第六节 新生儿坏死性小肠结肠炎

新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis of newborn，NEC）是一种获得性疾病，肠黏膜甚至肠深层因多种原因缺血缺氧导致坏死。主要在早产儿或患病的新生儿中发生，以腹胀、便血为主要症状，最常发生在回肠远端和结肠近端，小肠很少受累。腹部X线平片示部分肠壁囊样积气为其特点，是新生儿消化系统极为严重的疾病。

一、病因与发病机制

（一）病因

引起坏死性小肠结肠炎的原因尚未完全阐明，但一般认为是由多种原因联合所致，其中以早产和感染最为重要。近年来国内外医学工作者多数认为，NEC的发生主要与消化道的缺血缺氧、不当饮食喂养及细菌感染有关。发生病变的肠道可能只有几厘米，也可能很广泛，有可能从食管到肛门的整个消化道都可发生坏死，最常受到损害的部位是回肠和结肠，表现为肠壁充血、水肿、僵硬、斑点状淤血、出血及坏死；病变多呈节段性。

1．早产

是NEC的重要发病因素，因免疫功能差、肠蠕动差，加之出生时易发生窒息，造成肠壁缺氧损伤，使细菌侵入。

2．缺氧与缺血

在存在新生儿窒息、呼吸疾病、休克等情况时，均可使心搏出量减少，机体应急需先满足心、脑等重要器官的需要，而减少肠道、皮肤和肾脏等处的供血，出现肠道缺氧缺血，导致肠黏膜缺血缺氧，发生坏死；随着氧供恢复，血管扩张充血，扩张时的再灌注会增加组织损伤。在呼吸暂停、心动过缓、青紫或苍白窒息时，可伴有肠鸣音消失。新生儿红细胞增多症患者中，血液黏稠度增加，低血压及循环障碍等均引起肠黏膜分泌物减少，肠黏膜失去了保护层，直接暴露于消化道细菌和消化酶中，而造成损伤和细菌的入侵。

3．感染

感染是NEC的主要原因之一，大多为克雷伯杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等肠道细菌。由于新生儿开始进食（母乳或牛奶等），在体内创造了一个适合细菌繁殖的环境，为肠道内细菌的繁殖提供了物质基础。各类细菌过度繁殖，侵入肠黏膜造成损伤，或引起败血症及感染中毒性休克加重肠道损伤。进食和交换输血都可增加肠壁的再灌注，成为诱发疾病的原因，导致肠道受细菌的侵袭。肠道喂养一直被认为是NEC的发病因素，感染、窒息的早产儿过早、过量喂牛乳，可诱发NEC。但喂养导致NEC的观点仍然存在争议，有报道延迟至2周开始喂养的早产儿NEC发生率反而高于早喂养者。

4．其他

脐动脉或静脉插管、换血疗法、红细胞增多症、动脉导管开放、低体温等情况时，NEC的发生率较高。

（二）发病机制

在发生坏死性小肠结肠炎的患儿中，小肠中通常有3个因素出现：持续的肠缺血损害、细菌定植、肠腔内底物（如经肠喂养）。NEC可累及整个小肠和结肠，但好发部位多在回肠远端和升结肠近端，轻症时坏死肠段只有数厘米，重症时可伸延至空肠和结肠部位，但一般不影响十二指肠。细菌可渗透过肠壁，产生氢气并积聚，产生X线上特征性的肠壁积气。气体并可进入门静脉，通过腹部X线平片或肝脏B超可见到肝脏上面的门静脉积气，随着病变的进展，可导致整层肠壁的坏死、穿孔，腹膜炎，败血症和死亡。早期病变主要为肠黏膜及黏膜下层充血、水肿、出血、坏死；进展期病变范围扩大，累及肌层，严重者肠壁全层坏死，可并发肠穿孔和腹膜炎。

二、临床表现与诊断

（一）临床表现

男婴多于女婴，以散发病例为主，无明显季节性。出生后胎粪正常，常在生后2～3周内发病，以2～10天为高峰。初起时常有体温不稳、呼吸暂停、心动过缓、嗜睡等全身表现，同时或相继出现不同程度的胃潴留、腹胀呕吐、腹泻及血便，查体可见肠型、腹壁发红、腹部压痛、右下腹包块、肠鸣音减弱或消失，严重者常并发败血症、肠穿孔和腹膜炎等。在新生儿腹泻流行时NEC也可呈小流行，流行时无性别、年龄和季节的差别。

1．病史和临床表现

对有高危因素的早产儿，要密切观察腹胀和肠鸣音变化，出现呕吐、腹胀、腹泻和血便等表现时，应立即拍摄腹部X线片和大便潜血试验。

2．腹胀和肠鸣音减弱

患儿先有胃排空延迟、胃潴留，随后出现腹胀。轻者仅有腹胀；严重病例症状迅速加重，腹胀如鼓，肠鸣音减弱，甚至消失。早产儿NEC腹胀不典型。腹胀和肠鸣音减弱是NEC较早出现的症状，对高危患儿要随时观察腹胀和肠鸣音次数的变化。

3．呕吐

患儿常出现呕吐，呕吐物可呈咖啡样或带胆汁。部分患儿无呕吐，但胃内可抽出含咖啡或胆汁样胃内容物。

4．腹泻和血便

开始时为水样便，每天5～6次至10余次不等，1～2天后为血样便，可为鲜血、果酱样或黑便。有些病例可无腹泻和肉眼血便，仅有大便隐血阳性。

5．全身症状

NEC患儿常有反应差、精神萎靡、拒食，严重病例可出现面色苍白或青灰、四肢厥冷、休克、酸中毒、黄疸加重。早产儿易发生反复呼吸暂停、心率减慢。体温正常或有低热，或体温不升。

（二）实验室诊断

1．血液检查

（1）周围血象：

白细胞增高，分类核左移，血小板减少。

（2）血气分析和电解质测定：

可了解电解质紊乱和酸中毒程度，指导液体和静脉营养液的治疗。

2．粪便检查

对早产儿（已开始喂养）的大便做隐血筛查或还原物检查，可帮助早期诊断坏死性小肠结肠炎。外观色深，隐血阳性，镜检下有数量不等的白细胞和红细胞，大便细菌培养有和血培养一致的细菌，以大肠埃希菌、克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌多见。

3．细菌培养

（1）血培养：如培养出的细菌与粪培养一致，对诊断NEC的病因有意义。

（2）腹腔穿刺液涂片及培养大多为杆菌，手术时所取腹腔液做细菌培养，阳性率高。

4．腹部X线平片检查

是诊断NEC的主要手段，对怀疑NEC者要及时行腹部X线正侧位平片检查，并随访和观察动态变化。存在引起本病危险因素的小儿，一旦出现相关的临床表现及X线检查改变，即可作出较肯定的诊断。要多次随访检查，观察动态变化。对有些腹胀、呕吐的小儿，X线检查仅有胃肠道动力性肠梗阻改变，并无肠壁积气，此时并不能除外本症的轻型早期，应严密随访，重复X线检查。位置固定的扩张肠段提示坏死性小肠结肠炎的存在，坏死性小肠结肠炎的X线诊断为肠壁积气和门静脉积气，气腹提示肠穿孔，需要急诊外科手术治疗。最重要的是需要不断（如至少每6小时1次）重新评估婴儿和连续的腹部X线检查、全血细胞计数、血小板计数和血气分析。

（1）早期表现：

小肠轻、中度胀气，结肠可少气或胀气；肠腔内可有小液平；肠壁黏膜及肠间隙增厚；肠管排列紊乱，外形僵硬，管腔不规则或狭窄变细。

（2）进展期变化：

肠腔胀气加重，液平增多，呈阶梯状，提示病变累及肌层；肠壁黏膜下层出现积气，表现为密集的小泡沫样透亮区，称肠壁囊样积气；浆膜下积气呈细条状、半弧形或环状透亮影；肠壁积气时间较长，气体可从肠壁上升至门静脉，导致门静脉积气，在肝的门脉处呈现树枝样向上的透亮影，可在4小时内被吸收消失；肠管固定；腹腔积液，急性肠穿孔时出现气腹，如穿孔处被肠系膜覆盖封闭，逸出的气体被吸收后，X线片上可以不易显示。

5．腹部B超

可见肝实质及门脉内间歇出现微小气泡。

三、治疗原则与策略

（一）新生儿坏死性小肠结肠炎的内科治疗

1．禁食

严格禁食7～14天，重症可延长至第3周。恢复喂养应从水开始，再用稀释奶逐渐过渡到正常。

2．胃肠减压

可用胃管定期抽吸减压。

3．抗生素

采用青霉素类联合氨基糖苷类药物，也可用万古霉素及第三代头孢菌素。怀疑厌氧菌感染的可用甲硝唑，严重感染者100mg/kg，分3～4次静脉滴注。

4．支持疗法

（1）维持水、电解质平衡，纠正酸中毒。

（2）输注血浆、全血或白蛋白，保证肠道外静脉营养的实施。

（3）静脉滴注肠上皮生长因子（EGF），促进肠上皮再生及肠黏膜修复，目前尚处于研究论证阶段。

（4）防治休克、弥散性血管内凝血（DIC）、溶血等。

（5）经常有疼痛及处于严重应激状态的患儿，国外应用鸦片类止痛剂，而不用担心其呼吸抑制作用。

（二）外科治疗

1．对出现腹水或腹膜炎的患儿行腹腔穿刺放液。

2．对极低体重或有肠穿孔的患儿采用腹腔引流结合内科治疗，这可作为一种有效的临时措施。

3．若引流液污浊，或腹腔内出现脓肿等需开腹手术。

四、常用治疗药物的安全应用

氨苄西林、苯唑西林、氯唑西林、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮-舒巴坦、美罗培南、利奈唑胺、阿米卡星、甲硝唑等见本章第三节常用治疗药物的安全应用。

克林霉素 cIindamycin

【其他名称】

林大霉素，氯洁霉素，氯林可霉素，氯林肯霉素，氯林霉素，盐酸克林霉素，盐酸氯洁霉素。

【制剂与规格】

胶囊：75mg/粒（活性），150mg/粒（活性）；注射剂：150mg/2ml，300mg/2ml，600mg/2ml。

【药理作用】

本品的抗菌谱与林可霉素相同，但抗菌活性较强，对各类厌氧菌具有良好的抗菌作用；对革兰阳性厌氧菌和革兰阴性厌氧菌具有强大的杀菌作用；对肺炎链球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、白喉杆菌等革兰阳性菌，拟杆菌属、梭杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、双歧杆菌，多数消化球菌，产气荚膜杆菌、破伤风杆菌及某些放线菌具有较强的抗菌活性。脑膜炎球菌，粪肠球菌、淋球菌、酵母菌、奴卡菌、某些梭状芽孢杆菌、流感杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及大多数革兰阴性菌、肺炎支原体和真菌对本品耐药。

克林霉素口服吸收快而完全（90%），进食对吸收的影响不大。克林霉素在胎血中的浓度比林可霉素大，在乳汁中的浓度可达3.8μg/ml，孕妇及乳母使用本品应注意权衡其利弊。蛋白结合率高（90%）。口服的达峰时间为0.75～1小时，t1/2为2.4～3小时，小儿为2～2.5小时，肾功能减退时稍延长，为3～5小时。24小时内10%由尿排出，3.6%随粪便排出。

【适应证】

1．本品适用于革兰阳性菌引起的下列各种感染性疾病

（1）扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。

（2）急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。

（3）皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝织炎、创伤和手术后感染等。

（4）泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。

（5）其他：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。

2．本品适用于厌氧菌引起的各种感染性疾病

（1）脓胸、肺脓肿、厌氧菌引起的肺部感染。

（2）皮肤和软组织感染、败血症。

（3）腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。

（4）女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝织炎及妇科手术后感染等。

【用法与用量】

1．口服

盐酸盐，儿童重症1日8～16mg/kg，必要时可增至20mg/kg，分3～4次用。棕榈酸酯盐酸盐供儿童用，重症感染1日8～12mg/kg，极严重可增至1日20～25mg/kg，分3～4次给药。

2．注射液

磷酸酯注射剂静脉滴注或肌内注射。儿童1月龄以上，重症感染1日15～25mg/kg，极严重感染可按25～40mg/kg，分3～4次用，肌内注射1次不超过0.6g，超过此量应静脉给药；儿童中度感染15～25mg/（kg•d），可分3次（每8小时1次）或4次（每6小时1次）给药；严重感染25～40mg/（kg•d），可分3次（每8小时1次）或4次（每6小时1次）给药或遵医嘱。静脉滴注需将本品0.6g用100～200ml生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释成≤6mg/ml浓度的药液，每100ml滴注时间不少于30分钟。

【注意事项】

1．对本品或林可霉素过敏者禁用。

2．新生儿禁用。

3．有肝肾功能损害、胃肠疾病如溃疡性结肠炎、局限性肠炎、抗生素相关肠炎的患者要慎用。

4．使用本品时，应注意可能发生假膜性肠炎。如出现假膜性肠炎，先补充水、电解质、蛋白质，然后甲硝唑口服250～500mg，1日3次，无效时再选用万古霉素口服0.125～0.5g，每日4次进行治疗。

5．本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌内注射。1个月内的婴儿不宜使用。4岁以内的儿童慎用。儿童（新生儿到16岁）使用本品时应注意肝、肾功能监测。

【不良反应】

1．可引起胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲缺乏、腹胀、腹泻。

2．约10%用克林霉素治疗的人出现皮疹，其他如渗出性多形红斑，偶见剥脱性皮炎。

3．可引起二重感染、假膜性结肠炎。有报道，本品引起假膜性肠炎的发生率是最高的，可能超过2%。

4．可有呼吸困难、嘴唇肿胀、鼻腔肿胀、流泪和过敏反应。

5．局部反应 肌内注射后在注射部位偶可见出现疼痛、硬结及无菌性脓肿。长期静脉滴注应注意出现静脉炎。

6．对造血系统基本无毒性反应，偶可引起中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少等，一般较轻微，为一过性。

7．可发生一过性碱性磷酸酶、血清氨基转移酶轻度升高及黄疸、肾功能异常。

8．偶尔可导致继发于Q-T间期延长的心室颤动、尖端扭转型室性心动过速、房室传导阻滞等心律失常及血压下降。

9．大量快速静脉滴注可引起面部潮红、血压下降、心电图异常改变、心跳呼吸停止等。

【药物相互作用】

1．克林霉素具有神经肌肉阻滞作用，可能会提高其他神经肌肉阻滞药的作用。所以，凡使用这些药物的患者应慎用克林霉素。

2．已证实克林霉素与红霉素、氯霉素之间的拮抗作用具有临床意义，两种药物不应同时使用。

3．本品与新生霉素、卡那霉素、氨苄西林、苯妥英钠、巴比妥盐酸盐、氨茶碱、葡萄糖酸钙及硫酸镁可产生配伍禁忌，与红霉素呈拮抗作用，不宜合用。

4．本品与阿片类镇痛药合用时可能使呼吸中枢抑制现象加重或引起呼吸暂停。

5．和青霉素、头孢菌素类抗生素无交叉过敏反应，可用于对青霉素过敏者。

【应急处理】

大量快速静脉滴注可引起面部潮红、血压下降、心电图异常改变、心跳呼吸停止等，应立即停药，并给予对症支持治疗。