第五节 循证医学、循证药学与安全用药

一、循证医学的概念

循证医学（evidence based medicine，EBM）又称有据医学、求证医学、实证医学，是遵循证据的医学，即在维护患者健康过程中，主动地、明确地、审慎地应用目前最佳的证据作出决策。作为一种科学思想和方法，现已成为临床疾病的诊断和药物治疗的主要思想指南和实践工具。

循证医学的核心思想是谨慎地、明确地、明智地应用当代最佳证据（资料），对个体患者医疗作出决策。循证医学主张在临床实践中讲最佳证据，主要指临床研究证据，特别是以患者为中心的关于预防、诊断、治疗、预后及康复等各方面的高质量临床研究证据，同时结合临床医师的个人专业技能和多年的临床经验，考虑患者的价值和愿望，将三者完美结合，制订出患者的最佳治疗方案。为某种疾病的防治提供最有效、最安全、最可靠的依据。

二、循证医学与安全用药的关系

1．促进临床药学的发展

循证医学要求一切临床实践都应有据可循，并应明确证据的力度。新药物的研发，新治疗手段的开展，都需要药学工作者予以协助。大力开展临床药学工作将会对确保用药安全、有效、经济、合理起到促进和推动的作用。

2．及时发现临床用药问题

找准临床问题是实施循证医学的前提条件。而找准临床问题需要扎实的基本理论和临床技能，同时应具备系统的临床思维和分析判断能力，从错综复杂的线索中去伪存真，找出主要矛盾。医疗实践中提出的问题大多围绕患者诊治展开。

3．确定最佳药物治疗方案

循证医学要求医学实践立足于确凿的证据，确凿的证据离不开基础研究。没有基础医学的探索性研究，就不会有临床医学的发展。临床试验是基础研究走向临床应用的必然阶段。遵循证据是循证医学的本质所在，因此，作为临床医师和临床药师，必须注重医学和药物的基础研究成果，在充分尊重证据的同时，客观地评价药物的疗效、相互作用和安全性，既注重其普遍性和多发性，又考虑到患者的个体性和适用性，以确定最佳的药物治疗方案。

4．科学进行药物评价

应用循证医学模式进行药物应用评价研究，可为临床提供准确的药物信息，不仅能提高合理用药水平，还能规范医院药品管理，使医师在选择药品的问题上本着科学的态度，坚持对症给药，有证可循，以保证临床用药安全、有效。如根据血压、血液流变学指标或某些临床症状、体征的改善来推断药物对某些疾病的疗效。如硝苯地平，经临床观察能有效降低血压，又无明显的肝、肾毒性，大多数患者也能耐受，曾被认为是一种安全、有效、经济的降压良药，被广泛用于临床，甚至被广泛应用于治疗不稳定型心绞痛和急性心肌梗死等。但是，经循证医学的大规模、多中心、随机对照试验表明，尽管硝苯地平能有效降压，但可能促使心脏缺血事件的发生，增加心肌梗死和死亡的危险，而且用药剂量越大，此危险也越大。这种被广泛应用了20年的药物，经过循证医学研究最终发现其安全性存在问题。

5．推动血药浓度测定的开展

临床药学工作的一项重要内容就是开展治疗药物的血药浓度监测，为设计给药方案、调整给药剂量提供证据。临床医师依据临床药师提供的血药浓度测定结果及产生的效果，结合患者的具体情况，如生理生化指标、发病时间、用药时间、病理症状等进行综合判断分析，再对初始给药方案进行修整，对每一个患者分别进行给药剂量、给药间隔调整，制订出较科学的切合实际的个体化给药方案，以真正起到用循证医学的模式达到提高临床疗效、减少不良反应发生、安全用药的目的。

6．促进药物基因组学的发展

药物基因组学是在药物遗传学的基础上发展起来的，以提高药物疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、分布、代谢和排泄等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，并由此开发新的药物和用药方法的一门新兴学科。药物基因组学从基因水平给出了基因的多态性与药物效应的关系，患者对某些药物的反应率与其基因亚型之间关系现已揭示，虽然药物基因组学并不能改善药物的效应，但这种关系能辅助临床人员根据患者所属的反应人群种类，为患者选择疗效最佳的药物和最佳剂量。把药物基因组学应用到临床用药决策之中，不仅弥补了只根据血药浓度测定结果进行个体化给药的不足，而且又为当前无法解释的药效学现象找到了答案，还进一步为临床个体化给药开辟了一个新的途径。

7．制订经济的药疗方案

药物经济学是近年来新兴的一门药学分科，它把用药的经济性、有效性、安全性处于等同位置，其目的不仅能节约卫生资源，而且更有利于合理用药，减少药物不良反应和药源性疾病，以及减轻患者的经济负担等。循证医学要求临床治疗方案考虑到成本-效果的关系。一种治疗方案的确定，必须在获得最佳疗效的同时，尽可能节省医疗费用，决不能依据表面的、简单的指标或近期疗效就作出结论。无数事实证明，评价药物的上述指标的作用，并不能平行反馈它们对患者预后的影响，并且有些对一般临床指标有显著作用的药物，经长期观察后却发现增加了患者病死率或使预后恶化。循证医学主要关注和评价的是一些预后指标，包括主要终点、次要终点、生活质量以及药物经济学原则。因此，在临床治疗的过程中，应用药物经济学方法制订合理的成本-效果处方，可为临床合理用药和治疗决策科学化提供依据，使患者以最小的经济付出换来最佳的治疗效果。

三、循证药学的概念

20世纪末，循证医学对医学发展的贡献已得到较为广泛的证实，并以其丰富的科学内涵、相应的理论体系和研究方法渗透医学及相关的各个领域。它与药学学科的结合，产生了循证药学这一概念。

循证药学的定义可以表述为将追求证据、遵循证据的理念与临床药学学科相结合，并全面应用于现代药物治疗实践过程中，以达到合理用药目的的综合性应用学科。循证药学强调尽量以最新、最可靠的客观依据进行药物治疗，倡导以现有的最好研究结果进行治疗方案制订与评价、治疗指南制订与修订，以及与药品有关的医疗卫生决策等。

循证药学作为一种新的临床药学实践模式，以利用当前最佳证据解决临床用药实际问题为主要特征。因此，在循证药学实践过程中，证据及其质量是关键。

循证药学的证据按研究方法不同可分为原始研究证据和二次研究证据两类。原始研究证据是对直接在患者中进行的药物试验研究所获得的第一手数据，对数据进行统计学处理、分析、总结后得出结论。研究类型主要包括随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）、交叉试验（如药物生物等效性试验）、前-后对照研究、队列研究等。二次研究证据是尽可能全面地收集某一问题的全部原始研究证据，进行严格评价、整合处理、分析总结后所得出的综合结论，是对多个原始研究证据在加工后得到的更高层次的证据，包括系统评价（systematic review，SR）、临床实践指南、药物经济学研究等。高质量的随机对照试验结论或高质量的系统评价结果是循证药学最高级别的证据（金标准）。

四、循证药学在药学领域的应用

1．指导药物应用评价

药物应用评价（medication-use evaluation，MUE）是一种改进用药行为的方法，着眼于对用药过程的评价和改进，以达到优化患者治疗结果的目的。药物应用评价可用于评估一个药物或一类药物，疾病状态或过程，药物应用过程（如开处方、药品调配、给药和监测）或特殊治疗的结果。其主要目的是评价药物治疗效果、优化药物治疗方法、防止发生与药物相关的问题、提高药物的安全性、最大限度地降低药物治疗的费用等，最终使药物应用达到安全、有效、经济这一合理用药标准。

具体的药物评价方法为确定被评价药物后，尽可能系统、全面地收集全世界所有已发表的临床研究报告，用统一、严格的标准对报告的研究质量进行客观评价，筛选出质量合格者进行定量或定性分析，得出明确、可靠的结论。此方法是按Cochrane系统评价的基本原则进行的。另外，还可通过进行高论证强度的随机对照试验（研究对象有明确的纳入和排除标准，随机分组进行同期对照，尽可能采用盲法和安慰剂对照，以满意终点为疗效判断标准）来评价药物疗效、治疗方案等。通过随机对照试验发表的结论使临床实践中选用药物时更有证可循。

2．指导基本药物遴选及药品的选购

基本药物是指满足人们重点卫生保健需求的药物，是从大量的临床应用药物中，经过科学评价遴选出的在同类药物中具有代表性的药物。WHO基本药物于2000年开始接受循证的理念和方法，2003年起WHO正式运用循证药学方法和系统评价的证据进行基本药物的遴选工作。我国国家食品药品监督管理总局药品评价中心在2002年基本药物调整工作中进行了循证评价的试点。循证评价强调系统、全面地检索证据，科学、客观地评价证据以及合理地使用证据。2003年3月12日，药品评价中心在北京召开了“循证评价在基本药物目录遴选中的应用研讨会”，采取多种办法深入开展疑难品种循证评价研究，以逐步探索出一套相对完善的药品循证技术规范。近几年，国务院为了推动医疗改革，应用循证评价方法并集合国内部分地区基层用药的研究成果与指定地方基本药物目录的工作经验，制定社区、基层、农村基本药物目录，编制农村、基层常用药品用药手册和用药指南等。同时，将逐步把基本药物与标准治疗指南相结合，加强药物经济学研究。

3．指导药物临床试验

药物临床试验是在志愿者或患者身上所进行的系统科学研究，为药物研发过程的关键环节之一。回顾历史，“神农尝百草”是简单、原始、经验型的临床试验。随后，临床试验在方法学上有了很大的发展和进步。药物临床试验所采用的“随机”、“对照”、“盲法”、“安慰剂”等科学方法，都是循证药学所要求和强调的。在符合伦理学要求的基础上，遵循循证原则进行的临床试验，其结果的可信度增加，对临床决策有很大的帮助。

新药研发不断创新和获得科学的研究结论，这不仅需要药物临床试验管理规范（good clinical practice，GCP），而且也需要循证理念和方法。新药研究评价方法是否得当，试验药品是否比对照药品好，单靠两三篇临床随机对照试验的文章尚难得到准确的结果，需要多中心、高质量研究成果的积累。循证药学作为有力方法，对已有随机对照试验、临床对照试验文献进行系统评价，在现有研究水平上得出更具指导性的结论，并将有助于提高后续研究的严谨性与科学性。循证药学更重要的意义在于推动临床科研工作尽可能选择目前论证强度最高的随机双盲试验，或论证强度较强的非盲法随机对照试验，从而使以保证临床试验科学性为核心的GCP与循证药学相互促进、相得益彰。

目前，循证医学和循证药学研究得较多的证据绝大多数都是防治性的回顾性研究，即对已有文献资料的研究。虽然基于这种研究方式的证据能够为临床医师和临床药师的决策带来很大的帮助，但是毕竟存在一定的局限性。药学研究工作者对新药开发和研制的步伐越来越快，新药不断出现，老药的新适应证也不断出现，使得针对这些特殊对象的临床研究成为临床药学实践的一个重要组成部分。因此，医药工作者应该按照循证药学对随机对照试验的要求，专门设计和完成高质量的药物临床试验进行前瞻性的研究，使药物临床试验得出的结果更为可靠，为临床药物治疗决策提供最佳证据，提高药物治疗水平。前瞻性研究不仅包括使新药的临床应用有充分的依据，更广义的说法是对于某一种药物的疗效的评价不仅是使药物治疗达到临床指标上的满意，还要看终点指标，即预后，这包括有效寿命、总病死率、疾病、重要事件（如急性心肌梗死、呼吸衰竭、脑卒中、猝死）、生活质量及卫生经济学指标（成本-效益比）等。

4．指导临床药学实践和个体化给药

临床药学的核心问题是合理用药，确保患者用药安全、有效、合理。我国目前的临床药学工作大多只停留在治疗药物监测、处方分析、药物不良反应监测和用药咨询上，而参与临床药物应用尚少，有待提高。

循证药学要求临床药师必须清楚各种药物治疗方案是否有证据，以及证据的力度如何，这是循证药学的精髓所在。依据循证药学理念开展临床药学工作必须注重药物的基础研究成果，临床药师应该掌握丰富的基础知识，在尊重证据的基础上，客观地评价药物的疗效和不良反应，既注重两者的普遍性和多发性，又考虑患者的个体性和适用性，以确定最佳的给药方案。临床药师应深入临床参与治疗，结合患者个体差异，广泛收集证据，为临床设计合理的个体化给药方案，这是临床药学的努力方向，是提高临床药学服务质量的具体体现。

5．指导药物经济学研究

药物经济学（pharmacoeconomics）是以经济学原理为基础，融合卫生经济学方法创建的一门新型边缘学科。它应用现代经济学的研究手段，结合流行病学、决策学、生物统计学等多学科的研究成果，全方位地确定、测量、比较分析不同药物治疗方案和其他方案（如手术治疗）以及不同医疗或社会服务项目（如社会养老和家庭病床等）的成本、效益、效果和效用。从药物经济学角度出发，治疗疾病时药物选用应同时满足“安全、有效、合理、经济”的原则。药物经济学把用药的经济性、安全性和有效性处于同等的位置，其目的不仅是简单的节约卫生资源，而是更有利于合理用药，减少药物不良反应和药源性疾病，以减轻患者的经济负担等。

6．循证药学原则在中药治疗中的应用

循证药学观念的提出为中药治疗规范化，以及为其在国内乃至国际上的发展提供了更为广阔的空间和令人期待的前景。循证药学对药物的疗效及安全性研究证据有一套严格的分级和评价体系，疗效评价注重终点指标和生存质量，强调从临床有效性、安全性、卫生经济学、伦理学等方面综合评价医疗干预措施的临床疗效，其原理和方法已得到现代医学的广泛接受和认可。借鉴循证药学的原理、方法和研究成果，可最大限度地发挥中医、中药治疗注重终点结果和生存质量的优势和特色，将为中医药的现代化研究提供一种有价值的参考信息，以科学可靠的规范和标准建立其疗效和安全性评价体系，促进中医药的发展。

7．在其他药学领域的运用

药品监督管理部门依据循证药学提供的资料（证据）制定切实可行的政策法规。生产企业依据循证药学对某一药品进行全面评价，从而选择新药的研发方向。另外，制定OTC药品目录、医疗保险目录都离不开循证药学信息的支持。

循证药学的理念应贯穿于用药行为的始终。除了上述应用，循证药学的提出还给其他有关药物应用方面的发展带来了新思路。比如，循证药学有助于临床药师深入临床参与治疗，使得临床药学不再局限于实验室的工作，而是真正在临床实践中发挥作用；有助于药品信息资源的建立；还有助于科学的药学服务系统的建立等。

循证药学对现代药学的贡献是无可非议的，它提供了一个较之经验药学更为合理的方法学。尽管如此，循证药学目前还存在一些局限，如循证药学国际上尚无规范统一的定义、适用原则尚未完全明确、循证医学和循证药学的范畴尚存争论，这些都给循证药学的发展带来了制约。不过可以预见，随着信息技术和逻辑方法的不断成熟和发展，循证药学理论会不断完善，从而促进临床药学的发展。

（李德爱 张红 杜丽君）