O型红细胞混合后的血。③换血量：以150～180ml/kg计算，总量为400～600ml。每次抽、注血量20ml，速度要均匀，每分钟约10ml。

四、常用治疗药物的安全应用

苯巴比妥 phenobarbitaI

【其他名称】

迦地那，鲁米那，佛罗那，barbital。

【制剂与规格】

片剂：30mg。

【药理作用】

本品为镇静催眠药、抗惊厥药，是长效巴比妥类的典型代表。对中枢的抑制作用随着剂量加大，表现为镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫。大剂量对心血管系统、呼吸系统有明显的抑制。过量可麻痹延髓呼吸中枢致死。体外电生理实验见苯巴比妥使神经细胞的氯离子通道开放，细胞过极化，类似于γ-氨基丁酸（GABA）的作用。治疗浓度的苯巴比妥可降低谷氨酸的兴奋作用，加强γ-氨基丁酸的抑制作用，抑制中枢神经系统单突触和多突触传递，抑制癫痫灶的高频放电及其向周围扩散；可减少胃液分泌，降低胃张力；通过诱导葡萄糖醛酸转移酶结合胆红素从而降低胆红素的浓度。应用苯巴比妥患者可产生依赖性，包括精神依赖和身体依赖。

【适应证】

主要用于治疗焦虑、失眠（用于睡眠时间短早醒患者）、癫痫及运动障碍，是治疗癫痫大发作及局限性发作的重要药物，也可用作抗高胆红素血症药及麻醉前用药。

【用法与用量】

小儿常用量：用药应个体化，如果用于镇静，每次按体重2mg/kg，或按体表面积60mg/m2，每日2～3次；用于抗惊厥治疗时，每次按体重3～5mg/kg；用于抗高胆红素血症时，每次按体重5～8mg/kg，分次口服，3～7天见效。

【注意事项】

1．对任何一种巴比妥过敏者，可能对本品过敏。

2．作为抗癫痫药应用时，可能需10～30天才能达到最大效果。需按体重计算药量。如有可能应定期测定血药浓度，以达最大疗效。

3．肝功能不全者，用量应从小量开始。

4．长期用药可产生精神或躯体的药物依赖性。停药时需逐渐减量，以免引起撤药症状。

5．与其他中枢抑制药合用，对中枢产生协同抑制作用，应注意。

6．下列情况慎用 轻微脑功能障碍（MBD）症、低血压、高血压、贫血、甲状腺功能低下、肾上腺功能减退、心肝肾功能损害、高空作业、驾驶员、精细和危险工种作业者。

【不良反应】

1．用于抗癫痫时最常见的不良反应为镇静，但随着疗程的持续，其镇静作用逐渐变得不明显。

2．可能引起微妙的情感变化，出现认知和记忆的缺损。

3．长期用药偶见叶酸缺乏和低钙血症。

4．罕见巨幼红细胞性贫血和骨软化。

5．大剂量时可产生眼球震颤、共济失调和严重的呼吸抑制。

6．用本品的患者中有1%～3%的人出现皮肤反应，多数变现为各种皮疹，严重者可出现剥脱性皮炎和多形红斑（或Stevens-Johnson综合征），中毒性表皮坏死极为罕见。

7．有报道用药者出现肝炎和肝功能紊乱。

8．长时间使用可发生药物依赖，停药后易发生停药综合征。

【药物相互作用】

1．本品为肝药酶诱导剂，能提高药酶活性，长期用药不但加速自身代谢，还可加速其他药物代谢。如在应用氟烷、恩氟烷、甲氧氟烷等制剂麻醉之前有长期服用巴比妥类药物者，可增加麻醉剂的代谢产物，增加肝脏毒性的危险。巴比妥类与氯胺酮（ketamine）同时应用，特别是大剂量静脉给药时，增加血压降低、呼吸抑制的危险。

2．与口服抗凝药合用时，可降低后者的效应，这是由于肝微粒体酶的诱导，加速了抗凝药的代谢，应定期测定凝血酶原时间，从而决定是否调整抗凝药的用量。

3．与口服避孕药或雌激素合用，可降低避孕药的可靠性，因为酶的诱导可使雌激素代谢加快。

4．与皮质激素、洋地黄类（包括地高辛）、土霉素或三环抗抑郁药合用时，可降低这些药物的效应，因为肝微粒体酶的诱导，可使这些药物代谢加快。

5．与环磷酰胺合用，理论上可增加环磷酰胺的烷基化代谢产物，但临床上的意义尚未明确。

6．与奎尼丁合用时，由于增加奎尼丁的代谢而减弱其作用，应按需调整后者的用量。

7．与钙离子拮抗剂合用，可引起血压下降。

8．与氟哌丁醇合用治疗癫痫时，可引起癫痫发作形式改变，需调整用量。

9．与吩噻嗪类和四环类抗抑郁药合用时可降低抽搐阈值，增加抑制作用；与布洛芬类药物合用，可减少或缩短半衰期而减少作用强度。

【应急处理】

急性中毒者给予人工呼吸、给氧等支持治疗。服药5～6小时内的中毒患者立即洗胃，一般可用1∶5000高锰酸钾溶液，将胃内药物尽量洗出，洗胃后可留置适量硫酸钠溶液于胃内，以促进药物排泄。应用利尿药，加速毒物排出，一般用20%甘露醇注射液或25%山梨醇注射液静脉注射或快速滴注，3～4小时后可重复使用。但需注意水、电解质平衡；5%碳酸氢钠注射液静脉滴注以碱化尿液，加速排泄。

人血白蛋白 human aIbumin

【其他名称】

白蛋白，人血蛋白。

【制剂与规格】

蛋白浓度可分为5%、10%、20%或25%4种；装量为2g/瓶、5g/瓶、10g/瓶及12.5g/瓶。

【药理作用】

1．增加血容量和维持血浆胶体渗透压

白蛋白占血浆胶体渗透压的80%，主要调节组织与血管之间水分的动态平衡。由于白蛋白分子量较高，与盐类及水分相比，透过膜内速度较慢，使白蛋白的胶体渗透压与毛细管的静力压抗衡，以此维持正常恒定的血容量。在血液循环中，1g白蛋白可保留18ml水，每5g白蛋白保留循环内水分的能力约相当于100ml血浆或200ml全血的功能，从而可以起到增加循环血容量和维持血浆胶体渗透压的作用。

2．运输及解毒

白蛋白能结合阴离子也能结合阳离子，可以输送不同的物质，也可以将有毒物质输送到解毒器官。

3．营养供给

组织蛋白和血浆蛋白可互相转化，在氮代谢障碍时，白蛋白可作为氮源为组织提供营养。

【适应证】

1．失血创伤、烧伤引起的休克。

2．脑水肿及损伤引起的颅压升高。

3．肝硬化及肾病引起的水肿或腹水。

4．低蛋白血症的防治。

5．新生儿高胆红素血症。

6．用于心肺分流术、烧伤的辅助治疗、血液透析的辅助治疗和成人型呼吸窘迫综合征。

【用法与用量】

1．用法

一般采用静脉滴注或静脉推注。为防止大量注射时机体组织脱水，可采用5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液适当稀释做静脉滴注（宜用备有滤网装置的输血器）。滴注速度应以每分钟不超过2ml为宜，但在开始的15分钟内应特别注意初始速度缓慢，逐渐加速至上述速度。

2．用量

使用剂量由医师酌情考虑，儿童常用量为1g/（kg•次）。

【注意事项】

1．药液呈现混浊、沉淀、异物或瓶子有裂纹、瓶盖松动、过期失效等情况不可使用。

2．本品开启后应1次输注完毕，不得分次或给第2人输用。

3．输注过程中如发现患者有不适反应，应立即停止输用。

4．有明显脱水者应同时补液。

5．运输及贮存过程中严禁冻结。

【不良反应】

使用本品一般不会产生不良反应，偶可出现寒战、发热、颜面潮红、皮疹、恶心、呕吐等症状。快速输注可引起血管超负荷，导致肺水肿，偶有过敏反应。

【药物相互作用】

本品不宜与血管收缩药、蛋白水解酶或含乙醇溶剂的注射液混合使用。

【应急处理】

大量快速输注可引起血管超负荷，导致肺水肿，可用快速利尿药，减少血容量；输注过程中如发现患者有寒战、发热、皮疹等反应，应立即停止输用。

静脉注射用人免疫球蛋白 human immunogIobuIin for intravenous injection

【其他名称】

丙种球蛋白，人血丙种球蛋白，人血免疫球蛋白。

【制剂与规格】

冻干制剂：1.25g，2.5g。

【药理作用】

本品系由人血浆中分离纯化制得的，IgG分子通过Fc片段与造血细胞表面的Fcy受体结合，阻断巨噬细胞表面的Fcy；调节补体系统，通过与免疫复合物中的游离抗体结合，减少免疫复合物的炎症反应活性，调节细胞因子和细胞因子拮抗物的合成和释放。本品含广谱的抗病毒和抗细菌IgG抗体，具有调理和中和作用，对广泛的感染性疾病有预防和减轻症状的生物作用。注射本品后血液中IgG水平立即达到高峰，并在注射1周内自血液中进入组织间液而浓度迅速降低，直到平衡。IgG在体内的半衰期一般为21～25天。

【适应证】

1．各种原发性免疫球蛋白缺陷病 如X-连锁低免疫球蛋白血症、常见变异型免疫缺陷病、免疫球蛋白G亚类缺陷病等。该药可使血液中的IgG含量升高，有效控制反复感染。

2．各种继发性免疫球蛋白缺乏症 如重症感染、新生儿败血症等，合并抗生素治疗效果更好。

3．自身免疫性疾病 如特发性血小板减少性紫癜，该药能迅速升高血小板水平，控制出血。对川崎病患者能有效降低本病对冠状动脉的损害。

4．此外本品对系统性红斑狼疮、自身免疫性粒细胞减少、自身免疫性溶血性贫血、早产儿并发症、烧伤、水痘带状疱疹和巨细胞病毒性疾病等均有一定疗效。

【用法与用量】

以灭菌注射用水将制品溶解至规定容积（即装量为2.5g/瓶者溶解至50ml；装量为1.25g/瓶者溶解至25ml）直接静脉滴注或以5%葡萄糖溶液稀释1～2倍做静脉滴注。开始滴注速度为1.0ml/min（约为20滴/分），持续15分钟后若无不良反应，可逐渐加快速度；最快滴注速度不得超过3.0ml/min（约60滴/分）。

1．原发性免疫球蛋白缺乏或低下症

首次剂量400mg/kg，维持剂量200～400mg/kg，间隔时间视患者血清IgG水平和病情而定，一般每月1次。

2．特发性血小板减少性紫癜

400mg/（kg•d），连续5日，维持剂量1次400mg/kg，间隔时间视血小板计数和病情而定，一般每周1次。

3．重症感染

200～300mg/（kg•d），连续2～3日。

4．新生儿血型不合溶血病

1g/kg。

【注意事项】

1．本品应1次输注完毕（未用完部分应废弃），不得分次或给第2人输注。

2．1岁以内婴儿要尽量少用，否则会抑制自身对免疫球蛋白的合成。

3．若溶液出现混浊、冰冻、异物、絮状及摇不散的沉淀等，均不可使用。

4．本品应严格单独输注，不宜与其他药物或溶液混合，如有必要，可用5%葡萄糖溶液稀释。糖尿病患者、有严重酸碱代谢紊乱者应慎用。

5．本产品仅供静脉输注用。输注过程中如发现有不适反应，应立即停止输注，并给予相应治疗。

【不良反应】

注射免疫球蛋白制剂时可能发生类过敏反应，如不适、荨麻疹、咳嗽、发热，严重者出现过敏性休克等不良反应，其原因可能是制剂中含有微量IgG聚合体，活化补体后引起嗜碱性粒细胞释放组胺等生物活性物质，或是在感染时体内的抗原与制剂中的抗体形成免疫复合物激活补体所致。

【药物相互作用】

本品应严格单独输注，禁止与其他药物混合输用。

【应急处理】

1．个别患者在静脉滴注时出现一过性头痛、心慌、恶心等不良反应，大多轻微且常发生在输液开始1小时内，可能与输注速度过快或个体差异有关。在输注的全过程定期观察患者的一般情况和生命特征，必要时减慢或暂停输注，一般无需特殊处理即可自行恢复。个别患者可在输注结束后发生上述反应，一般在24小时内均可自行恢复。

2．使用本药时发生不耐受现象，如面色潮红、胸闷、呼吸困难等，应立即停止使用。