第十三节 新生儿败血症
新生儿败血症（neonatal septicemia）指新生儿期细菌侵入血液循环，并在其中繁殖和产生毒素所造成的全身性感染，有时还在体内产生迁移病灶。是目前新生儿期很重要的疾病，其发生率占活产婴儿的1‰～10‰，早产婴儿中发病率更高。菌血症（bacteremia）指细菌侵入人体循环后迅速被清除，无毒血症，不发生任何症状。
一、病因与发病机制
（一）病原学
新生儿败血症的发病率在最近几十年改变虽不明显，但致病菌随着抗生素的应用不断发生变化，欧美国家40年代以A组β溶血性链球菌占优势，50年代以耐青霉素的金黄色葡萄球菌为主，60年代以大肠埃希菌占优势，70年代以后B组溶血性链球菌（GBS）成为最多见的细菌，大肠埃希菌次之，克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、沙门菌也颇重要，其他常见的还有李斯特菌。近年来表皮葡萄球菌成为美国医院内获得性感染最常见的细菌，D组链球菌（包括肠球菌及非肠球菌）也有所增加。我国仍以金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌（多具有K1抗原）最常见，克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌和李斯特细菌感染常有报道，表皮葡萄球菌感染不断增加，GBS虽有报道但不多。以上细菌在产前或产后发生感染，但以产后为主，产后感染多从新生儿皮肤损伤、脐带污染、口腔、呼吸道或消化道黏膜侵入。
（二）感染途径
1．宫内感染
母亲孕期有感染（如败血症等）时，细菌可经胎盘血行感染胎儿。
2．产时感染
产程延长、难产、胎膜早破时，细菌可由产道上行进入羊膜腔，胎儿可因吸入或吞下污染的羊水而患肺炎、胃肠炎、中耳炎等，进一步发展成为败血症；也可因消毒不严、助产不当、复苏损伤等使细菌直接从皮肤、黏膜破损处进入血中。
3．产后感染
最常见，细菌可从皮肤、黏膜、呼吸道、消化道、泌尿道等途径侵入血液循环，脐部是细菌最易侵入的门户。
4．院内感染易发生于下列情况
①新生儿监护病区（NICU）治疗的患儿；②有侵入式治疗的患儿，如气管插管、脐静脉插管等；③住院天数长；④接受手术治疗的患儿；⑤病房拥挤；⑥长期应用广谱抗生素治疗等。
二、临床表现与诊断
（一）临床表现
新生儿常表现为非特异性的症状。
1．黄疸
可为败血症的唯一表现。生理性黄疸消退延迟，黄疸迅速加重或退而复现，均应怀疑本病。
2．呼吸窘迫
最常见，在败血症婴儿中占90%，严重程度可有不同，可表现为轻微的呼吸急促、鼻翼扇动、呼吸三凹征、呼吸暂停，甚至出现呼吸衰竭，需要机械通气。
3．休克表现
面色苍白，皮肤出现大理石样花纹，脉细而速，尿少，尿闭，毛细血管再充盈时间延长，血压降低。
4．出血倾向
可有皮肤瘀点、瘀斑，甚至弥散性血管内凝血（抽血针孔处渗血、呕血、便血、尿血或肺出血等）。
5．其他
食欲缺乏，呕吐，腹胀，腹泻，精神反应差，哭声低弱，青紫，体温不稳定等。
（二）诊断
1．母亲多有产前或临产感染、胎膜早破、羊水污染、产程延长等病史。患儿常有脐部感染或皮肤黏膜破损史。
2．症状常不典型，可见拒奶、吐奶、苍白、呼吸不规则、腹胀或腹泻、精神萎靡等。如有黄疸、肝脾大、出血倾向和局部感染灶，即应考虑本病。
3．外周血液分析 血白细胞计数＜5×109/L，出生3日后＞20×109/L；未成熟白细胞和中性粒细胞比例＞0.2；血小板计数＜100×109/L提示新生儿败血症的可能。
4．急相蛋白（C反应蛋白）＞15μg/ml提示有细菌感染。
5．血培养检查 疑有感染的患儿均需在入院后用抗生素前取周围血做培养，并应严格遵守无菌操作，防止污染。血培养2次或2～3个标本均有同一细菌，且与药物敏感试验一致，血培养阳性可确立病因诊断。如患儿用过作用于细胞壁的抗生素，如青霉素、头孢菌素，可用高渗培养基做L形细菌培养；怀疑有厌氧菌感染时，可做厌氧菌培养。
6．脐血IgM ＞20mg/L，提示为宫内感染可能。
7．其他部位培养 脐部、尿液、大便或其他局部感染灶的培养。
8．放射学的检查 在有呼吸系统症状的患儿均应进行胸部X线检查。
9．其他病原菌抗原检测 如直接涂片找细菌、对流免疫电泳、乳胶凝集试验，血凝抑制试验等方法。
10．部分黄疸患儿其血清总胆红素、结合胆红素等可升高。
三、治疗原则与策略
（一）治疗原则
1．新生儿败血症在未获得血培养结果之前即要选用抗生素治疗，根据临床表现选择相对敏感的抗生素，对病原不明的患儿一般可选用联合应用1种青霉素类和1种氨基糖苷类抗生素作为初选药物。因为这两种抗生素的配伍具有较广泛的抗菌谱并能产生协同作用。但由于氨基糖苷类对耳、肾有毒性，不易透过血脑屏障，故趋向于改用第三代代头孢菌素。对重症患儿或院内感染者常用耐酶青霉素，如苯唑西林、氯唑西林、双氯西林，或用万古霉素加第三代头孢菌素。同时应尽早进行病原学检测并做药敏试验，如脐部分泌物涂片检菌、血培养等。
2．尽可能静脉用药，而且最好用杀菌药，疗程一般不少于7～14天。
3．注意保暖，维持水、电解质平衡及补充热量，及时纠正酸中毒及缺氧，有局限性化脓病灶时必须手术排脓引流，脓气胸时应闭合引流，骨髓炎患肢应予固定等。
4．加强支持和免疫治疗 如少量多次输血或输血浆、丙种球蛋白，交换输血，白细胞输入等以增加机体的抵抗力。
（二）不同病原败血症的治疗
1．金黄色葡萄球菌败血症
新生儿皮肤、黏膜有化脓性感染，以及医院出生且住院较长者常常以金黄色葡萄球菌感染为主。治疗可选用青霉素，但金黄色葡萄球菌大多数对青霉素耐药，故常用耐酶青霉素，如苯唑西林、氯唑西林、双氯西林，或用万古霉素加上述耐酶青霉素。亦可用第二代头孢菌素如头孢呋辛，剂量为50～100mg/（kg•d），分2次静脉给药。另外，由于万古霉素的肝、肾不良反应较大，且耐药菌也逐渐增多，可应用利奈唑胺。
2．大肠埃希菌败血症
一般认为胎膜早破、产程延长、产时感染以及生后3天内发病的以大肠埃希菌感染为主，可选用氨苄西林加用庆大霉素或阿米卡星。氨苄西林为新生儿期细菌感染的常用药物，不仅对球菌具有强大的抗菌作用，对新生儿感染常见病原菌如大肠埃希菌、流感杆菌等革兰阴性杆菌具有较高的抗菌活性。由于庆大霉素有耳毒性，使用时应进行血药浓度的监测。因大肠埃希菌各菌株的药敏差别较大，应以药敏试验结合临床选用抗生素。对上述抗生素耐药或临床疗效不佳时，可改用第三代头孢菌素。第三代头孢菌素治疗各种革兰阴性和阳性需氧菌所致的败血症疗效满意，尤其是对革兰阴性细菌，疗效更为突出，有效率达84%～97%。如头孢噻肟和头孢曲松除有明显的杀菌作用外，还能透过有炎症的血脑屏障。治疗的疗程为2～3周。
3．链球菌败血症
B组链球菌败血症早期的临床表现和新生儿呼吸窘迫综合征相类似，不易区别，治疗上用大剂量青霉素20万～40万U/（kg•d），分2～3次静脉给药。
4．厌氧菌败血症
近年来新生儿厌氧菌感染在逐渐增多，常见于胎膜早破后或手术后并发症。治疗上以甲硝唑（灭滴灵）为首选药物，疗程为7～10天。
5．院内感染所致败血症
住院后有侵入式治疗（脐静脉插管、气管插管等）、长期应用广谱抗生素、病房拥挤等都易发生院内感染。凝固酶阴性葡萄球菌引起的院内感染败血症应选用万古霉素，剂量同上所述，疗程为7～10天。
6．革兰阳性细菌引起的院内感染败血症
选用氨基糖苷类抗生素，如庆大霉素，剂量同上。但庆大霉素的耐药性很普遍，而阿米卡星的耐药性较低，常选用后者。由于氨基糖苷类抗生素有耳毒性和肾毒性，因此需监测血清药物浓度。但由于一般较难做到，故目前已很少应用，多选用疗效确切、不良反应较少的利奈唑胺。
四、常用治疗药物的安全应用
青霉素、氨苄西林、苯唑西林、氯唑西林、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮-舒巴坦、阿米卡星、万古霉素、美罗培南、利奈唑胺、甲硝唑等见本章第三节常用治疗药物的安全应用项下。
双氯西林 dicIoxaciIIin
【其他名称】
双氯青，双氯青霉素，双氯苯唑青霉素，双氯苯异
唑青霉素。
【制剂与规格】
片剂：0.25g；粉针剂：0.5g。
【药理作用】
本品吸收快，血药浓度高，肌内注射30分钟～1小时就能达到血药浓度峰值，与其他抗生素无交叉耐药性。毒性低，与血清蛋白的结合率为94%。
【适应证】
主要用于对青霉素耐药或应用其他抗生素治疗无效的金黄色葡萄球菌感染的治疗。本品适用于治疗敏感细菌所致的胃肠道感染、尿路感染、呼吸道感染、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等。
【用法与用量】
1．口服
小儿每日25～50mg/kg，分4次，饭前服。
2．肌内注射
0．25～0.5g/次，每4～6小时1次。
【注意事项】
1．与青霉素有交叉过敏反应，用前应做青霉素皮试。
2．新生儿及肝功能不良者慎用。
【不良反应】
有过敏反应，如皮疹、荨麻疹、痒疹等；偶有恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、腹泻、氨基转移酶升高等。
【药物相互作用】
1．本品与氨基糖苷类、去甲肾上腺素、间羟胺、苯巴比妥、维生素B族、维生素C等药物存在配伍禁忌，不宜同瓶滴注。
2．丙磺舒可减少氯唑西林的肾小管分泌，延长本品的血清半衰期。
3．阿司匹林、磺胺药抑制本品与血清蛋白结合，提高本品的游离血药浓度。
【应急处理】
同青霉素的处理方法。
庆大霉素 gentamycin
【其他名称】
正泰霉素，艮他霉素。
【制剂与规格】
注射剂：20mg（2万U）/1ml，40mg（4万U）/1ml，80mg（8万U）/2ml；片剂：20mg（2万U），40mg（4万U）。
【药理作用】
本品是一种氨基糖苷类抗生素，庆大霉素能与细菌核糖体的30S亚基结合，阻断细菌蛋白质合成。主要用于治疗细菌感染，尤其是革兰阴性菌引起的感染。庆大霉素是为数不多的热稳定性的抗生素，因而广泛应用于培养基的配制。对大肠埃希菌、产气杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、某些吲哚变形杆菌、铜绿假单胞菌、某些奈瑟菌、某些无色素沙雷杆菌和志贺菌等革兰阴性菌有抗菌作用。革兰阳性菌中，金黄色葡萄球菌对该品敏感，链球菌对该品耐药。厌氧菌、结核杆菌、立克次体、病毒和真菌亦对该品耐药。近年来，由于该品的广泛应用，耐药菌株逐渐增多，铜绿假单胞菌、克雷伯杆菌和沙雷杆菌、吲哚阳性变形杆菌对该品的耐药率甚高。对金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌，产气杆菌，奇异变形杆菌，铜绿假单胞菌等革兰阴性菌作用较强。
【适应证】
主要用于大肠埃希菌、痢疾杆菌、克雷伯肺炎杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性菌引起的系统或局部感染（对中枢感染无效）。临床用于治疗革兰阴性需氧杆菌所致的严重感染，如下呼吸道感染、腹腔感染、骨和软组织感染、复杂尿路感染、菌血症和脑膜炎等。口服用于治疗敏感菌如大肠埃希菌、痢疾杆菌等引起的肠炎、菌痢，亦用于术前洁肠。
适用于敏感细菌所致的新生儿脓毒症、败血症、中枢神经系统感染（包括脑膜炎）、尿路生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染（包括腹膜炎）、胆道感染、皮肤感染、骨髓炎、中耳炎、鼻窦炎、软组织感染（包括烧伤）、李斯特菌病。
【用法与用量】
庆大霉素剂量：体重＜1500g者3mg/（kg•d），1天1次；体重1500～2500g者3mg/（kg•d），每12小时1次；体重＞2500g者5mg/（kg•d），每8小时1次。血液透析后，可根据感染严重程度，小儿按体重补给2～2.5mg/kg。肌内注射或稀释后静脉滴注，疗程为7～14日，期间应尽可能监测血药浓度，尤其新生儿或婴儿。
【注意事项】
1．应监测血药浓度，尤其对新生儿、老年人和肾功能不全的患者。庆大霉素的有效治疗浓度范围为4～10μg/ml，应避免高峰血药浓度持续在12μg/ml以上和谷浓度超过2μg/ ml。但外科、妇科、产科或烧伤患者由于个体差异较大，计算剂量可能低于最小常用量或超过最大常用量。接受庆大霉素鞘内注射者应同时监测脑脊液内药物浓度。
2．不能测定血药浓度时，应根据测得的肌酐清除率调整剂量。
3．给予首次饱和剂量1～2mg/kg后，有肾功能不全、前庭功能或听力减退的患者所用维持量应酌减，剂量不变，延长给药间隔时间；或给药间期不变，每次剂量减少或停用庆大霉素。其维持量可按下式计算：①延长给药间期（小时），每次剂量不变1～2mg/kg，给药间期=患者血肌酐值（mg/100ml）×8；②减少维持剂量，每8小时给药1次，每次剂量=患者体重（kg）×常规用量（mg/kg）/患者血肌酐值（mg/100ml）。由于庆大霉素在体内不代谢，主要经尿排出，因此在肾功能减退的患者中可能引起药物积聚达中毒浓度。
4．患者应给予充足的水分，以减少肾小管损害。
5．长期应用可能导致耐药菌过度生长。
6．有抑制呼吸的作用。不得静脉推注。对链球菌感染无效。由链球菌引起的上呼吸道感染不应使用。
7．氨基糖苷类有交叉过敏可能。
【不良反应】
1．有报道庆大霉素全身应用合并鞘内注射时引起腿部抽搐、皮疹、发热和全身痉挛等。
2．发生率较多者有听力减退、耳鸣或耳部饱满感（耳毒性）、血尿、排尿次数显著减少或尿量减少、食欲减退、极度口渴（肾毒性），偶见肠道菌群紊乱。一旦出现即停药，可恢复正常。
3．偶可出现皮肤瘙痒、荨麻疹等，一般不影响药物的继续应用，停药后皮疹很快消退。
4．可见白细胞及中性粒细胞减少、贫血、血小板减少。
5．可引起恶心、食欲减退、呕吐、腹胀等胃肠道不适症状。
6．少数患者可出现肝功能改变，如血清氨基转移酶升高。
【药物相互作用】
1．与其他氨基糖苷类合用或先后连续应用，可增加耳毒性、肾毒性以及神经肌肉阻滞作用的可能性。与神经肌肉阻滞药合用，可加重神经肌肉阻滞作用。
2．与卷曲霉素、顺铂、依他尼酸、呋塞米或万古霉素等合用或先后连续应用，可增加耳毒性与肾毒性的可能性。
3．与头孢噻吩合用可能增加肾毒性。
4．与多黏菌素类合用或先后连续应用，可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用。
5．其他肾毒性及耳毒性药物均不宜与该品合用或先后连续应用，以免加重肾毒性或耳毒性。
6．本类药物与碱性药（如碳酸氢钠、氨茶碱等）联合应用，抗菌效能可增强，但同时毒性也相应增强，必须慎重。
7．与肌肉松弛药或具有此种作用的药物（如地西泮等）联合应用可致神经肌肉阻滞作用的加强，导致肌肉软弱、呼吸抑制等症状。
8．青霉素类对某些链球菌的抗菌作用可因氨基糖苷类的联用而得到加强，如目前公认草绿色链球菌性心内膜炎和肠球菌感染在应用青霉素的同时可加用链霉素（或其他氨基糖苷类）。
【应急处理】
由于缺少特异性拮抗剂，本品过量或引起毒性反应时主要用对症疗法和支持疗法，同时补充大量水分。血液透析或腹膜透析有助于从血中清除本品。
（王立敏 李桂玲 马海燕）