第九节 巨细胞病毒感染

巨细胞病毒感染（cytomegalovirus infection）是由人巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV或CMV）所引起的先天性或后天性获得的感染。症状轻重不一，轻者呈阴性感染或亚临床感染，免疫缺陷者症状常较严重，甚至死亡。

一、病因与发病机制

CMV属DNA病毒大类中的疱疹病毒科，种类很多，各具宿主特异性，人类感染只有HCMV引起。成熟病毒颗粒呈球形，直径约230nm，内核为CMV DNA，其外为衣壳，最外层为膜状囊膜。CMV具有致癌性。CMV只有1个血清型，但至少有3个血清“亚型”。

传染源为患者及隐性感染者可长期或间歇性地自唾液、尿液、乳汁或宫腔分泌物中排出毒素，是本病的主要传染源。该病可母婴传播、水平传播。CMV侵入人体，在人体细胞内增殖，同时造成组织病变。CMV借其包膜蛋白与细胞的受体结合进入细胞。病毒DNA被转运至细胞核内，在其中完成复制过程，产生子代病毒。有4种感染类型：

1．产毒性感染

病毒在宿主细胞核内复制，重者产生核内包涵体，引起细胞病变，受染细胞溶解死亡；轻者无包涵体形成。病毒复制后产生的子代病毒从受染细胞内释出，感染其他易感细胞。

2．潜伏感染

在原发感染后，CMV可长期潜伏在宿主细胞内，病毒不复制，不形成包涵体。

3．细胞转化

宿主细胞因病毒基因的整合发生转化和增生。

4．局部感染

CMV感染后发病与机体的免疫状态密切相关，由此产生不同的临床表现及后果。肝脏是小儿感染CMV时容易受累的器官，可见肝细胞水肿、变性，严重者肝细胞广泛坏死，肝内胆管有胆栓形成。

根据原发感染时间分类：

1．先天性感染

妊娠母体CMV感染可通过胎盘侵袭胎儿引起先天性感染，少数造成早产、流产、死产或出生后死亡。患儿可发生黄疸、肝脾大、血小板减少性紫癜及溶血性贫血。存活儿童常遗留永久性智力低下、神经肌肉运动障碍、耳聋和脉络视网膜炎等。

2．围生期感染

产妇泌尿道和宫颈排出CMV，则分娩时婴儿经产道可被感染，多数症状轻微或为无临床症状的亚临床床感染，有的有轻微的呼吸道障碍或肝功能损伤。

3．出生后感染或获得性感染

通过吸乳、接吻、性接触、输血等感染，通常为亚临床型，有的也能导致嗜异性抗体阴性单核细胞增多症。由于妊娠、接受免疫抑制治疗、器官移植、肿瘤等因素启动潜伏在单核细胞、淋巴细胞中的病毒，引起单核细胞增多症、肝炎、间质性肺炎、视网膜炎、脑炎等。

二、临床表现与诊断

（一）临床表现

1．无症状性感染

患者有CMV感染，但无任何明显的症状、体征及生理功能受损。在无症状患儿中10%～15%也有可能发生严重的晚期症状。

2．有症状性感染

（1）中枢神经系统损害：

主要见于宫内感染。有脑膜脑炎、小头畸形、颅内钙化、脑积水、脑瘫、视神经萎缩、癫痫、智力障碍、学习困难、体格发育障碍等。脑室周围钙化灶是先天CMV感染的特征性表现。

（2）耳聋：

CMV感染可导致脑干听觉诱发电位异常，听力损害。25%～50%的有症状的先天性感染患婴和15%的无症状的先天性感染患婴，于出生时就有耳聋。耳聋可继续发展加重，可持续到学龄儿童和成人。耳聋程度有轻有重，可单侧也可双侧。先天性CMV感染是导致感觉神经性耳聋的重要病因。

（3）肝炎：

先天性感染和围生期感染经常累及肝脏，可呈无黄疸型肝炎、亚临床型肝炎、急性淤胆型肝炎和急性黄疸型肝炎，以前两者多见。有轻到中度肝大和质地改变，常伴脾大。黄疸型肝炎常有不同程度的胆汁淤积，血清肝酶轻到中度升高。轻症有自愈性。CMV感染是婴儿肝炎综合征常见的病因之一。

（4）肺炎：

多无发热，可有咳嗽、气促、肋间凹陷，偶可闻及肺部啰音。影像学检查多见弥漫性肺间质病变，可有支气管周围浸润伴肺气肿和结节性浸润。可伴有肝损害。肺炎有3种类型：①全身性巨细胞包涵体病型：常见于新生儿期，胸片为间质性肺炎；②原发肺感染型：见于婴儿期，80%为间质性改变；③纤维素性肺炎：见于年长儿，胸片呈结节状阴影或粟粒状阴影。婴儿CMV肺炎临床表现缺乏特异性，肺部体征不典型，普通胸片不易发现炎症，容易误诊，及时做肺CT检查。

（5）单核细胞增多症及其他血液系统疾患：

表现为不规则发热和严重不适，同时伴有周围血象中的淋巴细胞总数及异型淋巴细胞比率增加。有些还有头痛、肌痛等。多为年长儿有原发感染的表现，婴幼儿期也可发生。未成熟儿从输血传播获得单核细胞增多症，则病情沉重，出现肝脾大、肺炎、血小板减少、肾衰竭和休克。

（6）脉络膜视网膜炎：

在症状性先天性感染的新生儿有17%～19%发生，而在无症状性感染者中罕见。

（7）胃肠道疾病：

在免疫缺陷患者中可见到胃炎、结肠炎等。

（8）其他：

心肌炎、内分泌系统疾病、皮肤病等。

（二）诊断

先天性感染多为出生14天内证实有CMV感染，为宫内感染所致。围生期感染多为出生后第3～12周内才证实有CMV感染，由分娩过程中或吸吮母乳而感染。出生后感染或获得性感染多为出生后12周后发生的感染。新生儿出现原因不明的黄疸、肝脾大、严重紫癜、贫血、呼吸或消化道症状或合并有原因不明的脑、眼损害者；儿童原因不明的发热，淋巴细胞分类＞0.50，以及异型淋巴细胞在0.10上，嗜异性凝集反应阴性，均应高度怀疑本病。对器官移植、输血后、恶性肿瘤出现难治性肺炎或原因不明的肝炎时应考虑CMV感染的可能。确诊需结合特异性实验室检查。

1．病毒学直接证据

血样本（全血、单个核细胞、血清或血浆）、尿及其他体液包括肺泡灌洗液（最好取脱落细胞）和病变组织中获得如下病毒学证据：

（1）病毒分离：是诊断活动性HCMV感染的“金标准”。

（2）电子显微镜下找病毒颗粒和光学显微镜下找巨细胞包涵体，但此法阳性率较低。

（3）免疫标记技术检测CMV病毒抗原、IEA、EA、pp65抗原等。

（4）逆转录PCR法检测病毒特异性基因转录产物，阳性表明活动性感。

2．血清学检测

（1）抗CMV IgG：

①阳性结果表明CMV感染，6个月内婴儿需除外胎传抗体；②从阴性转为阳性表明原发感染；③双份血清抗体滴度呈≥4倍增高可以表明产毒性感染；④在严重免疫缺陷者可出现假阴性。

（2）抗CMV IgM：

①阳性结果表明活动性感染，如同时抗CMV IgG阴性，则表明为原发感染；②新生儿和幼小婴儿产生IgM的能力较弱，可出现假阴性；③受患儿体内高水平的IgG和类风湿因子等干扰，实验结果可出现假阳性。

三、治疗原则与策略

（一）治疗原则

早期诊断，早期分型，早期治疗。无症状性感染无需特殊处理。有症状性感染需积极处理，尤其新生儿和免疫缺陷者易发生重症或全身感染，预后严重。

（二）治疗策略

1．药物治疗

（1）更昔洛韦：

可抑制受感染细胞中CMV DNA的合成，是目前抗CMV治疗的首选药物。诱导治疗：剂量5mg/kg，每12小时1次静脉滴注（时间不少于1小时），应用14～21天。维持治疗：5mg/（kg•d），每周静脉滴注5～7天，总疗程为6～8周或视病情而定。若诱导期疾病缓解或病毒血症、病毒尿症清除可提前进入维持阶段；若诱导治疗3周无效，应考虑原发或继发耐药，或现症疾病为其他病因所致；若维持期疾病进展，可考虑再次诱导治疗；若免疫抑制因素未能消除则应延长维持疗程，采用5或6mg/（kg•d），每周5天，以免病情复发。用药期间应监测血常规和肝、肾功能，若肝功能明显恶化、血小板和粒细胞下降（分别＜25×109/L和0.5×109/L）或至用药前水平的50%应该停药。有肾损害者应减量。

（2）膦甲酸钠：

是病毒DNA聚合酶抑制剂。可用于更昔洛韦无效或不能耐受该药的患者。由于药物的肾毒性和沉着于骨骼，故很少应用于儿科患者。

（3）高效价CMV免疫球蛋白：

可以中和CMV，阻止其细胞毒性T淋巴细胞效应，减轻组织损害，对病情危重患者可以与抗病毒药联合应用。

2．对症处理

对症状性CMV感染患者，对症处理非常重要。在免疫功能健全的患者经过有效的对症处理，常可使疾病恢复，即使是婴幼儿也很少有例外。然而，对于有先天性缺陷者则恢复较困难。

四、常用治疗药物的安全应用

更昔洛韦 gancicIovir

【其他名称】

丙氧鸟苷，二羟丙氧甲基鸟苷，赛美维，丽科伟，cymevene，DHPG。

【制剂与规格】

注射剂：0.5g。

【药理作用】

本品系阿昔洛韦的衍生物，进入细胞后经细胞脱氧鸟苷激化酶转化为一磷酸、二磷酸、三磷酸衍生物，后者可与三磷酸脱氧鸟苷竞争与病毒DNA多聚酶的结合，因而抑制病毒的DNA合成。本品在已感染的巨细胞病毒内，其磷酸化的过程较正常细胞更快，且本品能渗入病毒和宿主细胞的DNA中，但对病毒DNA多聚酶的抑制作用较宿主细胞DNA多聚酶强。对巨细胞病毒、单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型、EB病毒和水痘带状疱疹病毒均有抑制作用。

【适应证】

用于以下情况的治疗或预防：免疫缺陷者如艾滋病或器官移植者合并巨细胞病毒视网膜炎因而危及视力者；艾滋病患者合并危及生命的巨细胞病毒感染；骨髓移植或固体器官移植患者移植物对巨细胞病毒血清试验呈阳性，或接受移植骨髓的供者为排CMV病毒者。

【用法与用量】

儿童剂量：静脉滴注，用于治疗，每次5mg/kg，每12小时1次，1个疗程为14～21天；用于维持，每次5mg/kg，每日1次，或6mg/kg，每周3～5次；用于预防，每次5mg/kg，每12小时1次，维持7～14天。

【注意事项】

1．对本品或阿昔洛韦过敏及严重中性粒细胞减少或血小板减少患者禁用；孕妇禁用；中性粒细胞＜500/μl或血小板计数＜25000/μl者禁用。

2．哺乳期妇女用药期间应停止授乳。

3．儿童慎用。

4．用药期间应多饮水。

5．定期检查肝、肾功能。

6．本品静脉滴注应缓慢，且不可肌内注射。

7．不能与其他注射液混合使用。

8．应避免本品药液与皮肤或黏膜接触。

【不良反应】

1．常见中性粒细胞、血小板减少，贫血等。

2．可发生定向障碍、共济失调、昏迷、头痛、头晕、震颤、抽搐等。

3．可见恶心、呕吐、畏食、腹痛等胃肠道反应。

4．有发热、皮疹等过敏反应。

5．可出现失眠、低血压等症状，少数见眼干、白内障、视网膜脱落。

6．肝、肾功能损害，低血钾，低血糖。

7．注射部位静脉炎。

8．可能有致癌、致畸、免疫抑制和生殖系统远期毒性作用。

【药物相互作用】

1．与亚胺培南-西司他丁（泰能）同时使用可致全身抽搐、癫痫发作。

2．与具有骨髓抑制或肾毒性的药物合用可加强药物毒性。

3．应避免与氨基糖苷类、环孢素等肾毒性药物合用。

4．与去羟肌苷合用可出现痢疾、胰腺炎、神经障碍等。

5．静脉给药时与干扰素、甲氨蝶呤合用可引起精神异常。

6．丙磺舒可减少本品自肾小管分泌，使排泄减慢，血药浓度升高，体内药物蓄积，毒性增加。

7．与齐多夫定合用可引起中性粒细胞减少和贫血，肾毒性增强。

【应急处理】

静脉注射本药过量可致包括不可逆转的各类血小板减少症，持续性骨髓抑制，可逆性中性粒细胞减少或粒细胞减少，肝、肾功能损害和癫痫。对于用药过量患者，透析能降低药物血浆浓度，酌情使用造血生长因子。由于本药可引起中性粒细胞减少和血小板减少，并易引起出血和感染，故用药期间应注意口腔卫生。用药期间若出现上述情况，应考虑调整用量。若中性粒细胞计数在0.5×109/L以下或血小板计数低于25×109/L应暂时停药，直至中性粒细胞数增加至0.75×109/L以上方可重新给药。少数患者同时采用粒细胞-单核巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗粒细胞减少有效。

膦甲酸钠 foscarnet sodium

【其他名称】

膦甲酸三钠，磷酰甲酸三钠六水合物。

【制剂与规格】

注射剂：0.64g。

【药理作用】

本品为病毒抑制剂，可非竞争性地阻断病毒DNA多聚酶的磷酸盐结合部位，防止焦磷酸盐从三膦酸脱氧核苷中分离及病毒DNA链的延长。膦甲酸钠在细胞内不需依靠病毒的胸腺嘧啶激酶启动，停用后病毒复制仍可恢复。体外实验显示膦甲酸钠可抑制所有疱疹病毒的复制，包括单纯疱疹（HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ型）、带状疱疹、EB病毒、人疱疹病毒-6和巨细胞病毒。膦甲酸钠还可非竞争性抑制HIV的逆转录酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶。

【适应证】

主要用于免疫缺陷者（如艾滋病患者）发生的巨细胞病毒性视网膜炎的治疗，也可用于对阿昔洛韦耐药的免疫缺陷者（如HIV感染患者）的皮肤黏膜单纯疱疹病毒感染或带状疱疹病毒感染。

【用法与用量】

成人剂量：静脉滴注，巨细胞病毒视网膜炎诱导期用药，每次60mg/ kg，每8小时1次，用输液泵滴注1小时以上，连续14～21日，视治疗后的效果而定；也可按每次90mg/kg，每12小时1次，滴注1.5～2小时。维持期用药，每次90mg/kg，每日1次（用输液泵滴注2小时以上）。如患者在维持期视网膜炎症状加重时，应仍恢复诱导期剂量。

免疫缺陷患者合并耐阿昔洛韦单纯疱疹病毒感染：肾功能正常的成年人，诱导期每次40mg/kg，每8～12小时用药1次（经输液泵滴注1小时以上），14～21日或至疱疹愈合；肾功能减退者剂量应按肌酐清除率调整；肌酐清除率＜0.4ml/（min•kg）者不推荐使用。

【注意事项】

1．儿童使用膦甲酸钠的安全性和有效性尚不清楚。动物实验证实本品可沉积在牙齿和骨骼中，在人体的骨骼中也有沉积，故儿童用药需仔细权衡利弊。

2．孕妇不宜使用本品。哺乳期妇女使用本品期间应暂停哺乳。

3．对膦甲酸钠过敏者禁用。

4．经周围静脉滴注时，药物必须用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释成12mg/ml，以免刺激周围静脉。

5．膦甲酸钠不可与其他药物同瓶滴注。

6．膦甲酸钠不可快速静脉滴注，必须用输液泵恒速滴注，滴注速度不得大于1mg/（kg•min）。快速静脉注射可导致血药浓度过高和急性低钙血症或其他中毒症状。1次剂量不超过60mg/kg可于1小时内输入，较大剂量应至少滴注2小时以上。

7．膦甲酸钠具有肾毒性，使用期间应密切监测尿常规及肾功能，并应监测电解质，尤其是钙和镁。肾功能损害者和老年患者应根据肾功能情况调整剂量。用药期间患者应摄取充足水分，有助于减轻肾毒性。

【不良反应】

1．肾功能损害是本品最主要的不良反应，可引起急性肾小管坏死、肾源性尿崩症及出现膦甲酸钠结晶尿等，还可有低钙血症、血磷过高或过低、低钾血症等。

2．中枢神经系统症状 头痛、震颤、易激惹、幻觉、抽搐等，可能与电解质紊乱有关。

3．血液系统 贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等。

4．代谢及营养失调 低钠血症和下肢水肿，乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶升高。

5．心血管系统 ECG异常、高血压或低血压、室性心律失常。

6．其他反应 恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、发热、肝功能异常及静脉炎等。

【药物相互作用】

1．膦甲酸钠与其他肾毒性药如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B等合用时可增加肾毒性。

2．与戊烷脒注射剂（静脉）合用可能有发生贫血的危险，并可引起低血钙、低血镁和肾毒性。

3．与齐夫多定合用可能加重贫血，但未发现加重骨髓抑制的现象。

【应急处理】

1．本药静脉制剂应避免与皮肤、眼睛接触，如不慎接触，应立即用清水洗净。

2．用药过量可出现癫痫发作、肾功能损害、感觉异常、电解质紊乱等。但本药无特殊的拮抗药，采用血液透析和水化治疗可能有一定疗效。