第十二节 新生儿黄疸

新生儿黄疸是新生期的常见症状之一，尤其是1周内的新生儿，既可以是生理现象，也可是多种疾病的主要表现。胆红素重度升高或虽然不很高，但同时存在缺氧、酸中毒、感染等高危因素时，可引起胆红素脑病，病死率高，幸存者多存在远期神经系统后遗症。因此，需及时正确判断黄疸的性质，早期诊断和早期治疗。

一、病因与发病机制

（一）新生儿黄疸的分类

新生儿黄疸分为生理性黄疸和病理性黄疸。

1．生理性黄疸

新生儿的胆红素代谢特点（即出生后胆红素的生成过多而代谢和排泄能力低下）致使血液中的胆红素水平升高，50%～60%的足月儿和80%的早产儿出现暂时性的、轻度的黄疸过程，称为生理性黄疸。其特点为足月儿生理性黄疸多于生后2～3天出现，4～5天达高峰，黄疸程度轻重不一，轻者仅限于面颈部，重者可延及躯干、四肢，粪便色黄，尿色不黄，一般无不适症状，也可有轻度嗜睡或食欲缺乏，黄疸持续7～10天消退；早产儿多于生后3～5天出现黄疸，5～7天达高峰。早产儿由于血浆白蛋白偏低，肝脏代谢功能更不成熟，黄疸程度较重，消退也较慢，可延长到2～4周。

2．病理性黄疸

新生儿黄疸出现下列情况之一时需考虑为病理性黄疸：①黄疸出现早：生后24小时内出现；②程度重：足月儿血清胆红素浓度＞220.6μmol/L（12.9mg/dl），早产儿＞256.5μmol/L（15mg/dl）；③血清结合胆红素增高＞26μmol/L（1.5mg/dl）；④进展快：血清胆红素每天上升＞85μmol/L（5mg/dl）；⑤黄疸持续时间较长：足月儿超过2周，早产儿超过4周，或进行性加重或退而复现。

生理性黄疸存在个体差异，也因种族、地区、遗传和喂养方式的不同而有较大的差别，如东方人比西方人高，母乳喂养儿较人工喂养儿高。临床在鉴别生理性和病理性黄疸时，除血清胆红素为重要诊断依据外，必须结合病因和临床表现。早产儿在缺氧、酸中毒、低体温、喂养过迟等情况下血清胆红素虽在正常范围内，但已有发生核黄疸的危险，应视为病理性黄疸，应早期干预。另有部分新生儿血胆红素已达高胆红素血症，却找不出任何病因，有可能仍属生理性黄疸。因此对血胆红素＞6～10mg/dl的婴儿，均应仔细认真分析查明原因，以免贻误诊断和治疗。

（二）病因与发病机制

新生儿病理性黄疸的病因较多，并常有多种病因同时存在。

1．胆红素生成过多

正常情况下新生儿期胆红素的主要是衰老的红细胞破坏后经一系列代谢产生的。新生儿期由于各种病因使红细胞破坏增多，胆红素生成过多，引起非结合胆红素增高。

（1）同族免疫性溶血：如Rh血型不合、ABO血型不合、其他血型不合。

（2）红细胞酶缺陷：如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷等。

（3）红细胞形态异常：如遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症、婴儿固缩红细胞增多症。

（4）血红蛋白病：如地中海贫血等。

（5）红细胞增多症：如母儿-胎盘、双胎之间输血、宫内发育迟缓、糖尿病母亲的婴儿等，可致红细胞增多，破坏也增多。

（6）体内出血：如头颅血肿、皮下血肿、颅内出血等。

（7）感染细菌和病毒感染皆可致溶血，常见的宫内感染如巨细胞病毒、EB病毒、微小病毒B19等均可引起溶血。细菌感染如金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等引起的败血症、肺炎、脑膜炎等重症感染。

（8）药物：可诱发红细胞膜的缺陷而发生溶血性贫血，如磺胺、呋喃妥因、呋喃唑酮、水杨酸盐、维生素K3、樟脑、黄连等，可使有G-6-PD缺陷的新生儿诱发溶血。孕母分娩前静脉滴注缩宫素和葡萄糖溶液量较多时可使胎儿处于低渗状态，导致红细胞膜通透性及脆性增加而致溶血。

2．肝细胞摄取和结合胆红素能力低下

（1）感染：感染毒素可致溶血，同时又可抑制肝酶活力，致使肝细胞结合胆红素的能力下降，而致高非结合胆红素血症。

（2）窒息、缺氧、酸中毒：缺氧使肝酶活力受抑制。酸中毒可影响非结合胆红素与白蛋白的结合而加重黄疸。

（3）低体温、低血糖、低蛋白血症：为早产儿或极低出生体重儿常易发生的并发症。体温不升、低血糖可影响肝酶活性，低蛋白血症可减少胆红素的结合，而使黄疸加重。

（4）先天性非溶血性高胆红素血症：如先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏即Crigler-Najjar综合征Ⅰ型、Ⅱ型和Gilbert综合征。

（5）家族性暂时性新生儿高胆红素血症即Lucey-Driscoll综合征。

（6）其他：甲状腺功能低下、脑垂体功能低下、唐氏综合征、幽门狭窄和肠梗阻患儿常伴有血胆红素升高或黄疸消退延迟。

3．胆红素排泄异常

肝细胞排泄功能障碍或胆管受阻，可发生胆汁淤积性黄疸，使结合胆红素增高。如果同时有肝细胞功能障碍，也可伴有非结合胆红素增高，而致混合性高胆红素血症。

（1）肝细胞对胆红素的排泄功能障碍：

新生儿肝炎综合征多数由病毒引起，常见有乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、肠道病毒、EB病毒等，多为宫内感染。细菌感染如B族链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等引起的肝炎称中毒性肝炎。先天性代谢缺陷病，如α1-抗胰蛋白酶缺乏症、半乳糖血症、果糖不耐受症、酪氨酸血症、糖原累积病Ⅳ型、脂质累积病（尼曼匹克病、戈谢病）。

（2）胆管排泄胆红素障碍：

①先天性胆道闭锁：可发生在肝外（胆总管、肝胆管）或肝内胆管；②先天性胆总管囊肿；③胆汁黏稠综合征：可由新生儿溶血病、新生儿肝炎、肝内小胆管发育不全和药物等原因引起，胆汁淤积在小胆管中；④其他肝和胆道肿瘤、胆道周围淋巴结病等。

4．肠肝循环增加

先天性肠道闭锁、幽门肥厚、巨结肠、胎粪性肠梗阻、饥饿、喂养延迟、药物所致肠麻痹等均可使胎粪排出延迟，增加胆红素的重吸收；母乳喂养儿可能由于肠道内β-葡萄糖醛酸苷酶含量及活性增高，促使胆红素肠肝循环增加，导致高胆红素血症。

二、临床表现与诊断

新生儿高胆红素血症除皮肤不同程度的黄疸外，还因发病病因的不同而伴有相应的临床表现。

三、常见病因的临床特点

1．新生儿溶血病

包括Rh和ABO溶血病。特点是黄疸常于生后24小时内出现，进展较快，血清胆红素＞256.5～342μmol/L（15～20mg/dl），严重者可伴有贫血、肝脾大，甚至胎儿水肿、胆红素脑病等。

2．感染

重症感染（如败血症、化脑、重症肺炎等）可导致黄疸加重。宫内感染黄疸出现早，出生后感染略晚，同时伴有感染的各种表现。

3．围产因素

主要包括病理分娩、围生期缺氧、母亲和新生儿用药。黄疸2～3天出现，5～6天高峰，中等程度。

4．母乳性黄疸

分为早发型和迟发型。前者又称母乳喂养性黄疸，认为与母乳喂养量不足有关，摄入少使肠蠕动减少，胎粪排出延迟而致肠肝循环增加；后者可能与母乳中β-葡萄糖醛酸苷酶活性高有关，使肠道内的结合胆红素水解后重吸收，增加肠肝循环。早发型母乳性黄疸于生后3～4天出现黄疸，5～7天达高峰，2～3周消退；迟发型于生后6～8天出现黄疸，2～3周达高峰，可迟至生后6～12周消退。母乳性黄疸的诊断需在排除了其他病理因素后才可作出。

5．高结合胆红素血症

临床以阻塞性黄疸为特征，即皮肤、巩膜黄染，大便色变淡或灰白，尿色深黄，肝脾大和肝功能损害。

新生儿黄疸的严重并发症为胆红素脑病，胆红素脑病患儿黄疸多较严重，全身皮肤黏膜呈重度黄染，血清胆红素常在342μmol/L（20mg/dl）以上，早产儿在胆红素水平较低时也可发生胆红素脑病，尤其胎龄极低或生后伴有多种疾病的早产儿更高危。根据胆红素脑病的典型症状，以前将胆红素脑病分为4期：警告期、痉挛期、恢复期和后遗症期，现多将前3期称为急性胆红素脑病，第4期称为慢性胆红素脑病。

四、诊断要点

1．病史

详细询问妊娠史、胎次、分娩史、输血史、父母血型、感染史、用药、家族史、喂养方式、尿便颜色等情况，问清黄疸发生情况有助于鉴别诊断。24小时内黄疸多为Rh、ABO溶血病，宫内感染。2～3天黄疸多为生理性，如黄疸重、持续时间长，考虑病理性因素。4～5天出现或加深，考虑败血症、胎粪排泄延迟。消退延迟或持续加深，考虑母乳性、感染性、红细胞形态异常等。尿黄、便白，考虑胆道梗阻、肝炎、遗传代谢病和各种原因引起溶血导致的胆汁黏稠综合征。

2．体检

（1）黄疸程度：

新生儿血红蛋白水平高而皮肤又薄，故肤色红，常掩盖黄疸，用指压皮肤（额头、前胸、腹部、手足心）易于观察程度。根据黄疸的分布，估计黄疸的程度。黄疸位于面部、躯干多为生理性黄疸；若四肢及手、足心均黄，胆红素常＞256.5μmol/L （15mg/dl），为病理性黄疸。

（2）黄疸颜色：

以非结合胆红素升高为主，呈橘黄色或金黄色；以结合胆红素升高为主，呈暗绿色或阴黄。

（3）伴随表现：

溶血性黄疸多伴有贫血、肝脾大、出血点、水肿、心力衰竭；感染性黄疸多伴发热、感染中毒症状及体征；梗阻性黄疸多伴肝大、大便色发白、尿色黄。

（4）胆红素脑病：

重症黄疸时可发生，表现为反应差、精神萎靡、畏食、肌张力低，继而易激惹、高声尖叫、呼吸困难、惊厥或角弓反张、肌张力增高等。

（5）黄疸消退时间：

母乳性黄疸多延迟，经3～12周黄疸才能消退。

3．辅助检查

（1）胆红素检测：是新生儿黄疸诊断的重要指标，可采取静脉血或微量血方法测血清胆红素浓度（TSB）。经皮测胆红素为无创的检测方法，操作便捷，经皮胆红素值（TcB）与微量血胆红素值相关性良好，由于此法受测定部位皮肤厚薄与肤色的影响，可能会误导黄疸情况。此法可作为筛查用，一旦达到一定的界限值，需检测血清血胆红素。

（2）红细胞、血红蛋白、网织红细胞、有核红细胞在新生儿黄疸时必须作为常规检查，有助于新生儿溶血病的筛查。

（3）血型：包括父母及新生儿的血型（ABO和Rh系统），特别是可疑新生儿溶血病时，该检查非常重要。必要时进一步做血清特异型抗体检查以助确诊。

（4）测血总胆红素和结合胆红素，丙氨酸氨基转移酶是反映肝细胞损害较为敏感的指标，碱性磷酸酶在肝内胆道梗阻或有炎症时均可升高。

（5）红细胞脆性试验：怀疑黄疸由于溶血引起，但又排除血型不合溶血病时，可做本试验。若脆性增高，考虑遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血症等。红细胞脆性降低可见于地中海贫血等血红蛋白病。

（6）高铁血红蛋白还原率：正常＞75%，G-6-PD缺陷者此值减低，须进一步进行G-6-PD活性测定，以明确诊断。

（7）疑为感染所致黄疸应做血、尿、脑脊液培养，血清特异性抗体，C反应蛋白及血沉检查。血常规显示白细胞增高或降低，有中毒颗粒及核左移。

（8）超声：腹部B超为无损伤性诊断技术，特别适用于新生儿。患儿存在胆道系统疾病（如胆管囊肿、胆管扩张、胆结石、胆道闭锁、胆囊缺如等）时，超声检查可显示病变情况。

（9）听力：包括脑干听觉诱发电位（BAEP），可用于评价听觉传导神经通道功能状态，早期预测胆红素毒性所致的脑损伤，有助于暂时性或亚临床胆红素神经性中毒症的诊断。

五、治疗原则与策略

（一）光照疗法

光照疗法是一种降低血清非结合胆红素的简单易行的方法。光疗通过转变胆红素产生异构体，使胆红素从脂溶性转变为水溶性，不经过肝脏的结合，经胆汁或尿排出体外。

胆红素能吸收光线，以波长450～460nm的光线作用最强，由于蓝光的波长主峰在425～475nm之间，故认为是人工照射的最好光源。绿光波长主峰在510～530nm之间，由于皮肤的光学特性，波长较长的光易于穿透皮肤，绿光较蓝光更易穿透皮肤。有研究报道光疗最有效的光源是波长较长的蓝绿光（490～510nm），能对胆红素转变成光红素起到联合效应。

光疗方法有双面和单面光疗。①单面光疗：单面光疗仪有固定于暖箱和移动式两种，多用于不宜双面光疗的患儿，例如在开放辐射台或闭式暖箱中的患儿。对于胆红素水平较高又不宜接受双面光疗者，除上方单面光疗外，可在患儿两侧增加单面光疗加强疗效。②双面光疗：光疗箱内上、下各设置1组蓝光灯，婴儿位于上、下光源当中。目前多数采用双面光疗，因被照射面积大，疗效优于单面光疗。现国内普遍采用的是双面光疗箱，箱温可根据需要设定，保证相对恒定的温度，箱温过高或过低可报警。光疗时应注意保护眼睛及生殖器。光疗时不显性失水增加，故光疗时注意补充生理维持液体。

光疗期间定期监测血清胆红素浓度，光疗后胆红素值复升达干预标准时再进行光疗，直至胆红素水平下降并稳定在安全水平。

（二）交换输血

换血是治疗高胆红素血症最迅速的方法。主要用于重症母婴血型不合的溶血病，可及时换出抗体和致敏红细胞，减轻溶血；降低血清胆红素浓度，防止胆红素脑病；同时纠正贫血，防止心力衰竭。换血偶有心脏停搏等危险，并有继发感染可能，所以必须严格掌握指征。除上述特殊情况外，换血还用于G-6-PD缺乏或其他原因导致的严重高胆红素血症。

（三）药物治疗

根据黄疸的原因不同可用一些药物配合治疗。常用的药有肝酶诱导剂苯巴比妥、中药茵栀黄、白蛋白。对于结合胆红素增高的可用复方甘草酸苷（美能）、熊去氧胆酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰）等。

六、常用治疗药物的安全应用

苯巴比妥见本章第七节苯巴比妥项下。

茵栀黄口服液

【制剂与规格】

每支10ml（含黄芩苷0.4g）。

【药理作用】

本品是传统的退黄利胆药物，为纯中药制剂。现代药理研究表明其主要成分黄芩苷具有通泻胃肠郁热的作用，能使Oddi括约肌松弛、胆囊收缩，增加胆汁流量，同时还有抗氧化作用；栀子素能清湿热，有利胆及促进胆汁分泌的作用；茵陈有防止肝细胞变性坏死及明显的利胆作用。另外，动物实验发现茵栀黄口服液能诱导大鼠肝脏葡萄糖醛酸转移酶的活性，从而促进胆红素水平的降低。

【适应证】

清热解毒，利湿退黄。用于肝胆湿热所致的黄疸，如急、慢性肝炎及新生儿黄疸。

【用法与用量】

5ml/次，2～3次/天。

【注意事项】

妊娠及哺乳期慎用。

【不良反应】

1．使用茵栀黄口服液最常见的不良反应就是会造成腹泻等，不过这种情况在停药后会自然减轻。

2．茵栀黄口服液的不良反应还会出现恶心、呕吐、肝区疼痛，严重的会造成免疫力降低，在此种情况多是滥用或者乱用药物所致，改变用药或是停止用药即可缓解。

【药物相互作用】

尚不明确。

【应急处理】

大剂量容易引起严重腹泻，此时应减量或停药，口服蒙脱石散止泻，必要时给予补液等对症处理。

熊去氧胆酸 ursodeoxychoIic acid

【其他名称】

护肝素，脱氧熊胆酸，乌索脱氧胆酸，熊脱氧胆酸，优思弗。

【制剂与规格】

片剂：50mg，150mg；胶囊：0.25g。

【药理作用】

熊去氧胆酸（UDCA）是一种无毒性的亲水胆酸，能竞争性地抑制毒性内源性胆酸在回肠的吸收；通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络和激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，使血液及肝细胞中内源性疏水胆酸浓度降低，达到抗胆汁淤积的作用。UDCA还能竞争性地取代细胞膜和细胞器上的毒性胆酸分子，防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害。上述作用具体表现在：①细胞保护作用：UDCA结合物能明显减轻疏水胆酸诱发的肝细胞的细胞溶解，减少培养鼠和人类肝细胞由毒性胆酸诱发的细胞凋亡；②膜稳定作用：UDCA可防止胆酸诱发的线粒体膜渗透性改变，也就是说可通过膜稳定作用来防止毒性胆酸诱发的线粒体膜、基底膜和小胆管膜损害；③抗氧化作用：UDCA能抑制毒性胆酸引起的库普弗细胞激活，还能增加肝细胞谷胱甘肽和含硫醇蛋白的水平，防止肝细胞的氧化损伤；④免疫调节作用：UDCA通过降低疏水胆酸的刺激作用间接起到抑制作用，并通过激活糖皮质激素受体直接抑制组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达。

【适应证】

1．原发性胆汁性肝硬化（PBC）。

2．原发性硬化性胆管炎（PSC）。

3．妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）。

4．胆囊纤维化肝病（CF）。

5．其他 有研究显示，UDCA与环孢素及甲氨蝶呤合用治疗异型骨髓移植，UDCA能防止静脉闭塞和急性移植物抗宿主病的发生。每日15mg/kg的UDCA可改善进行性家族性肝内胆汁淤积症、胆管闭锁以及全胃肠外营养相关肝病的胆汁淤积症状及生化指标。UDCA用于治疗其他肝病的研究也已开展，如乙醇性肝病、非乙醇性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性肝内胆管囊性扩张症、自身免疫性肝炎和急性肝炎等，其疗效均有待进一步评价。

【用法与用量】

儿童剂量：3mg/（kg•d），分早、晚2次口服。早产儿肠外营养相关性胆汁淤积症剂量为15～30mg/（kg•d），分次口服。

【注意事项】

1．禁忌证 ①严重肝功能减退；②胆道完全阻塞；③对胆汁酸过敏者（国外资料）。

2．孕妇及哺乳期妇女慎用。

3．药物对儿童的影响 儿童使用本药的安全性及有效性尚不清楚，国外未批准用于儿童患者。

4．药物对妊娠的影响 美国FDA划分本药的妊娠危险性级别为B级。

5．药物对检验值或诊断的影响 胆石症患者使用本药后，血脂无特殊变化，长期使用本药可增加外周血小板的数量。

6．用药前后及用药时应当检查或监测 ①应在治疗开始时、治疗1及3个月后检查肝脏酶学指标（包括丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶），以后每6个月复查1次；②治疗的第1年中应每6个月做1次B超检查；③原发性胆汁性肝硬化者还应注意总胆红素、碱性磷酸酶和免疫球蛋白IgM等的监测。

【不良反应】

1．胃肠道

主要为腹泻，发生率约为2%。偶见便秘、胃痛、胰腺炎等。

2．肝毒性

对肝脏的毒性不明显。

3．呼吸系统

国外资料报道，可出现支气管炎、咳嗽、咽炎等呼吸系统的不良反应。

4．中枢神经系统

偶见头痛、头晕等。

5．皮肤

可出现瘙痒、脱发等。

6．肌肉骨骼

可出现关节痛、关节炎、背痛和肌痛等。

7．致癌及致突变作用

动物实验未发现本药有致突变作用，显微镜下观察未发现肝细胞与本药一起孵化后有结构上的改变。动物（小鼠和大鼠）实验表明，使用至最大剂量的5.4倍时，也不发现有致癌作用。

8．其他

偶见过敏、心动过缓、心动过速等。

【药物相互作用】

1．与CDCA合用，胆汁中胆固醇的含量和饱和度的降低程度均大于两药单独使用，也大于两药的相加作用，这可能与两药对胆固醇的合成、代谢和溶解动力学的不同作用机制有关。

2．口服避孕药可增加胆汁饱和度，影响本药疗效，故用本药治疗时应采取其他节育措施。

3．药用炭、含铝抗酸药、考来烯胺及考来替泊在体外实验中能结合胆汁酸，故这些药与本药联用时会影响本药的吸收。

【应急处理】

长期使用本药可增加外周血小板的数量，应适当补充体液包括饮水或输液等。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸 ademetionine 1，4-butanedisuIfonate

【其他名称】

腺苷蛋氨酸，思美泰，ademetionine。

【制剂与规格】

片剂：400mg，500mg；粉针剂：40mg。

【药理作用】

本品是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。它作为甲基供体（转甲基作用）和生理性巯基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等）的前体（转硫基作用）参与体内重要的生化反应。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁淤积。

服用本药可以克服肝病患者特别是肝硬化患者腺苷蛋氨酸合成酶不足的障碍，使体内硫基化合物合成增加，但不增加血液循环中蛋氨酸的浓度。其通过促进腺苷蛋氨酸依赖性质膜磷脂的合成（降低胆固醇/磷脂的比例）而恢复细胞质膜的流动性，克服转硫基反应障碍，促进内源性解毒过程中硫基的合成而达到抗胆汁淤积的目的。

【适应证】

本品适用于治疗肝硬化前和肝硬化所致的肝内胆汁淤积和妊娠期肝内胆汁淤积。

【用法与用量】

儿童剂量：口服或静脉滴注，10～20mg/（kg•d）。

【注意事项】

1．本品为肠溶片剂，在十二指肠内崩解，须在临服前从包装中取出，必须整片吞服，不得嚼碎。为使本品更好地吸收和发挥疗效，建议在两餐之间服用。

2．注射粉剂须在临用前用所附溶剂溶解，静脉注射必须非常缓慢。注射剂不可与碱性液体或含钙离子的液体混合。药物变色不能再继续使用。

【不良反应】

1．在对本品特别敏感的个体中偶可引起昼夜节律紊乱，睡前服用催眠药可减轻此症状。

2．一定的酸性环境能保持片剂活性成分稳定，但可能使有些患者服用本品后会出现胃灼热感和腹部坠胀。

【药物相互作用】

1．不宜与碱性药物或含Ca2+的药物同用。

2．不宜和高渗液体同用。

【应急处理】

本品无特效拮抗药，药物过量时主要给予对症治疗和大量饮水及补液等。