第五节 新生儿持续肺动脉高压

新生儿持续肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）又称持续胎儿循环（persistent fetal circulation），是指由多种病因引起的新生儿出生后肺循环压力和阻力持续增高，使由胎儿型循环过渡至正常“成人”型循环发生障碍，以至于在动脉导管和卵圆孔水平出现右向左分流，从而导致严重的低氧血症和青紫，甚至死亡。本病多见于足月儿或过期产儿。

一、病因与发病机制

（一）病因

胎儿循环的特点是肺循环阻力很高，右心室注入肺动脉的血液大部分通过动脉导管向降主动脉流去，仅小部分入肺循环回到左心房。胎儿时期肺循环阻力增高的原因不仅仅是由于胎肺未膨胀、肺微血管处于折叠状态，更重要的是因为胎肺血管壁上具有丰富的平滑肌，而肺血管呈收缩状态。这种平滑肌对血氧含量特别敏感，血氧升高时血管扩张，在胎内肺循环的血氧饱和度很低，仅55%，肺血管处于收缩状态。胎儿一经娩出，随着脐血温度的降低以及肺的膨胀，动脉血中的氧含量和pH升高，肺小动脉中层肌肉便停止收缩而扩张，肺血管阻力即开始下降，肺动脉压力在出生后2～3天下降最快，随后缓慢降低，约在生后2周达正常成人水平。新生儿自出生后由胎儿血液循环过渡到成人型循环时血流动力学发生一系列的变化，这些变化早在胎内已有了组织学上的条件。但是在某些新生儿，由于其肺小动脉肌层在出生前即已过度发育，肺小动脉呈原发性的失松弛，或因其他病因所致低氧血症和酸中毒时，可致肺小动脉痉挛，造成出生后肺动脉高压和肺血管高阻持续存在。

宫内或出生后缺氧酸中毒有关的病因有以下几种：

1．宫内因素

如子宫-胎盘功能不全导致慢性缺氧、横膈疝、无脑儿、过期产、羊水过少综合征等；又如母亲在妊娠期服用阿司匹林或吲哚美辛等。

2．分娩时因素

有窒息及吸入（羊水、胎粪等）综合征等。

3．分娩后因素

先天性肺部疾患、肺发育不良，包括肺实质及肺血管发育不良、呼吸窘迫综合征（RDS）；心功能不全，病因包括围生期窒息、代谢紊乱、宫内动脉导管关闭等；肺炎或败血症时由于细菌或病毒、内毒素等引起心脏收缩功能抑制、肺微血管血栓、血液黏滞度增高、肺血管痉挛等；中枢神经系统疾患、新生儿硬肿症等。

总之，除了少数原发性肺小动脉肌层过度发育及失松弛外，其他任何缺氧和酸中毒均可导致肺动脉压力上升，甚至导致动脉导管及卵圆孔的右向左分流。

（二）发病机制

生后肺血管阻力的下降是从宫内到宫外生理变化的重要转变过程。正常新生儿生后12～24小时内肺血管阻力显著下降，在生后24小时可降低80%。在PPHN患者这种转变过程发生障碍，肺动脉压持续升高，出现动脉导管水平和（或）卵圆孔水平的右向左分流。肺动脉压增加使右心室后负荷及氧耗量增加，导致右室、左室后壁及右室内膜下缺血，乳头肌坏死，三尖瓣功能不全。最终由于右心负荷增加、室间隔偏向左室，影响左心室充盈，心排血量下降。一些患儿生后肺血管阻力仅短暂增加，当诱发因素去除后迅速下降；但新生儿肺血管的缩血管反应较成人明显，血管结构在低氧等刺激下极易改变，出现肌层肥厚。这些因素使得肺循环对各种刺激呈高反应性，临床上在引起肺血管反应的因素去除后，有时肺血管痉挛仍不能解除。PPHN临床上至少有3种病理类型：①肺血管发育不全（underdevelopment）：指气道、肺泡及相关的动脉数减少，血管面积减少，使肺血管阻力增加，可见于先天性膈疝、肺发育不良等。其治疗效果最差。②肺血管发育不良（maldevelopment）：指在宫内表现为平滑肌从肺泡前（prealveoli）生长至正常无平滑肌的肺泡内（intra-alveoli）动脉，而肺小动脉的数量正常。由于血管平滑肌肥厚、管腔减小，血流受阻。慢性宫内缺氧可引起肺血管再塑和中层肌肥厚；宫内胎儿动脉导管早期关闭（如母亲应用阿司匹林、吲哚美辛等）可继发肺血管增生。对于这些患者，治疗效果较差。③肺血管适应不良（maladaptation）：指由于围生期应激（如酸中毒、低温、低氧、胎粪吸入、高碳酸血症等），肺血管阻力在生后不能迅速下降，而其肺小动脉数量及肌层的解剖结构正常。这些患者占PPHN的大多数，其肺血管阻力增高是可逆的，对药物治疗常有反应。

二、临床表现与诊断

（一）临床表现

PPHN多见于足月儿和过期产儿，往往有围生期窒息史。在出生后24小时内出现症状，青紫明显，呈持续性，吸痰、翻动体位等刺激时青紫加重；但呼吸困难可不明显，往往与低氧血症的程度不相平行；用100%氧吸入试验10～15分钟后青紫不能改善。心脏听诊在胸骨左缘下方可闻及三尖瓣反流所致的收缩期杂音，但并非特异性表现。若右侧桡动脉（动脉导管开口上游）与股动脉（动脉导管开口下游）之间的血氧分压差＞15～20mmHg，或血氧饱和度差值＞10%，提示动脉导管水平存在右向左分流，对诊断有一定帮助。

（二）实验室检查

1．血象

如果由胎粪吸入性肺炎或败血症引起则呈感染性血象表现。血液黏滞度增高者红细胞计数和血红蛋白量增高。

2．血气分析

动脉血气显示严重低氧，PaO2下降，PaCO2相对正常。

（三）其他辅助检查

1．胸部X线摄片

心胸比例可稍增大，约半数患儿胸部X线片示心脏增大，肺血流减少或正常。对于单纯特发性PPHN，肺野常清晰，血管影少；其他原因所致的PPHN则常表现为正常或与肺部原发疾病有关，如胎粪吸入性肺炎等X线特征。

2．心电图

可见右室占优势，也可出现心肌缺血表现。

3．超声多普勒检查

排除先天性心脏病的存在，并可进行一系列血流动力学评估，间接或直接估测肺动脉压力。

（四）诊断

持续胎儿循环无论是原发性或继发性都应及时诊断。当新生儿呈持续而明显的青紫，其青紫程度又与呼呼窘迫程度不相称时应高度怀疑本病。新生儿早期出现严重发绀、低氧血症、胸片病变与低氧程度不平行、并除外气胸及先天性心脏病者，均应考虑PPHN的可能。对PPHN有多种诊断手段，理想的诊断应是无创伤、无痛、敏感和特异性强，但尚无单一的诊断方法满足上述要求。

1．体检

如果患儿有围生期窒息史，可在左或右下胸骨缘闻及三尖瓣反流所致的收缩期杂音。

2．诊断试验

（1）纯氧试验（高氧试验）：

头罩或面罩吸入100%氧5～10分钟，如缺氧无改善提示存在PPHN或发绀型心脏病所致的右向左血液分流。

（2）高氧高通气试验：

对高氧试验后仍发绀者，在气管插管或面罩下行皮囊通气频率为100～150次/分，使二氧化碳分压下降至“临界点”（20～30mmHg），PPHN患者血氧分压可大于100mmHg，而发绀型心脏患者血氧分压增加不明显。如需较高的通气压力（＞40cmH2O）才能使二氧化碳分压下降至临界点，则提示肺高压，病儿预后不良。

（3）血氧分压差：

检查动脉导管开口前（常取右桡动脉）及动脉导管开口后的动脉（常为左桡动脉、脐动脉或下肢动脉）血氧分压差。当两者差值＞15～20mmHg或两处的经皮血氧饱和度差＞10%，又同时能排除先天性心脏病时，提示患儿有PPHN，并存在动脉导管水平的右向左分流。因为卵圆孔水平也可出现右向左分流，该试验阴性并不能完全排除PPHN。

可以提供有价值的肺动脉压力的定量数据，为不可缺少的鉴别诊断手段。

三、治疗原则与策略

（一）治疗原则

持续胎儿循环的治疗应从3个方面着手，即维持体循环、降低肺动脉压力和治疗原发病。

（二）治疗策略

1．维持体循环

患儿如有缺氧、酸中毒、低血压、体温过低、低血糖、低血钙等，应按具体情况及时治疗。新生儿心力衰竭需酌情应用洋地黄和利尿药等，可用正性肌力药物如多巴胺2～10μg/（kg•min）和（或）多巴酚丁胺2～10μg/（kg•min）。

2．降低肺动脉高压

需用血管扩张剂。

（1）妥拉唑林：

首剂1～2mg/kg，于10分钟内缓慢静脉滴注，维持量为0.2～2mg/（kg•h）。因妥拉唑林有胃肠道出血、体循环低血压等不良反应，已较少用于PPHN。

（2）硫酸镁：

能拮抗Ca2+进入平滑肌细胞；影响前列腺素的代谢；抑制儿茶酚胺的释放；降低平滑肌对缩血管药物的反应。剂量：负荷量为200mg/kg，以10%的浓度静脉滴注（半小时内滴完）；维持量为20～50mg/（kg•h），持续静脉滴注，可连续应用1～3天，但需监测血镁浓度和血压。有效血镁浓度为3.5～5.5mmol/L。如无监测血镁浓度的条件，负荷量从小剂量（20～40mg/kg）开始，逐渐加量。

（3）前列腺素E与依前列醇（前列环素）：

前列腺素E1的常用维持量为0.01～0.4μg/（kg•min）。依前列醇（前列环素）的开始剂量为0.02μg/（kg•min），在4～12小时内逐渐增加到0.06μg/（kg•min），并维持，可用3～4天。

（4）磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase inhibitor）：

NO引起的肺血管扩张在很大程度上取决于可溶性cGMP的增加。抑制鸟苷酸环化酶活性可阻断NO供体的作用提示该途径对NO发挥作用很重要。cGMP通过特异性磷酸二酯酶（PDE5）灭活。双嘧达莫为磷酸二酯酶5抑制剂，在动物实验中能降低肺血管阻力35%。扎普司特（敏喘宁）雾化吸入能显示选择性肺血管扩张作用，与吸入有协同作用。

（5）一氧化氮吸入（inhaled nitricoxide，iNO）：

一氧化氮（nitricoxide，NO）是血管平滑肌张力的主要调节因子。当NO以气体形式经呼吸道吸入后，能舒张肺血管平滑肌，而进入血液的NO很快被灭活，使体循环血管不受影响。NO吸入剂量开始用15ppm，3～4小时后降为5～6ppm，病情好转后逐渐减量撤离，一般维持24小时或更长时间。

3．治疗原发病

因其他病因所致的低氧血症和酸中毒时，应治疗相应的原发病。

四、常用治疗药物的安全应用

妥拉唑林 toIazoIine

【其他名称】

苄唑啉，妥拉苏林，苯甲唑啉，普利司可。

【制剂与规格】

注射液：25mg/1ml。

【药理作用】

本品为短效肾上腺素受体阻断药。对肾上腺素受体的阻断作用比酚妥拉明弱，通过扩张外周血管而降压，但降压作用不稳定。本品通常降低肺动脉压及血管阻力。本品具有拟交感活性（心脏兴奋，变力与变时作用），也有罂粟碱样直接松弛血管平滑肌的作用，还有胆碱能样作用，能增强消化器官的蠕动，增进唾液和胆汁分泌，还具有组胺样促进胃液分泌作用。

【适应证】

用于治疗经给氧和（或）机械呼吸，系统动脉血氧浓度仍达不到理想水平的新生儿持续性肺动脉高压症。

【用法与用量】

肺动脉高压的新生儿：初始剂量为每千克体重1～2mg，10分钟内静脉推注；维持剂量为每小时每千克体重0.2mg静脉滴注；负荷量为每千克体重1mg，动脉血气稳定后逐渐减量，必要时在维持输注中可重复初始剂量。通过头皮静脉或回流至上腔静脉的其他静脉注射，使本品最大量到达肺动脉；肾功能不全和少尿患者应适当降低维持量，＜0.9mg/（kg•h），且减慢输液速度。

【注意事项】

1．本品应在婴幼儿监护病房中使用，监护病房应具备受过婴幼儿重症监护专门培训的医护人员及完善的抢救设施。

2．为理想地控制用量，应使用微量泵。

3．慎用于二尖瓣狭窄、酸中毒、消化性溃疡患者。

4．由于本品主要通过肾脏排泄，肾功能障碍时应减量。

5．使用本品期间需随访全血细胞计数、动脉血气、血压、心电图、血电解质、胃抽吸物的潜血试验、肾功能包括尿量。婴儿使用本品后曾有发生低氯性碱中毒、急性肾衰竭和十二指肠穿孔的报道。适当减少剂量能增加使用本品的安全性。婴儿预先使用抗酸剂可能会防止胃肠道出血的发生。对新生儿不应该使用含有苯甲醇的稀释液，因为可能发生与苯甲醇有关的致命的中毒综合征（包括代谢性酸中毒、中枢性神经系统抑制、呼吸障碍、肾衰竭、低血压、癫痫及颅内出血）。

【不良反应】

常见的不良反应有：

1．胃肠道出血 该反应可能致命，可通过对胃内容物化验得到证实。低氯性碱中毒。

2．体循环低血压 在新生儿中常见，可突然发生，此时患儿应取头低位及静脉补液。不宜用肾上腺素或去甲肾上腺素，以免血压过度下降引起随后血压过度反跳。如果扩容不能维持血压，给予多巴胺（可能需要大剂量）与本品同时静脉滴注。

3．急性肾功能不全、少尿、血尿。

4．血小板减少。

较少见的不良反应有：

1．恶心、呕吐、腹泻和上腹痛。

2．麻刺感、寒冷、发抖、出汗、竖毛活动增加。

3．周围血管扩张、皮肤潮红。

4．反射性心动过速，曾有发生心律失常和心肌梗死的报道。

罕见的不良反应有：瞳孔扩大；动脉内注射时注射肢体有烧灼感。

【药物相互作用】

1．本品可拮抗大剂量多巴胺所致的外周血管收缩作用。

2．本品可降低麻黄碱的升压作用。

3．大剂量的本品与肾上腺素或去甲肾上腺素合用可导致反常性的血压下降，随后发生反跳性的剧烈升高。

4．与间羟胺合用，降低其升压作用。

5．应用本品后，再应用甲氧明或去甲肾上腺素将阻滞后者的升压作用，可能出现严重的低血压。

【应急处理】

大剂量可引起体循环低血压，可给予头低位静脉补液扩容，效果不好可给予静脉滴注多巴胺。一般不用肾上腺素或去甲肾上腺素，以免血压过度下降引起随后血压过度反跳。

硫酸镁 magnesium suIfate

【其他名称】

苦盐，泻利盐。

【制剂与规格】

注射液：10ml/1g，10ml/2.5g。

【药理作用】

1．药效学

镁离子可抑制中枢神经的活动，抑制运动神经肌肉接头乙酰胆碱的释放，阻滞神经肌肉连接处的传导，降低或解除肌肉收缩作用，同时对血管平滑肌有舒张作用，使痉挛的外周血管扩张，降低血压，因而对子痫有预防和治疗作用；对子宫平滑肌收缩也有抑制作用，可用于治疗早产。

2．药动学

肌内注射后20分钟起效，静脉注射几乎立即起作用，作用持续30分钟。治疗先兆子痫和子痫时有效血镁浓度为2～3.5mmol/L，治疗早产的有效血镁浓度为2.1～2.9mmol/L，个体差异较大。使用方式为肌内注射和静脉注射。药物均由肾脏排出，排出的速度与血镁浓度和肾小球滤过率相关。

【适应证】

可作为抗惊厥药。此外，常用于妊娠高血压，还可用于治疗先兆子痫和子痫，也用于治疗早产以及新生儿肺动脉高压。

【用法与用量】

治疗新生儿肺动脉高压：负荷量为200mg/kg，以10%的浓度静脉滴注（半小时内滴完）；维持量为20～50mg/（kg•h）持续静脉滴注，可连续应用1～3天，但需监测血镁浓度和血压。有效血镁浓度为3.5～5.5mmol/L。如无监测血药浓度的条件，负荷量从小剂量（20～40mg/kg）开始，逐渐加量。

【注意事项】

1．应用硫酸镁注射液前须检查肾功能。如肾功能不全应慎用，用药量应减少。

2．有心肌损害、心脏传导阻滞时应慎用或不用。

3．每次用药前和用药过程中定时做膝腱反射检查，测定呼吸次数，观察排尿量，抽血查血镁浓度。若出现膝腱反射明显减弱或消失，或呼吸次数每分钟少于14～16次，每小时尿量少于25～30ml或24小时少于600ml，应及时停药。

4．用药过程中突然出现胸闷、胸痛、呼吸急促，应及时听诊，必要时胸部X线摄片，以便及早发现肺水肿。

5．如出现急性镁中毒现象，可用钙剂静脉注射解救，常用的为10%葡萄糖酸钙注射液10ml缓慢注射。

6．保胎治疗时，不宜与肾上腺素β受体激动药如利托君（ritodrine）同时使用，否则容易引起心血管的不良反应。

【不良反应】

1．静脉注射硫酸镁常引起潮热、出汗、口干等症状，快速静脉注射时可引起恶心、呕吐、心慌、头晕，个别出现眼球震颤，减慢注射速度症状可消失。

2．肾功能不全或者用药剂量大时可发生血镁积聚。血镁浓度达5mmol/L时可出现肌肉兴奋性受抑制、感觉反应迟钝、膝腱反射消失、呼吸开始受抑制；血镁浓度达6mmol/L时可发生呼吸停止和心律失常、心脏传导阻滞；浓度进一步升高，可使心跳停止。

3．连续使用硫酸镁可引起便秘，部分患者可出现麻痹性肠梗阻，停药后好转。

4．极少数出现血钙降低。

5．镁离子可自由透过胎盘，造成新生儿高血镁症，表现为肌张力低、吸吮力差、不活跃、哭声不响亮等，少数有呼吸抑制现象。

6．少数孕妇出现肺水肿。

【药物相互作用】

与硫酸镁配伍禁忌的药物有硫酸多黏菌素B、硫酸链霉素、葡萄糖酸钙、盐酸多巴酚丁胺、盐酸普鲁卡因、四环素、青霉素和萘夫西林（乙氧萘青霉素）。

【应急处理】

药物过量，应立即停药，给予对症抢救处理。

前列地尔 aIprostadiI

【其他名称】

前列腺素E1注射液，凯时。

【制剂与规格】

注射液：1ml/5μg，2ml/10μg。

【药理作用】

前列腺素E1（PGE1）是由血管内皮组织产生的有效的血管舒张剂，可通过刺激腺苷酸环化酶系统直接松弛血管平滑肌。PGE1具有强烈的扩张血管，改善血液循环，抑制血小板聚集及血栓形成，抑制炎症反应，改善红细胞的变形性，保护血管内皮细胞，防止动脉粥样硬化等作用。本品是以脂微球为药物载体的静脉注射用前列地尔制剂，脂微球的包裹使前列地尔不易失活。另外，本品具有易于分布到受损血管部位的靶向特性，从而易于发挥本品的扩张血管、抑制血小板凝集的作用。

【适应证】

治疗慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症）引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍。在脏器移植术后抗栓治疗中用以抑制移植血管内的血栓形成。在小儿先天性心脏病动脉导管未闭中，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。

【用法与用量】

小儿先天性心脏病患者用药：常用维持量为0.01～0.4μg/（kg•min），推荐输注速度为5ng/（kg•min）。

【注意事项】

1．下述患者慎用本品 严重心力衰竭（心功能不全）患者；青光眼或眼压亢进的患者；既往有胃溃疡并发症的患者；间质性肺炎患者。

2．用于治疗慢性动脉闭塞症、微小血管循环障碍患者。由于本药的治疗是对症治疗，停止给药后有再复发的可能性。

3．给药时注意 出现不良反应时，应采取变更给药速度、停止给药等适当措施；本制剂不能与输液以外的药品混合使用，避免与血浆增溶剂（右旋糖酐、明胶制剂等）混合；本制剂与输液混合后在2小时内使用；残液不能再使用；不能使用冻结的药品；打开安瓿时，先用乙醇棉球擦净后，把安瓿上的标记点朝上，向下掰；本品要通过医师的处方和遵医嘱使用。

【不良反应】

1．休克

偶见休克，要注意观察，发现异常现象时立刻停药，采取适当的措施。

2．注射部位

有时出现血管疼、发红，偶见发硬、瘙痒等。

3．循环系统

有时出现心力衰竭加重、肺水肿、胸部发紧感、血压下降等症状，一旦出现立即停药。另外，有时出现发红、血管炎，偶见脸面潮红、心悸。

4．消化系统

有时出现腹泻、腹胀、不愉快感，偶见腹痛、食欲缺乏、呕吐、便秘。

5．肝脏

偶见ALT、AST上升等肝功能异常。

6．精神和神经系统

有时头晕、头痛、发热、有疲劳感，偶见发麻。

7．皮肤

有时出疹或瘙痒感，偶见荨麻疹。

【药物相互作用】

避免与血浆增容剂（右旋糖酐、明胶制剂等）混合。

【应急处理】

过量可引起血压下降、胸闷等休克表现，应立即停药，并给予抗休克等对症支持治疗。

依前列醇 epoprostenoI

【其他名称】

前列环素，环前列烯醇钠，环依前列烯醇，前列腺素I2。

【制剂与规格】

粉针剂：500μg，临用前另加50ml（pH 10.5）甘氨酸专用缓冲液稀释。

【药理作用】

本品具有抗血小板和舒张血管作用，故可防止血栓形成。前者的作用机制可能在于激活腺苷酸环化酶，而使血小板内cAMP浓度上升所致。

【适应证】

可防止血栓生成，用于治疗某些心血管疾病时作为抗血小板药，以防止高凝状态。也用于缺血性心脏病、原发性肺动脉高压、血小板消耗性疾病等。

【用法与用量】

每分钟5ng/kg，用量视病情而定。用于治疗PPHN时开始剂量为0.02μg/（kg•min），在4～12小时内逐渐增加到0.06μg/（kg•min），并维持。

【注意事项】

有低血压、心率加快、面部潮红等不良反应，有时有胃肠道不适。

【不良反应】

1．常见的不良反应有低血压、心率加速、面部潮红、头痛等，其发生率随剂量加大而增多。

2．可有胃痉挛、恶心、呕吐、胃部不适、血糖升高、嗜睡、胸痛等。

【药物相互作用】

本品与抗凝剂、血管扩张药以及影响心血管反射的药物并用时有协同作用，须慎重。

【应急处理】

过量可引起血压下降、心率加速等休克表现，此时应立即停药，并给予抗休克等对症支持治疗。