第十节 先天性弓形虫病

先天性弓形虫病（congenital toxoplasmosis）是由弓形虫感染所致，先天性弓形虫感染与妊娠关系密切，母亲在妊娠期受到弓形虫感染后，不论是显性或隐性感染，均可通过胎盘感染胎儿，直接影响胎儿发育，是引起小儿中枢神经系统先天畸形及精神发育障碍的重要原因之一。先天性弓形虫病现已成为人类先天性感染中最严重的疾病，多可致胎儿畸形、早产、死产等。

一、病因与发病机制

（一）病因

1．弓形虫中医叫三尸虫，是细胞内寄生虫。寄生于细胞内，随血液流动，到达全身各部位，破坏大脑、心脏、眼底，致使人的免疫力下降而患病。它是专性细胞内寄生虫，球虫亚纲、真球虫目、等孢子球虫科、弓形虫属。人感染了这种寄生虫，便患了弓形虫病。

初次感染弓形虫的孕妇约半数滋养体可通过胎盘感染胎儿。先天性弓形虫病系母亲在孕期感染后，弓形虫经胎盘侵犯胎儿所致。孕妇感染后虽不表现出明显症状，却可引起胎儿的严重不良后果，如流产、早产、死胎和严重畸形，也可以给患儿遗留中枢神经系统障碍，造成出生后不久死亡。新生儿的显性感染多为先天性获得。

2．传染源 凡体内带有弓形虫的哺乳类、鸟类等动物均可为传染源，其中受感染的猫及猫科动物为主要传染源。

3．传播途径

（1）经胎盘传染：初次感染弓形虫的孕妇可经胎盘传染给胎儿，这是先天性致畸的重要传染源。具体来说，喜欢或经常吃生冷食品，包括蔬菜、水果，特别是喜吃生肉的孕妇，非常容易感染寄生虫如弓形虫。经常接触动物，以及喝未经高压高温消毒过的牛奶，也是罹患寄生虫疾病的危险因素。

（2）经口感染：后天感染，主要经口传播，受染动物的粪便经口食入后，即可感染发病。可通过生吃含有弓形虫包囊动物的肉及生乳、蛋、水生食物等而感染。此外，猫、狗、羊、鸡的脏器内几乎都有弓形虫，猪和羊肉中含有弓形虫包囊，食肉动物可经口感染。

（3）其他：输入含有弓形虫的献血员血液、使用弓形虫感染者的肾源进行肾移植后也可感染弓形虫。人与感染弓形虫的猫、狗等动物接触，手、脸被舔或咬伤时可感染。

（二）发病机制

1．病原作用于宿主细胞的机制 在感染早期，弓形虫播散到全身器官及组织，引起相应的病变；感染晚期，机体对弓形虫逐渐产生特异性抗体，弓形虫在组织内形成包囊，原有病变也逐渐趋于静止。若宿主免疫降低，病原体在宿主细胞内增殖后，使细胞变性肿胀以致细胞破裂，散发出弓形虫，再侵入其他细胞，如此反复引起组织器官的损害，主要表现为由于血管栓塞而引起坏死灶和周围组织的炎性细胞浸润，这些是基本的病理改变。病变由滋养体引起，而包囊一般不引起炎症。病变好发部位有脑、眼、淋巴结、心、肺、肝、脾和肌肉等处。

入侵人体后，在部分人不产生症状，属隐性感染，发病者仅少数。弓形虫病的情况取决于病原体和机体相互作用的结果。隐性感染或病变已静止的患者，当免疫功能低下时（或接受免疫抑制药治疗）能导致病变活动。

2．胎儿受感染的机制 母亲妊娠期间受弓形虫感染后，通过血行侵入胎盘及胎儿血液循环内，引起胎儿感染；或者隐匿在慢性感染型的母亲的子宫内膜或子宫肌层内的虫体进入羊膜腔，随羊水被胎儿吞饮后，而引起胎儿感染。

弓形虫侵入胎儿体内后，易寄生于脑细胞及发育不成熟的幼稚细胞内繁衍后代，损害胚胎细胞生长发育。

孕早期感染：孕妇弓形虫原发性感染的胎儿受染率为17.0%，损害程度最严重。当感染发生在前3个月多引起流产、死产或发育缺陷儿，幸存者智力发育也受到严重影响。由于孕早期感染弓形虫往往导致流产、死胎等结局，所以在成活的先天性弓形虫患者中，其发病率在妊娠最后3个月为高，妊娠中期次之。

孕中期感染：孕妇弓形虫原发性感染的胎儿受感染率为25.0%，损害程度偏严重。在妊娠中期感染，多出现死胎、早产和严重脑、眼疾患。

孕晚期感染：孕妇弓形虫原发性感染的胎儿受染率为65.0%。在妊娠晚期感染，因胎儿已逐渐成熟，则胎儿可发育正常，亦可出现早产，或出生后才出现症状。要注意的是，妊娠晚期感染后，仅有少数胎儿呈急性感染表现，约80%呈隐匿感染，在出生时无症状，而在数月、数年甚至成年时方发病。其后发病，以慢性反复发病为特点，主要损伤神经系统和眼。

3．妊娠之前已慢性感染的妇女，胎儿感染的机会较少。感染弓形虫的母亲，一般只对1次妊娠结局产生作用，下1胎则正常，这可能与母亲产生的保护抗体向胎儿移行有关。此外，弓形虫感染可增加妊娠并发症。有学者发现，小儿时期的许多原发性脑疾病实际上多与弓形虫感染有关。出生后因体内包囊活动，而不断损伤组织细胞，可出现智力低下、癫痫发作、视力减退、斜视、失明等症状。

二、临床表现与诊断

（一）临床表现

先天性弓形病主要表现为全身感染中毒症状和中枢神经系统及眼部病变。隐匿型先天性弓形虫病亦较常见，约占80%，出生时可无症状，但在神经系统或脉络膜视网膜有弓形虫包囊寄生，而至数月、数年或至成人才出现神经系统或脉络膜视网膜炎症状。

新生儿的显性感染多为先天性获得。将近分娩时感染，婴儿可数周后出现症状。如在胎儿期能得到母体一定数量抗体，则出生后对本病有一定的免疫能力，但仍不足以制止发病，病程多呈迁延性。弓形虫可侵犯全身各器官，但以中枢神经系统、眼、淋巴结、心肺、肝脾和骨骼肌为主。主要症状如下：

1．全身表现

全身感染多见于新生儿，所谓新生儿弓形虫综合征的主要表现为贫血、黄疸、肝脾大。

常见症状有发热、贫血、水肿、斑丘疹、呕吐、发绀、黄疸、肺炎、心肌炎、体腔积液、肝脾大、淋巴结肿大及消化系统损害等。往往可迅速死亡。

2．眼部病变

发生眼球病变者较为多见，最常见表现为脉络膜视网膜炎，其次为眼肌麻痹、虹膜睫状体炎、白内障、视神经萎缩，偶尔整个眼球被侵犯，以致眼球变小、畸形及失明。一般发生在两侧眼球。

3．中枢神经系表现

在胎儿出生后，最多见的表现为中枢神经系统损害，可出现脑积水、脑钙化和各种脑畸形、脑膜脑炎、脑神经瘫痪、运动和意识障碍、抽搐、肢体强直、智力低下等。

本病临床表现复杂，诊断较难。出生后，结合流行病学资料，如果母亲有流产、早产、死产史，以及与猫密切接触史或进食未熟的肉类、蛋类、奶类史，胎儿呈现小头畸形、小眼症等，在新生儿或婴儿期出现黄疸持续不退、肝脾大、视网膜脉络膜炎等，临床要考虑本病，确诊须靠实验室检查。

（二）实验室检查

1．免疫学检查

（1）检测抗体：

所用抗原主要有速殖子可溶性抗原（胞质抗原）和胞膜抗原。前者的抗体出现较早（用染色试验、间接免疫荧光试验检测），而后者的抗体出现较晚（用间接血凝试验等检测）。同时采用多种方法检测可起互补作用而提高检出率。由于弓形虫在人体细胞内可长期存在，故检测抗体一般难以区别现症感染或以往感染，可根据抗体滴度的高低以及其动力学变化加以判断。

（2）检测抗原：

系用免疫学方法检测宿主细胞内的病原体（速殖子或包囊）、在血清及体液中的代谢或裂解产物（循环抗原），是早期诊断和确诊的可靠方法。世界各地学者建立了McAb-ELISA以及McAb与多抗的夹心型ELISA法检测急性患者血清循环抗原，其敏感度为能检出血清中0.4μg/ml的抗原。

2．病原检查

（1）直接镜检取患者血液、骨髓或脑脊液、胸腹水、痰液、支气管肺泡灌洗液、眼房水、羊水等做涂片，或取淋巴结、肌肉、肝、胎盘等活组织切片做瑞氏或吉姆萨染色镜检可找到滋养体或包囊，但阳性率不高。亦可做直接免疫荧光法检查组织内弓形虫。

（2）动物接种或组织培养：取待检体液或组织悬液，接种于小鼠腹腔内，可产生感染并找到病原体，第1代接种阴性时，应盲目传代3次；或做组织（猴肾或猪肾细胞）培养以分离、鉴定弓形虫。

（3）DNA杂交技术：应用32P标记含弓形虫特异DNA序列的探针，与患者外周血内细胞或组织DNA进行分子杂交，显示特异性杂交条带或斑点为阳性反应。此外，亦可用聚合酶链反应诊断本病，与探针杂交、动物接种和免疫学检查方法相比较，显示其具有高度特异、敏感和快速等优点。

3．皮内试验

以受染小鼠腹腔积液或鸡胚液作抗原，常出现延迟性结核菌素反应，可用作流行病学调查。目前应用不多。

三、治疗原则与策略

对确诊为先天性弓形虫病的患儿，不管有无症状，均应给予治疗。

1．目前首选乙胺嘧啶和磺胺嘧啶联合用药。磺胺嘧啶能竞争二氢叶酸合成酶使二氢叶酸合成减少，乙胺嘧啶是二氢叶酸还原酶抑制剂，两药均使虫体核酸合成障碍而抑制其生长，故两药联用具有协同作用。磺胺嘧啶50～100mg/（kg•d），分4次口服。乙胺嘧啶第1天剂量1mg/kg，分2次口服；第2天起剂量减半，1次口服。乙胺嘧啶有骨髓抑制作用，故应同时加服叶酸5mg/次，3次/天。以上两药联用疗程最短1个月，每个疗程间隔1个月，用3～4个疗程。

2．克林霉素（氯林可霉素）可渗入眼组织中，浓度较高，治疗眼弓形虫病疗效较好。10～25mg/（kg•d），分3～4次口服，疗程为4～6周，可间隔2周后再重复1个疗程。

3．螺旋霉素 可与弓形虫核糖核酸结合抑制tRNA，使蛋白合成障碍，产生抗虫体作用。螺旋霉素在脏器和胎盘中的浓度高，无致畸作用，安全，不良反应小，且能有效地控制弓形虫经胎盘播散，目前已广泛用于妊娠期获得性急性弓形虫病。与螺旋霉素同类的阿奇霉素亦有类似效果。

四、常用治疗药物的安全应用

克林霉素见本章第六节项下。

乙胺嘧啶 pyrimethamine

【其他名称】

乙胺嘧啶片，息疟定。

【制剂与规格】

片剂：6.25mg，25mg。

【药理作用】

本品的化学结构与氯胍、环氯胍、甲氧苄啶（TMP）相似。主要作用是在对氨苯甲酸合成叶酸的过程中抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，从而干扰核酸成分中的嘌呤和嘧啶的合成，最后使核酸合成减少。它对疟原虫及宿主的叶酸代谢均有干扰作用，但对原虫的干扰作用比对宿主的大得多，因而通过对疟原虫细胞核分裂的抑制，而使疟原虫的繁殖受到影响。

【适应证】

本品主要用于疟疾的预防，也可用于治疗弓形虫病。

【用法与用量】

1．预防用药

1次按体重0.9mg/kg，每周服1次，最高剂量每次25mg。

2．耐氯喹虫株所致的恶性疟

每次0.3mg/kg，1日3次，疗程为3日。

3．弓形虫病

1mg/（kg•d），分2次服，服用1～3日后改为0.5mg/（kg•d），分2次服，疗程为4～6周，必要时可重复1～2个疗程。新生儿先天性弓形虫病2mg/（kg•d），连服2日后改为1mg/（kg•d），连服6个月，然后每周3次，连服12个月。

【注意事项】

1．下列情况应慎用

（1）1岁以内的儿童慎用。

（2）意识障碍患者应用时或大剂量治疗弓形虫病时可引起中枢神经系统毒性反应并可干扰叶酸代谢。

（3）G-6-PD缺乏者服用本品可能引起溶血性贫血。

（4）巨细胞性贫血患者服用本品可影响叶酸代谢。

2．大剂量治疗时每周应检测白细胞及血小板2次。

【不良反应】

1．口服一般抗疟治疗量时毒性很低，较为安全。

2．大剂量应用时，如每日用25mg，连服1个月以上，就会出现叶酸缺乏现象。主要影响生长繁殖特别迅速的组织，如骨髓、消化道黏膜，引起造血功能及消化道症状，如味觉改变或丧失，舌头疼痛、红肿、烧灼感及针刺感，口腔溃疡、白斑等，食管炎所致的吞咽困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

3．较严重的是巨细胞性贫血、白细胞减少症等，如及早停药，能自行恢复。

4．由于过敏所致的皮肤红斑较少见。

【药物相互作用】

1．亚叶酸可改善骨髓功能，能减轻本品的毒性作用。

2．与磺胺、甲氧苄啶等合用，可增强预防叶酸缺乏的作用和延缓耐药性的发生，但可导致巨幼细胞性贫血或全血细胞减少。

3．与劳拉西泮合用可致肝功能损害。

【应急处理】

大剂量应用时，如每日用25mg，连服1个月以上，可引起造血功能障碍及消化道症状。亚叶酸可改善骨髓功能，减轻本品的毒性作用。

磺胺嘧啶 suIfadiazine

【其他名称】

磺胺哒嗪。

【制剂与规格】

片剂：0.5g；注射剂：0.4g/2ml，1g/5ml。

【药理作用】

本品为中效磺胺类抗菌药，为广谱抑菌药，对许多革兰阳性和阴性菌均具抗菌作用。对非产酶金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌具有抗菌作用。此外，在体外对沙眼衣原体、星形奴卡菌、疟原虫和弓形虫也有活性。本品抗菌活性同磺胺甲唑。但近年来细菌对本品的耐药性增高，尤其是链球菌属、奈瑟菌属以及肠杆菌科细菌。本品在结构上类似于对氨基苯甲酸（PABA），可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻止PABA作为原料合成细菌所需的叶酸，减少了具有代谢活性的四氢叶酸的量，而后者则是细菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷和脱氧核糖核酸（DNA）的必需物质，因此抑制了细菌的生长繁殖。该品为无色或微黄色的澄明液体，遇光易变质。

【适应证】

该品主要用于敏感脑膜炎奈瑟菌所致的脑膜炎患者的治疗，也可用于以下疾病的治疗：

1．对其敏感的流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和其他链球菌所致的急性支气管炎、轻症肺炎。

2．星形奴卡菌病。

3．氯喹耐药的恶性疟疾治疗的辅助用药。

4．与乙胺嘧啶联合用药治疗弓形虫病。

【用法与用量】

儿童剂量：

1．口服 一般感染50～75mg/（kg•d），分两次，首剂50～75mg/kg，总量不超过2g/ d；治疗弓形虫每次25～50mg/kg，每6小时1次。

2．注射剂 本品需用无菌注射用水或生理盐水稀释成5%的溶液，缓慢静脉注射，静脉滴注浓度≤1%。2个月以上小儿一般感染，本品剂量为每日50～75mg/kg，分2次应用；流行性脑脊髓膜炎者剂量为每日100～150mg/kg，分3～4次，首剂负荷量为50mg/kg，静脉滴注或缓慢静脉注射。

【注意事项】

1．对本品或其他磺胺类药物过敏者禁用。

2．新生儿和＜2个月的婴儿禁用，除非治疗先天性弓形虫病时可作为乙胺嘧啶联合用药。

3．对呋塞米、砜类、噻嗪类利尿药、磺脲类、碳酸酐酶抑制药呈现过敏的患者慎用。

4．应用磺胺药期间多饮水，以防结晶尿的发生，必要时亦可服药碱化尿液。

5．注射剂仅供重患者应用，病情改善后应尽早改为口服给药，不宜做皮下与鞘内注射。由于磺胺药可与胆红素竞争在血浆蛋白上的结合部位，而新生儿的乙酰转移酶系统未发育完善，磺胺游离血药浓度增高，增加核黄疸发生的危险性，因此该类药物在新生儿及2个月以下婴儿属禁忌。

6．下列情况应慎用 缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、血卟啉症、失水、艾滋病、休克和老年患者。

7．严重肝、肾功能不全者禁用。

8．不可任意加大剂量、增加用药次数或延长疗程，以防蓄积中毒。

9．由于该品能抑制大肠埃希菌的生长，妨碍B族维生素在肠内的合成，故使用本品超过1周以上者，应同时给予维生素B以预防其缺乏。

10．治疗中须注意检查以下项目 ①全血象检查，对接受较长疗程的患者尤为重要；②治疗中定期进行尿液检查（每2～3日查尿常规1次），以发现长疗程或高剂量治疗时可能发生的结晶尿；③肝、肾功能检查。

【不良反应】

1．过敏反应较为常见，可表现为药疹，严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疱表皮松解萎缩性皮炎等；也有表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、发热等血清病样反应。

2．中性粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症及再生障碍性贫血 患者可表现为咽痛、发热、苍白和出血倾向。

3．溶血性贫血及血红蛋白尿 缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）的患者应用磺胺药后易发生，在新生儿和小儿中较成人多见。

4．高胆红素血症和新生儿核黄疸 由于磺胺药与胆红素竞争蛋白结合部位，可致游离胆红素增高。新生儿肝功能不完善，故较易发生高胆红素血症和新生儿黄疸.偶可发生核黄疸。

5．肝脏损害 可发生黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死。

6．肾脏损害 可发生结晶尿、血尿和管型尿。偶有患者发生间质性肾炎或肾小管坏死的严重不良反应。

7．恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力等，一般症状轻微，不影响继续用药。偶可发生艰难梭菌肠炎，此时需停药。

8．甲状腺肿大及功能减退偶有发生。

9．中枢神经系统毒性反应偶可发生，表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感，一旦出现均需立即停药。本品所致的严重不良反应虽少见，但可致命，如渗出性多形红斑、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎、暴发性肝坏死、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等血液系统异常。治疗时应严密观察，当皮疹或其他早期征兆出现时即应立即停药。

【药物相互作用】

1．合用尿碱化药可增加该品在碱性尿中的溶解度，使排泄增多。

2．不能与对氨基苯甲酸同用，氨基苯甲酸可代替该品被细菌摄取，两者相互拮抗。也不宜与含对氨苯甲酰基的局麻药如普鲁卡因、苯佐卡因、丁卡因等合用。

3．与口服抗凝药、口服降血糖药、甲氨蝶呤、苯妥英钠和硫喷妥钠同用时，上述药物需调整剂量，因本品可取代这些药物的蛋白结合部位，或抑制其代谢，以致药物作用时间延长或毒性发生。

4．与骨髓抑制药同用时可能增强此类药物潜在的不良反应。如有指征需两类药物同用时，应严密观察可能发生的毒性反应。

5．与避孕药（口服含雌激素者）长时间合用可导致避孕的可靠性减小，并增加经期外出血的机会。

6．与溶栓药合用时可能增大其潜在的毒性作用。

7．与肝毒性药物合用时可能引起肝毒性发生率的增高。对此类患者尤其是用药时间较长及以往有肝病史者应进行严密的监测。

8．与光敏感药物合用时可能发生光敏感的相加作用。

9．接受该品治疗者对维生素K的需要量增加。

10．不宜与乌洛托品合时用，因乌洛托品在酸性尿中可分解产生甲醛，后者可与该品形成不溶性沉淀物，使发生结晶尿的危险性增加。

11．该品可取代保泰松的血浆蛋白结合部位，两者合用时可增加保泰松的作用。

12．因该品有可能干扰青霉素类药物的杀菌作用，最好避免与此类药物同时应用。

13．磺吡酮与该品合用时可减少该品自肾小管的分泌，导致血药浓度升高而持久或产生毒性，因此在应用磺吡酮期间或应用其治疗后可能需要调整该品的剂量。

【应急处理】

该品所致的严重不良反应虽少见，但可致命，如渗出性多形红斑、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎、暴发性肝坏死以及粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等血液系统异常。治疗时应严密观察，当皮疹或其他反应早期征兆出现时即应立即停药，并给予对症支持治疗。中枢神经系统毒性反应表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感，一旦出现均需立即停药。

螺旋霉素 spiramycin

【其他名称】

螺旋霉素片。

【制剂与规格】

片剂：0.75g（75万U）/片；胶囊：37.5万U/粒。

【药理作用】

该品系多组分大环内酯类抗生素，作用机制、抗菌谱与红霉素相似，抗菌作用与红霉素相似或略差，但比其具有更长的抗生素后效应（PAE）。与红霉素有交叉耐药。对革兰阳性菌和一些革兰阴性菌如链球菌、脑膜炎双球菌、百日咳杆菌、梭状芽孢杆菌等，包括对青霉素、链霉素、四环素、氯霉素耐药菌均有效。对立克次体等有效。临床并未显示有特别优于红霉素之处。

【适应证】

该品主要适用于葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、白喉杆菌、支原体、梅毒螺旋体等敏感菌所致的扁桃体炎、支气管炎、肺炎、咽炎、中耳炎、皮肤和软组织感染、乳腺炎、胆囊炎、猩红热、牙科和眼科感染、慢性支气管炎急性发作、非淋菌性尿道炎，亦可用于隐孢子虫病；或作为治疗孕妇弓形虫病的选用药物。

【用法与用量】

口服：20kg以上儿童，1次每千克体重7.5万U，1日2次，或1次每千克体重5万U，1日3次；体重30kg及以上儿童，可参考成人剂量服用，或遵医嘱。成人常用量为1日6片，分2～3次服用；重症感染患者剂量可遵医嘱增加到1日8片。该品受胃酸影响轻，饭后服。该品与其他大环内酯类有较密切的交叉耐药性。

【注意事项】

1．由于肝胆系统是乙酰螺旋霉素排泄的主要途径，故严重肝功能不全患者慎用该品。

2．轻度肾功能不全患者不需做剂量调整，但乙酰螺旋霉素在严重肾功能不全患者中的使用尚缺乏资料，故应慎用。

3．如有过敏反应，应立即停药。

【不良反应】

1．患者对该品的耐受性良好，不良反应主要为腹痛、恶心、呕吐等胃肠道反应，常发生于大剂量用药时，程度大多轻微，停药后可自行消失。

2．变态反应极少，主要为药疹。未发现肝、肾功能损害及血、尿常规异常。

【药物相互作用】

1．该品不影响氨茶碱等药物的体内代谢。

2．在接受麦角衍生物类药物的患者中，同时使用某些大环内酯类曾出现麦角中毒，目前尚无麦角与乙酰螺旋霉素相互作用的报道，但理论上仍存在这一可能性，因此乙酰螺旋霉素与麦角不宜同时服用。

【应急处理】

大剂量时可有腹痛、恶心、呕吐，应停药。必要时可催吐或洗胃，并多饮水或输液促进药物排出。