第十一节 病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）

病毒性肝炎（viral hepatitis）是由几种不同的嗜肝病毒（肝炎病毒）引起的主要累及肝脏的全身性传染病，是法定乙类传染病，具有传染性较强、传播途径复杂、流行面广泛、发病率高等特点。目前已确定的有甲型、乙型、丙型、丁型及戊型病毒性肝炎5种类型。

一、甲型病毒性肝炎

甲型病毒性肝炎（viral hepatitis A，简称甲型肝炎）系由甲型肝炎病毒（HAV）引起的急性肝脏炎症。主要经粪-口途径传播，好发于儿童及青少年。主要表现为食欲减退、恶心、呕吐、乏力、肝大及肝功能异常，病初常有发热。临床经过常呈自限性，绝大多数患者在数周内可恢复正常。

（一）病因与发病机制

1．病因

甲型肝炎病毒（HAV）是小核糖核酸病毒科的一员，分类为肠道病毒72型，为嗜肝RNA病毒属。电镜下的HAV为直径27nm的正20面体立体对称的球形颗粒，无包膜，仅有蛋白衣壳，有VP1～4。基因组为线状单股正链RNA，由7478个核苷酸组成。HAV可分为7个基因型。该病毒抵抗力较强，耐酸、耐碱、耐乙醚、耐热。HAV对紫外线尚敏感。在干燥粪便中25℃能存活30天，在贝壳类动物、污水、淡水、海水、泥土中能存活数月。这种稳定性对HAV通过水和食物传播十分有利。甲型肝炎患者和无症状感染者为传染源，以粪-口途径为主要传播途径，人群未注射甲肝疫苗者对HAV普遍易感。本病全年均可发病，以秋、冬季节较多。

2．发病机制

HAV经口进入体内后，经肠道进入血流，引起病毒血症，约过1周后到达肝脏，随后通过胆汁排入肠道并出现粪便中。粪便排毒能维持1～2周。病毒侵犯的主要器官是肝脏，咽部和扁桃体可能是HAV肝外繁殖的部位。HAV引起肝细胞损伤的机制尚未明确，一般认为HAV不直接引起肝细胞病变，肝脏损害是HAV感染肝细胞的免疫病理反应所引起的。

（二）临床表现与诊断

1．临床表现

甲型肝炎潜伏期平均为30天（15～45天），主要表现为急性肝炎。

（1）急性黄疸型肝炎

1）黄疸前期：起病急，早期有胃寒、发热、全身乏力、食欲缺乏、厌油腻、恶心、呕吐、腹痛、肝区痛、腹泻、尿色逐渐加深渐呈浓茶色。少数病例以发热、头痛、上呼吸道症状为主要表现，此时易误诊为上呼吸道感染；黄疸出现前，早期消化道症状明显容易误诊为胃炎或消化不良。

2）黄疸期：上诉自觉症状减轻、发热减退，但尿色继续加深，眼睛巩膜、皮肤出现黄染，约于2周达高峰，可伴有大便颜色变浅、皮肤瘙痒、肝大，有充实感，有压痛及叩击痛，部分患者脾大。以上症状可持续2～6周。

3）恢复期：黄疸逐渐消退，症状减轻至消失，肝脾回缩，肝功能逐渐恢复正常。

（2）急性无黄疸型肝炎：

发病多轻，无黄疸，肝多肿大，常有压痛，少数可有脾大。

（3）淤胆型肝炎：

儿童相当少见。黄疸较深，全身症状及消化道症状较轻。主要表现为较长时间的非结合胆红素增高性黄疸，伴丙氨酸氨基转移酶（ALT）、胆汁酸增高。

2．实验室检查

（1）血、尿常规：

黄疸前期末尿胆原与尿胆红素开始呈阳性反应，是甲肝早期诊断的依据。

（2）肝功能检查：

肝炎时血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素水平增高，尤其是ALT、AST临床价值为大。

（3）血清学检查：

抗-HAV IgM是早期诊断甲型肝炎的特异性较高的指标，且有简便、快速的优点。抗-HAV IgG是既往感染的指标，因其是保护性抗体，可保护人体再次感染，故可用做流行病学调查，了解易感人群。抗-HAV IgA的检测可作为甲型肝炎的辅助诊断。

（4）病毒颗粒或抗原检查：

急性期用免疫电镜、放射免疫试验或ELISA法在粪便中发现HAV颗粒或抗原。

（5）分子生物学检查：

用RT-PCR方法在血清中或粪便中检出HAV RNA。

3．诊断

临床诊断主要根据临床表现、流行病学资料、实验室检查。

（三）治疗原则与策略

1．治疗原则

甲型肝炎是自限性疾病，治疗以一般及支持治疗为主，辅以适当药物，避免饮酒、疲劳和使用损害肝脏的药物。

2．治疗策略

（1）一般治疗：

强调早期卧床休息，至症状明显减退，可逐步增加活动，以不感到疲劳为原则。饮食以清淡为宜。不能进食者给予补液。

（2）药物治疗：

为自限性疾病，不用药物也可自愈。为防止重症肝炎的发生，可适当应用保护肝脏的中药或西药如水飞蓟宾、甘草酸二铵等。

（3）淤胆型肝炎：

本型黄疸较深，治疗效果不理想，但预后良好。可给予门冬氨酸钾镁、茵栀黄等，必要时可应用泼尼松等。

二、乙型病毒性肝炎

乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B，简称乙肝）是一种由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染机体后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。乙型病毒性肝炎分急性和慢性两种。乙肝是造成慢性肝炎、肝硬化、肝癌的主要原发病。

（一）病因与发病机制

1．病因

乙型肝炎病毒是一种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科。HBV只有3200bp，是一个相当小的病毒。其基因组共有4个ORF，编码以下一些蛋白：core蛋白和pre-core蛋白、pol蛋白、X蛋白，以及S蛋白（L、M、S）。core是核衣壳蛋白；pre-core现在不知道有何功能，它对病毒复制不是必要的，但可能与抑制宿主的免疫反应有关；X蛋白对病毒复制是重要的，还与肝癌的发生有关；S蛋白是病毒的包膜蛋白，与病毒进入细胞有关。目前，已可从感染HBV患者的血清中及感染肝脏提纯的病毒核心中分离出环状双股DNA，从而确定HBV属DNA病毒。由于克隆化DNA完整核苷酸已经确定，现已证实HBsAg和HBcAg都是由Dane颗粒的DNA所编码，并且两类基因存在同一DNA分子上。有人比较病毒基因编码能力和病毒多少，发现HBV DNA负链能编码全部已知的HBV蛋白质，而其正链开放读码区不能编码病毒蛋白。HBV DNA负链有4个开放区，分别称为S、C、P及X，能编码全部已知的HBV蛋白质。S区可分为两部分——S基因和前S基因。S基因能编码主要表面蛋白。S基因之前是一个能编码163个氨基酸的前S基因，编码pre S1和pre S2蛋白。C区基因包括前C基因和C基因，分别编码HBeAg和HBcAg。P区最长，约占基因组的75%以上，编码病毒体DNA多聚酶。X区可能编码有154个氨基酸的碱性多肽。HBV在感染者血清中主要以3种形式存在：小球形颗粒，直径约22nm；管状颗粒，直径约22nm，长度为100～1000nm。前两种颗粒均由与病毒包膜相同的脂蛋白（即乙型肝炎表面抗原，HBsAg）组成，不含核酸，无传染性。大球形颗粒即完整的HBV颗粒，也称Dane颗粒，直径约42nm，分为包膜和核心两部分。包膜含HBsAg、糖蛋白和细胞脂肪，厚7nm，核心直径为28nm，内含核心蛋白（即乙型肝炎核心抗原，HBcAg）、环状双股HBV DNA和HBV DNA多聚酶。乙肝病毒具有以下特点：顽强的抵抗力；明显的嗜肝性；轻度的“泛嗜性”；严格的种属特性；变异性；HBV本身对肝脏的非致病性；致癌性。传染源：急、慢性患者和无症状慢性乙肝病毒携带者，尤其HBV携带者是重要的传染源。传播途径：血液传播、医源性传播、母婴传播、性传播。人群普遍易感。

2．发病机制

感染乙型肝炎病毒后必然会引起机体的免疫反应，从而产生不同的血清免疫学标志物。目前认为乙肝的发病机制与机体的免疫应答密切相关，尤其是体内的细胞免疫应答。而机体的年龄特点决定机体免疫系统的成熟程度，婴幼儿免疫系统处于一个发展的过程，此时清除病毒能力差，因此容易发生免疫耐受而慢性化；而成人免疫系统发育完整，很容易在短期内进行免疫清除，因而表现为急性乙型肝炎。当机体免疫功能低下、不完全免疫耐受、HBV基因突变逃避免疫清除等情况时，亦可导致慢性肝炎；而当机体处于超敏反应，大量抗原-抗体复合物产生并启动补体系统时，在大量炎症因子的参与下，可导致大片肝细胞坏死，即发生重型肝炎。

乙型肝炎病毒主要侵犯肝细胞，在肝细胞内定居复制，因此对于乙肝患者发病时常常表现为肝功能异常。乙型肝炎的肝外损伤主要由免疫复合物引起，如急性乙肝可以致血清样病变是因为免疫复合物沉积于血管壁和关节腔滑膜并启动补体所致，而慢性乙型肝炎时循环免疫复合物沉积在血管壁，导致膜性肾小球肾炎伴发肾病综合征，临床称乙型肝炎病毒相关性肾炎。

（二）临床表现与诊断

1．临床表现

（1）急性乙型肝炎：

表现为急性黄疸型和急性无黄疸型。急性黄疸型可有比较典型的临床表现，如低热、乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区疼痛、尿黄如茶水样等，部分患者甚至可出现一过性大便颜色变浅、皮肤瘙痒、肝区压痛及叩痛等；而急性无黄疸型多较隐匿，症状轻，有轻度乏力、食欲缺乏、恶心等不适，恢复较快，常常体检化验时才被发现。

（2）慢性乙型肝炎：

根据病情可分为轻、中、重度3种。

1）轻度：病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠欠佳、肝稍大有轻触痛，可有轻度脾大。部分患者的症状、体征缺如。肝功能指征仅1 或2项轻度异常。

2）中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。

3）重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、食欲缺乏、腹胀、尿黄、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和（或）门冬氨酸氨基转移酶（AST）反复或持续升高、白蛋白降低、丙种球蛋白明显升高。

（3）重型肝炎：

表现为极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状（嗜睡、性格改变、烦躁不安、昏迷等）。

（4）淤胆型肝炎：

黄疸持续不退大于3周，称为淤胆型肝炎。是以肝内淤胆为主要表现的一种特殊临床类型，又称为毛细胆管炎型肝炎。慢性淤胆型肝炎常在肝硬化的基础上发生，不易消退，常伴γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、总胆汁酸升高。

（5）肝炎肝硬化

1）根据肝脏炎症情况分为活动性与静止性两型：①活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，乏力及消化道症状明显，黄疸，ALT升高，白蛋白下降；②静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性，可有上述体征。

2）根据肝组织病理及临床表现分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化：①代偿性肝硬化：白蛋白（ALB）≥35g/L，总胆红素（TBil）＜35μmol/L，凝血酶原活动度（PTA）＞60%。可有门脉高压征，但无腹水、肝性脑病或上消化道大出血。②失代偿性肝硬化：指中、晚期肝硬化，有明显的肝功能异常及失代偿征象，如ALB＜35g/L，白蛋白/球蛋白（A/G）＜1.0，总胆红素（TBil）＞35μmol/L，凝血酶原活动度（PTA）＜60%；此外，可有腹水、肝性脑病或门静脉高压引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血。

2．诊断

是否诊断为乙型肝炎必须依据有无家属集聚性、有无输血或输注血制品，是否接种乙肝疫苗并产生保护性抗体，有无临床症状和体征。病原学检测是确诊的重要依据。乙肝肝炎确诊的标记物是乙肝5项（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）中至少有2～3项阳性（大三阳：HBsAg、HBeAg、抗-HBc；或小三阳：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc）。乙肝HBV DNA的载量可反映病毒复制的活跃程度，肝功能异常程度反映肝脏炎症的活动程度。

（三）治疗原则与策略

1．治疗原则

最有效的方法是抗病毒治疗，另外就是以适当休息和合理营养为主，根据不同病情给予适当的药物辅助治疗，同时避免饮酒、使用肝毒性药物及其他对肝脏不利的因素。慢性乙型肝炎治疗的总体目标是减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，推迟和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

2．治疗策略

（1）一般治疗

1）休息：在病情活动期应适当卧床休息；病情好转后应注意动静结合；至静止期可从事轻工作；症状消失、肝功能恢复正常达3个月以上者可恢复正常工作，但应避免过劳，且须定期复查。

2）营养：应进高蛋白饮食；热量摄入不宜过高，以防发生脂肪肝；也不宜食过量的糖。

3）支持治疗：静脉营养，三磷酸腺苷、辅酶A等。有低蛋白血症者输注白蛋白。

（2）药物治疗：

急性肝炎大多呈自限性，因地制宜选用药物，可恢复正常；慢性肝炎的治疗药物很多，常在使用抗肝细胞损害药物的同时加用抗病毒药物或免疫调节药物。

1）抗病毒药物：在儿童期，选取最佳的乙型肝炎治疗方案将会最大限度地降低日后罹患肝硬化与肝癌的风险。迄今，经美国FDA批准投入临床用于成人慢性乙型肝炎治疗的抗病毒药物包括以下7种：interferon-α（干扰素-α）、peginterferonα-2a（长效干扰素α-2a）、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦，后5种均属于核苷类似物。其中，只有α干扰素、拉米夫定得到美国FDA的许可，用于治疗＞2岁儿童的慢性乙肝；最近又批准阿德福韦酯用于12岁以上的儿童，恩替卡韦、替比夫定批准应用于＞16岁的儿童患者。既往的儿童乙肝治疗临床研究大多围绕α干扰素或拉米夫定的单药治疗。然而，单药治疗常存在应答率低、停药后易反弹、容易出现变异株等缺点。近几年来，经过基础和临床的深入研究，发现联合治疗可部分弥补单药治疗的不足，具有更广阔的临床应用前景。相对于成人来讲，儿童的抗病毒时机及药物的选择要更加复杂。处于免疫耐受期的患儿不需要治疗，处于免疫清除期的患儿应该治疗。干扰素是抗病毒治疗的一线用药，核苷（酸）类似物为二线用药。儿童乙型肝炎的抗病毒治疗推荐意见大多都是基于一些小型、非随机对照、短期的临床研究资料，而且用药种类有限，因此尚需更多的抗病毒药物通过认证并应用于儿童患者，也需要设计合理、大样本多中心的随机对照研究为临床应用提供依据。

①α干扰素（IFN-α）：能阻止病毒在宿主肝细胞内复制，且具有免疫调节作用。IFN-α用于儿童患者的推荐剂量为每次3MIU/m2，最大量为每次10MIU/m2，隔日1次，疗程为6～12个月。不良反应有发热、低血压、恶心、腹泻、肌痛、乏力等，可在治疗初期出现；亦可发生暂时性脱发、粒细胞减少、血小板减少、贫血等，但停药后可迅速恢复。

②阿糖腺苷（Ara-A）及单磷阿糖腺苷（Ara-AMP）：主要能抑制病毒的DNA聚合酶及核苷酸还原酶的活力，从而阻断HBV复制，抗病毒作用较强但较短暂，停药后有反跳。Ara-A不溶于水，常用剂量为每日10～15mg/kg，稀释于葡萄糖溶液中静脉滴注。不良反应为发热、不适、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹胀、全身肌肉及关节痛等。

③拉米夫定（lamivudine）：为核苷酸类药物，可明显抑制HBV DNA水平。年龄在16岁以上，建议剂量为100mg，每日1次，口服，疗程为1年，然后按患者个体情况再决定是否继续服用。对儿童期应用需进一步探索其安全性、有效剂量和疗效。2007年美国肝病研究学会慢性乙型肝炎防治指南建议对于儿童，拉米夫定的口服推荐剂量为3mg/（kg•d），最大剂量为100mg/d。而国内拉米夫定仅批准用于12岁以上的儿童，因此国内无儿童制剂供应。

④阿昔洛韦：为核苷酸类药物，对病毒DNA多聚酶有抑制作用。剂量为15～20mg/ kg，静脉滴注，每日1次，疗程为2个月。

2）免疫调节剂：如胸腺肽等。

3）保护肝脏药物：①三磷酸腺苷；②辅酶A；③甘草酸二铵；④多烯磷脂酰等。

（3）重症肝炎：

采用以支持、对症为基础的综合性治疗，促进肝细胞再生，预防和治疗各种并发症。

1）支持疗法：绝对卧床休息。尽量减少饮食中的蛋白质，补足维生素，输血浆、白蛋白和维持水、电解质平衡。

2）对症治疗：①促进肝细胞再生：胰高血糖素-胰岛素（G-I）、促肝细胞生长素（HGF）、前列腺素E1（PGE1）。②出血的防治：输新鲜血、血小板、血浆，消化道出血可用奥美拉唑、雷尼替丁、奥曲肽。③预防和控制继发感染：以抗革兰阴性细菌感染为主，或根据药敏试验结果选择。④肝、肾综合征的治疗：扩张血管，补充血容量，利尿，禁用肾毒性药物，必要时血液透析治疗。⑤肝性脑病的防治：氨中毒的防治，减少氨的吸收（低蛋白/无蛋白饮食，口服抗生素、乳果糖，食醋灌肠）；降低血氨（精氨酸、门冬氨酸、鸟氨酸）；纠正神经递质/氨基酸失衡（左旋多巴、支链氨基酸）；防治脑水肿（使用甘露醇、呋塞米、高渗糖等）。

3）肝移植：肝细胞移植、肝器官移植。

三、丙型病毒性肝炎

丙型病毒性肝炎（viral hepatitis type C）简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎。主要经输血、针刺、吸毒等传播，在儿童中发病率不高，可通过母婴传播和密切接触传播。临床表现有发热、消化道症状及肝功能异常等，与乙型肝炎类似，但较轻，多数病例呈亚临床型，慢性化程度较为严重，也可导致暴发性肝衰竭，多见于与其他病毒合并感染者。

（一）病因与发病机制

1．病因

丙型肝炎病毒是一种RNA病毒，属黄病毒属。HCV病毒体呈球形，直径＜80nm（在肝细胞中为36～40nm，在血液中为36～62nm），为单股正链RNA病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有刺突。HCV RNA由9500～10000bp组成，5′和3′非编码区（NCR）分别有319～341bp和27～55bp，含有几个顺向和反向重复序列，可能与基因复制有关。在5′非编码区下游紧接一开放的阅读框（ORF），其中基因组排列顺序为5′-CE1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3′，能编码一长度约为3014个氨基酸的多聚蛋白前体。后者可经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后裂解成10种病毒蛋白，包括3种结构蛋白，即分子量19kD的核衣壳蛋白（或称核心蛋白，core）和两种糖蛋白（分子量为33kD的E1蛋白与分子量72kD的E2蛋白）。p7编码一种膜内在蛋白，其功能可能是一种离子通道。非结构蛋白部分则包括NS2、NS3、NS4A、NS5A和NS5B。非结构蛋白对比病毒的生活周期非常重要：NS2和NS3具有蛋白酶活性，参与病毒多聚蛋白前体的切割；此外，NS3蛋白还具有螺旋酶活性，参与解旋HCV RNA分子，以协助RNA复制；NS4的功能尚不清楚；NS5A是一种磷酸蛋白，可以与多种宿主细胞蛋白相互作用，对于病毒的复制起重要作用；而NS5B则具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，参与HCV基因组复制。HCV基因分型还无统一标准，因用于基因分型的部位和采用的技术方法不同，出现了各种基因分型结果，但各种基因型分类方法之间有一定的对应关系。传染源主要是慢性HCV携带者。丙肝主要通过血液传播、性传播、母婴传播、密切接触传播等。

2．发病机制

HCV感染的发病机制主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种。病毒因素包括病毒的基因型、复制能力、病毒多肽的免疫原性等；宿主因素包括人体的先天性免疫反应、体液免疫和细胞免疫反应等；饮酒、免疫抑制剂的使用等因素对HCV的感染病程也有影响。丙型病毒性肝炎的发病机制复杂，其发生、发展及转归取决于病毒和机体免疫系统间的相互作用。其中HCV抗原特异性CTL在其中发挥重要作用，细胞凋亡是丙肝肝细胞损伤的机制之一。此外，调节性T细胞也参与整个疾病过程。

（二）临床表现与诊断

1．临床表现

（1）急性丙型肝炎：

成人急性丙型肝炎病情相对较轻，多数为急性无黄疸型肝炎，以ALT升高为主；少数为急性黄疸型肝炎，黄疸为轻或中度升高。临床症状可出现恶心、食欲下降、全身无力、尿黄、眼黄等表现。单纯丙肝病毒感染极少引起肝衰竭。在自然状态下，其中仅有15%的患者能够自发清除HCV达到痊愈；在不进行抗病毒治疗干预的情况下，85%的患者则发展为慢性丙型肝炎；儿童急性感染丙型肝炎病毒后，50%可自发性清除HCV。

（2）慢性丙型肝炎：

症状较轻，表现为肝炎常见症状，如容易疲劳、食欲欠佳、腹胀等；也可以无任何自觉症状。化验ALT反复波动，HCV RNA持续阳性。有1/3的慢性HCV感染者肝功能一直正常，抗HCV和HCV RNA持续阳性，肝活检可见慢性肝炎表现，甚至可发现肝硬化。

（3）丙肝肝硬化：

感染HCV 20～30年有10%～20%的患者可发展为肝硬化，1%～5%的患者会发生肝细胞癌（HCC）导致死亡。肝硬化一旦出现失代偿情况，如出现黄疸、腹水、静脉曲张破裂出血、肝性脑病等，其生存率则急剧下降。

（4）并发症：

慢性丙型肝炎可以并发某些肝外表现，包括类风湿关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等，可能是机体异常免疫反应所致。而丙肝肝硬化失代偿期时，可以出现各种并发症，如腹水、腹腔感染、上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征、肝衰竭等。

2．诊断

（1）急性丙型病毒性肝炎的诊断

1）流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。

2）临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和右边肋部疼痛等，少数伴低热、轻度肝大，部分可出现脾大，少数可出现黄疸。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。

3）实验室检查：ALT多呈轻和中度升高，抗-HCV和HCV RNA阳性。HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。

上述1）+2）+3）或2）+3）者可诊断。

（2）慢性丙型病毒性肝炎的诊断：

HCV感染超过6个月，或发病日期不明，无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，抗-HCV和HCV RNA持续阳性。

（三）治疗原则与策略

1．治疗原则

同乙肝。

2．治疗策略

（1）急性丙型肝炎：

干扰素治疗能够降低急性丙型肝炎的慢性化比率，可在HCV感染急性肝炎发作后8～12周进行，疗程为12～24周。

（2）慢性丙型肝炎：

应在治疗前评估患者肝脏疾病的严重程度，肝功能反复异常者或肝穿组织学有明显炎症坏死（G≥2）或中度以上纤维化（S≥2）者易进展为肝硬化，应给予抗病毒治疗。

（3）丙型肝炎肝硬化

1）代偿期肝硬化（Child-Pugh A级）患者：尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、推迟或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生，建议在严密的观察下给予抗病毒治疗。

2）失代偿期肝硬化患者：多难以耐受IFN-α治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。

（4）儿童和老年人：

有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示，IFN-α单一治疗的SVR率似高于成人，对药物的耐受性也较好。因此，应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症（如高血压、冠心病等）及患者的意愿等因素全面衡量，以决定是否给予抗病毒治疗。

四、丁型病毒性肝炎

丁型病毒性肝炎（viral hepatitis type D）是由丁型肝炎病毒（HDV）与乙型肝炎病毒（HBV）等嗜肝DNA病毒共同引起的传染病。丁型肝炎病毒是一种有缺陷的病毒，其生物周期的完成要依赖于乙型肝炎病毒的存在，因此丁型肝炎不能单独存在，必须在HBV存在的条件下才能感染和引起疾病。由此，丁型肝炎与乙型肝炎以重迭感染或者同时感染的形式存在，其传播方式与乙型肝炎相似。

（一）病因与发病机制

1．病因

丁型肝炎病毒（HDV）基因组是一个单股RNA，形成一个具有完整结构的病毒颗粒，直径为35～37nm，其外壳为乙肝表面抗原HBsAg，内部由HDAg和HDV RNA组成，而HDV RNA与HBV DNA无同源性，也不是宿主的RNA，而是HDV的基因组。目前已知HDV只有1个血清型，但HDV容易发生变异，变异所产生不同的毒株的毒力各不相同。目前多数学者认为，HDV感染可明显抑制HBV DNA合成。急性和慢性丁型肝炎患者以及HDV携带者是本病的传染源。其传播方式主要通过输血或使用血制品传播，也可通过密切接触与母婴间垂直感染等方式传播。人对HDV普遍易感。

2．发病机制

HDV的致病机制与免疫性还不清楚。很可能既有HDV的直接致病作用，也有宿主免疫反应介导。HDV可能有类似于HBV的感染机制，借助外壳含HBsAg的pre-S1蛋白和pre-S2蛋白存在的肝细胞受体感染肝细胞。从免疫病理发现HDAg阳性肝细胞多数有不同程度的病变。原位杂交显示，肝细胞内HDV RNA分布于肝细胞病变较明显的区域。有人用HDAg重组质粒转染肝母细胞瘤HepG细胞株进行培养，短期内即见大量HDAg表达，继而被转染的细胞株发生坏死。这些实验检测结果表示HDV有很强的直接细胞毒作用。又从临床数据显示，HDV与HBV重迭感染时也有无明显肝脏病变的无症状携带者。肝脏病理HDV感染的肝组织，汇管区可见炎症细胞，还可见肝实质内淋巴细胞浸润及淋巴细胞伪足伸入肝细胞现象，HDAg可能是免疫反应攻击的靶抗原。这些又提示HDV的致病与免疫反应有关。

（二）临床表现与诊断

1．临床表现

临床上丁型肝炎病毒感染已确认的有两种类型：HDV与HBV同时感染和在HBV慢性感染的基础上重迭感染HDV。丁型肝炎的临床表现与乙型肝炎基本相同，其临床特点如下：

（1）急性肝炎的表现：

HBsAg无症状携带者突然出现发热、乏力、恶心、呕吐及ALT升高等急性肝炎的症状。

（2）慢性肝炎的表现：

合并丁型肝炎病毒感染的患者大多数表现为肝炎反复发作，肝功能反复异常，患者病情进展较快，病程持续2～8年。

（3）重症肝病的表现：

HDAg阳性的患者病情多较严重，表现为慢性肝炎中、重型，肝功能失代偿及重型肝炎，极少有慢性肝炎轻型。

2．诊断

（1）乙型肝炎病毒感染的患者出现肝炎症状发作或病情活动、加重者，应考虑合并丁型肝炎病毒感染，应进行相应的病原学检测。

（2）急性乙型肝炎呈双相性氨基转移酶升高。

（3）有相应的肝炎临床和血液生化表现。

（4）病原学检测HDV感染的诊断，必须在血清或肝组织内找到HDV感染的标志物。

1）血清学检测：①HDAg：急性丁型肝炎时，可出现HDAg血症，持续时间较短，在3～83天，平均为21天。发病第2周检测阳性率可达100%，至第5～8周阳性率降至8.1%。②抗-HD：急性丁型肝炎于起病后14～60天血中出现抗-HD，感染3～8周内90%以上可测出抗HD-IgG抗体，一般滴度＜1∶100；慢性HDV感染时，抗-HD IgG在血中长期保持，且多呈持续高滴度，滴度＞1∶10000；此时抗HD-IgM也持续存在。高滴度的抗-HD只意味着持续感染，并无保护作用。③抗-HD IgM：在急性丁型肝炎中短暂存在，其出现时间与HDAg相近，一般持续2～20周，滴度超过1∶1000为阳性，大多在1∶5000以下。抗-HD IgM在慢性感染中持续存在，滴度高达1∶107，且常与高滴度的抗-HD同时存在。

2）HDV RNA：采用斑点杂交法，阳性率为63%。也可用RT-PCR方法检测HDV RNA，此法是目前确定HDV病毒血症最敏感的方法。

（三）治疗原则与策略

1．治疗原则

同乙型病毒性肝炎。

2．治疗策略

（1）免疫调节治疗：

在丁型肝炎的治疗中，丁型肝炎发现者Rizzetto等曾使用免疫抑制剂（如泼尼松、硫唑嘌呤）治疗。

（2）抗病毒治疗：

HBV HDV重迭感染的抗病毒治疗如下：

1）α干扰素：干扰素是目前较公认的对HBV和HDV的复制均有一定抑制作用的药物。在治疗HBV-HDV重迭感染时应给予较大剂量。丁型肝炎的抗病毒治疗仍首选干扰素。

2）拉米夫定：主要是通过抑制乙型肝炎病毒的复制，达到对乙型肝炎和丁型肝炎混合感染的治疗作用。

3）膦甲酸盐：为病毒DNA聚合酶的抑制剂，通过对HBV DNA聚合酶的抑制作用，治疗乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒的混合感染。

五、戊型病毒性肝炎

戊型病毒性肝炎既往称为肠道传播的非甲非乙型肝炎。1989年Reyes等应用分子克隆技术获得本病毒的基因克隆，并正式将此型肝炎及其相关病毒分别命名为戊型肝炎（hepatitis E，简称戊肝）和戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）。

（一）病因与发病机制

1．病因

戊型肝炎病毒在分类学上为属于肝炎病毒科。HEV是单股正链RNA病毒，约7.5kb长，其外观呈对称的二十面体，无外壳，直径为32～34nm，表面结构有突起和缺刻。该病毒有两个主要病毒株，即缅甸株（或亚洲株）和墨西哥株。HEV在碱性环境中稳定，有镁、锰离子存在的情况下可保持其完整性，对高热敏感，煮沸可将其灭活。HEV基因组长7.6kb，3′端有poly A尾，有3个开放阅读框（ORF）：ORF1位于5′端（约2kb），是非结构蛋白基因，含依赖RNA的RNA多聚酶序列；ORF2位于3′端（约2kb），是结构蛋白的主要部分，可编码核衣壳蛋白；ORF3与ORF1和ORF2有重迭（全长369bp），也是病毒结构蛋白基因，可编码病毒特异性免疫反应抗原。传染源为患者和隐性感染者。主要经粪-口途径传播，还可通过日常生活接触传播和性传播。该病主要侵犯青壮年，儿童及老年人发病少。

2．发病机制

戊肝病毒经口感染，由肠道侵入肝脏复制，于潜伏期末及发病初期由粪便排出病毒。其病理变化似甲型肝炎，有肝细胞气球样变、点状或灶性坏死及汇管区炎性细胞（主要为淋巴细胞和单核巨噬细胞）浸润，还可见明显的胆汁淤积。通过电镜观察，表明本病肝细胞损害可能与T细胞介导的免疫反应有关。

（二）临床表现与诊断

1．临床表现

根据临床表现一般分为急性黄疸型、急性无黄疸型、急性重型和淤胆型4种。戊型肝炎感染的潜伏期长短不一。当成人感染HEV后，多表现为临床型。一般起病急，黄疸多见，表现为尿黄、眼睛黄、皮肤黄；半数患者有发热，伴有乏力、食欲减退、厌油、恶心、呕吐、上腹不适、肝区痛；热退后症状加重，约1/3有关节痛，部分患者可表现为皮肤发痒、大便灰白，严重者则表现为淤胆型肝炎。查体可以发现黄疸，肝脏轻微增大，质软并有轻压痛，约1/4的患者脾脏增大且柔软。儿童感染后多表现为无黄疸型或亚临床型。该病是自限性的，大多数患者黄疸于2周左右消退，4～6周症状消失，病程为6～8周，肝功能可恢复正常，一般不发展为慢性。在一小部分患者中病情较为严重，常常伴有亚急性或暴发性肝衰竭，可以发生肝性昏迷、弥散性血管内凝血（DIC）等危及生命的并发症。HBsAg阳性者重迭感染HEV，病情加重，易发展为急性重型肝炎。

2．诊断

戊型肝炎应根据流行病学资料、症状、体征和实验检查综合诊断。确诊则以血清学和病原学检查的结果为准。

（1）病毒颗粒和抗原检查：

在潜伏期末至急性早期取粪便，用免疫电镜检出病毒颗粒或用酶免疫法检测病毒抗原。患者在病前1～4天检出率为100%，病后1～3天降至70%，4～6天为60%，7～9天为25%，2周后不能检出。

（2）血清学检查：

急性期特异性IgM阳性有临床诊断价值。发病后2～3周，特异性IgG的检出率为72.7%，4～8周时为84.9%。

（3）病毒基因检查：

用RT-PCR法可在血清和粪便中检测HEV RNA。

（三）治疗原则与策略

1．治疗原则

无特异性治疗药物，治疗原则同甲型病毒性肝炎。

2．治疗策略

同甲型病毒性肝炎。早期严格卧床休息最为重要，选择性使用药物为辅，用药要掌握宜简不宜繁，应忌酒、防止过劳及避免应用损害肝脏的药物。症状明显好转可逐渐增加活动量，以不感到疲劳为原则。暴发性肝衰竭患者需要支持治疗。

六、常用治疗药物的安全应用

干扰素参见本章第五节。阿糖腺苷、阿昔洛韦见本章第四节。

拉米夫定 Iamivudine

【其他名称】

贺普丁，雷米夫定。

【制剂与规格】

片剂：100mg。

【药理作用】

本品是核苷类抗病毒药，对乙型肝炎病毒（HBV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）有明显的抑制作用。本药口服吸收后，在外周单核细胞和肝细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式。拉米夫定三磷酸盐通过竞争抑制作用，终止DNA链延长，从而抑制HIV和HBV逆转录酶及HBV聚合酶，阻止HIV和HBV的DNA合成与病毒复制。

【适应证】

本品与其他抗逆转录病毒药物联合用于HIV感染患者；亦可用于治疗慢性乙型肝炎患者，其HBsAg持续阳性6个月以上，HBV DNA阳性的患者。

【用法与用量】

未合并HIV感染的慢性乙型肝炎患者：口服，成人每次0.1g，每日1次；儿童每日3mg/kg，1次口服。

【注意事项】

1．对拉米夫定和该品中其他成分过敏者禁用。

2．本品用于治疗慢性乙型肝炎患者或HIV感染合并乙型肝炎患者，停用本品后可能引起乙型肝炎急性加重。其与本品的关系尚未阐明，故停药后仍应继续观察随访数月。

3．肾功减退者应适当调整剂量。对于肌酐清除率＜30ml/min的患者，不建议使用该品。

4．孕妇一般不应使用该品，用药前应充分权衡利弊。哺乳期妇女服用该品时应停止授乳。

5．尚无数据显示孕妇服用该品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播，故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。

6．该品治疗期间不能防止患者将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当的防护措施。

7．疗程中应监测肝功能及乳酸性酸中毒的发生。失代偿性肝病患者不宜采用本品。

8．3个月以下的婴儿暂不推荐应用。

9．儿童患者可能发生胰腺炎，用药过程中应密切观察。

【不良反应】

1．常见的不良反应有头痛、乏力、肌肉与关节酸痛、上腹部不适、头晕、发热、麻木、周围神经病变、口干，偶有皮疹等，症状一般较轻。

2．长期用药可产生耐药性。

3．儿童患者有用药后发生胰腺炎的报道（15%）。

【药物相互作用】

1．SMZ-TMP可增加本品血药浓度，但通常不需调整本品剂量，但有肾脏功能损害的患者应注意。

2．本品与扎西他滨可相互影响两者在细胞内的磷酸化，故两者不宜联合应用。

【应急处理】

1．使用本药治疗中，一旦有提示乳酸性酸中毒的临床表现和实验室检查结果应终止治疗。

2．药物过量的处理 目前对本药过量的研究尚有限。如出现药物过量，应对患者进行监护，并给予常规的支持治疗，必要时可采用血液透析治疗。

多烯磷脂酰胆碱 poIyene phosphatidyIchoIine

【其他名称】

派纳特，易善复。

【制剂与规格】

注射剂：232.5mg/5ml；胶囊：228mg。

【药理作用】

本品可提供高能量容易吸收利用的磷脂，该成分在化学结构上与内源性磷脂一致，主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合；另外，可分泌入胆汁中。本品具有下列生理功能：通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常；调节肝脏的能量平衡；促进肝组织再生；将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式；稳定胆汁。

【适应证】

①各种类型的肝病，如肝炎、慢性肝炎、肝坏死、肝硬化、肝性昏迷（包括肝性昏迷前驱期）、脂肪肝（也见于糖尿患者）、胆汁阻塞；预防胆结石复发。②中毒。③手术前后的治疗，尤其是肝胆手术。④妊娠中毒，包括呕吐。⑤银屑病。⑥神经性皮炎。⑦放射综合征。

【用法与用量】

1．口服

成人常用量为每次456mg（2粒），每日3次，1日最大服用量不得超过1368mg（6粒）。维持剂量每次228mg（1粒），每日3次。儿童用量酌减。

2．静脉注射

成人和青少年一般每日缓慢静脉注射1～2支，严重病例每日缓慢静脉注射2～4支，1次可同时注射两支。

3．静脉滴注

严重病例1日静脉滴注2～4支，每天剂量可增加至6～8支。

【注意事项】

1．对本品或辅料成分过敏者禁用。

2．口服时餐中用足量液体整粒吞服，不可咀嚼。

3．本品注射剂严禁用电解质溶液稀释，也不可与其他任何注射液混合注射。静脉滴注时，配制静脉输液应使用葡萄糖注射液稀释。若用其他输液配制，混合液pH不得低于7.5。配制好的溶液在输注过程中必须保持澄清，否则禁止使用。

4．含有苯甲醇的剂型对新生儿和早产儿禁用。

5．因注射剂含有苯甲醇，只能缓慢静脉注射。

6．本品与腺苷蛋氨酸存在配伍禁忌。

【不良反应】

极少数患者可能对本品中所含的苯甲醇产生过敏反应。大剂量应用时偶见腹泻。注射过快可引起血压下降。

【药物相互作用】

迄今为止无药物相互作用的报道。严禁用电解质溶液稀释。

【应急处理】

口服制剂漏服：如患者少服用1次剂量，可在下次服药时补服；如少服1日剂量，则无须补服。

辅酶A coenzyme A

【其他名称】

辅酶甲。

【制剂与规格】

注射剂：100U。

【药理作用】

本品为体内乙酰化反应的辅酶，对糖、脂肪及蛋白质的代谢起重要作用。体内三羧酸循环、肝糖原积存、乙酰胆碱合成、降低胆固醇量、调节血脂含量等均与本品有密切关系。

【适应证】

主要用于白细胞减少症及原发性血小板减少性紫癜，对脂肪肝，急、慢性肝炎，冠状动脉硬化，慢性动脉炎，慢性肾功能减退引起的肾病综合征及尿毒症等可作为辅助治疗使用。

【用法与用量】

成人剂量：静脉滴注，1次50～200U，1日50～400U，临用前用5%葡萄糖注射液500ml溶解后静脉滴注；肌内注射，1次50～200U，1日50～400U，临用前用0.9%氯化钠注射液2ml溶解后肌内注射。

【注意事项】

1．急性心肌梗死患者禁用。对本品过敏者禁用。

2．孕妇及哺乳期妇女用药尚不明确。

【不良反应】

尚不明确。

【药物相互作用】

与三磷酸腺苷、细胞色素C等合用可增加疗效。

甘草酸二铵 diammonium gIycyrrhizinate

【其他名称】

甘利欣。

【制剂与规格】

胶囊：50mg；注射液：50mg。

【药理作用】

本药是中药甘草有效成分的第三代提取物，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。该药在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用。

【适应证】

适用于伴有丙氨酸氨基转移酶升高的慢性迁延性肝炎及慢性活动性肝炎。

【用法与用量】

成人剂量：口服，1次150mg，1日2～3次；静脉滴注，1次150mg，1日1次，以5%～10%葡萄糖注射液250ml稀释后缓慢静脉滴注。

【注意事项】

1．治疗过程中应定期监测血压，血清钾、钠浓度。如出现高血压、血钠潴留、低血钾等情况，应停药或适当减量。

2．注射剂未经稀释不得进行注射。

3．严重低钾血症、高钠血症、高血压、心力衰竭、肾衰竭患者禁用。

4．孕妇及哺乳期妇女不宜用。新生儿、婴幼儿的剂量和不良反应尚未确定，暂不用。

5．该药短期内效果显著，但停药后可能有反跳，与其他保肝降酶药物联合治疗效果较好。

【不良反应】

1．主要有食欲缺乏、恶心、呕吐、腹胀等胃肠道反应。

2．皮肤瘙痒、荨麻疹、口干和水肿。

3．心脑血管系统有头痛、头晕、胸闷、心悸及血压增高，以上症状一般较轻，不必停药。

4．偶有致速发型过敏反应、过敏性休克。

5．少数患者可出现水钠潴留表现，如血压升高、头晕、头痛、上腹部不适、腹胀、皮疹和水肿等，以上症状一般较轻，不影响治疗。

【药物相互作用】

与利尿药（如依他尼酸、呋塞米等）合用时，其利尿作用可增强本药的排钾作用，导致血清钾下降。应注意观察血清钾值的测定。

胸腺肽 thymopeptides

【其他名称】

胸腺素。

【制剂与规格】

肠溶片：3mg；肠溶胶囊：5mg，15mg，30mg；注射剂：80mg/10ml。

【药理作用】

本品的主要作用是促进T细胞分化、成熟。胸腺肽能诱导前T细胞转化为T细胞，并进一步分化为Th、Ts、Tc等T细胞亚群；能增强成熟T细胞对抗原或其他刺激的反应，增强免疫排斥和移植物抗宿主反应。

【适应证】

用于治疗各种原发性或继发性T细胞缺陷病、某些自身免疫性疾病、各种细胞免疫功能低下的疾病及肿瘤的辅助治疗。包括：

1．各型重症肝炎、慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎及肝硬化等。

2．带状疱疹、生殖器疱疹、尖锐湿疣等。

3．支气管炎、支气管哮喘、肺结核、预防上呼吸道感染等。

4．各种恶性肿瘤的辅助治疗。

5．红斑狼疮、风湿性及类风湿性疾病、强直性脊柱炎、吉兰-巴雷综合征等。

6．再生障碍性贫血、白血病、血小板减少症等。

7．病毒性角膜炎、病毒性结膜炎、过敏性鼻炎等。

8．老年性早衰、妇女更年期综合征等。

9．多发性疖肿及面部皮肤痤疮、银屑病、扁平苔癣及上皮角化症等。

10．儿童先天性免疫缺陷症等。

【用法与用量】

成人剂量：口服，肠溶片每次5～30mg，1日1～3次或遵医嘱；皮下或肌内注射，1次10～20mg，1日1次或遵医嘱；静脉滴注，1次20～80mg，1日1次或遵医嘱。

儿童剂量：常用肌内注射，剂量视儿童年龄、体重和病情而定。如对胸腺发育不全症患儿，每天1mg/kg，症状改善后，改维持量为每周1mg/kg，可长期应用作替代性治疗。

【注意事项】

1．对胸腺肽有过敏反应者、器官移植者、细胞免疫功能亢进者、胸腺功能亢进或胸腺肿瘤患者禁用。

2．治疗期间应定期检查肝功能。

3．使用前需做皮试。

4．目前尚不知胸腺肽是否对胚胎有伤害，或是否影响生育能力，故本药只能在十分必要时才给予孕妇使用。尽管胸腺肽未证实经人乳排出，但用于哺乳期妇女仍应特别慎重。

【不良反应】

常见的为发热。少数患者有荨麻疹等皮疹，个别患者出现头晕等。

【药物相互作用】

胸腺肽与干扰素合用，对于改善免疫功能有协同作用。