第四节 药物不良反应与安全用药

药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指药物在治疗剂量时引起的与防治目的无关的作用。我国《药物不良反应报告和监测管理办法》对药物不良反应定义为合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。

药物不良反应须注意与以下情况相区别：①药物滥用；②自杀性过量服药；③伪劣药品；④差错事故（未按规定方法用药）。

当药物引起的不良反应持续时间较长或者发生的程度比较严重，造成某种疾病状态或确诊器官发生持续的功能性、器质性损害而出现一系列临床症状和体征，则称为药源性疾病（drug induced diseases）。与药物不良反应不同的是，药源性疾病并不限于正常的用法与用量，它还包括过量和误用药物所造成的损害。

药物不良事件（adverse drug event，ADE）是指药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。这一概念在药物，特别是新药的安全性评价中具有实际意义。因为在很多情况下，不良事件与用药在时间上相关联，但因果关系并不能马上确立。为了最大限度地降低人群的用药风险，本着“可疑即报”的原则，对有重要意义的药物不良事件也要进行监测，并进一步明确与药物的因果关系。

一、药物治疗中常见的不良反应

药物作用具有双重性，一方面可改变机体的生理生化过程达到治病的目的，另一方面也可引起生理生化过程的紊乱，产生对机体不利的不良反应。临床常见的不良反应主要包括以下几个方面：

1．毒性反应

是指药物引起对机体有明显损害的反应。其原因多为用药剂量过大、疗程过长或个体对某药物敏感性过高。毒性反应包括：

（1）胃肠道反应：

有些药物口服后可引起恶心、呕吐、食欲缺乏，甚至诱发胃溃疡、出血。如有人长期大量口服阿司匹林，因其本身对胃黏膜有刺激作用，故消化性溃疡患者最好避免使用。若需长期口服，可选肠溶阿司匹林。

（2）肝毒性：

能引起肝毒性的药物很多，如四环素类、磺胺类抗生素。因此，在使用对肝功能有损害的药物时，应定期检查肝功能，避免长期使用。

（3）肾毒性：

肾是易受药物损害的重要器官。药物的肾损害多数是可逆的，在治疗过程中要注意尿常规检查，如有异常，应立即停药。

（4）其他：

常见的药物也能引起再生障碍性贫血、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等。有些药物对中枢神经系统反应主要表现为头痛、烦躁不安、精神障碍、感觉异常，重者可出现谵妄、惊厥甚至昏迷，因而易引起注意。如果出现上述症状应立即停药。

2．变态反应

也称过敏反应，是指机体受刺激后发生的不正常的免疫反应。这种反应发生的特点是与用药剂量无关，常用量即可发生。常见的症状表现为药物热、皮疹、血管神经性水肿、造血系统损害，重者出现皮炎、多形红斑、肝功能损害甚至过敏性休克。有的患者血内存有抗体，皮试时可引起阳性反应。因此，对易产生过敏反应的药物或过敏体质者，用药前应详细询问用药史和过敏史，必要时进行皮肤过敏试验。凡有过敏史或过敏试验阳性者，应禁用相关药物。

3．继发反应

也称治疗矛盾，是继发于药物治疗后所产生的不良后果。最常见的是长期应用广谱抗生素造成体内敏感菌受到抑制，不敏感菌乘机大量繁殖，引起新的细菌继发感染，称为“二重感染”。

4．致突变、致癌、致畸作用

致突变作用表现为早期胎儿死亡、畸形或不育，如抗癌药、抗精神病药氯丙嗪、阿司匹林、黄体酮、绒促性素等。

5．停药反应（withdrawal reaction）

又称撤药综合征或回跃反应（rebound reaction），指突然停药而引起的不良反应。长期连续使用某些药物可使人体对药物的存在产生适应，如果突然停药，人体不适应此种变化，就可能发生停药反应，主要表现是症状反跳，如长期服用可乐定降血压，停药次日血压将激烈回升。长期应用可致停药反应的药物后，应采取逐渐减量的办法来过渡以达到完全停药的目的，以免发生意外。

停药反应的有关症状主要有如下几个方面：

（1）停药后旧病复发，有时甚至会病情恶化。皮质激素类药最容易发生这种停药反应。使用皮质激素治疗时，不但不能随便停药，就是减量也需特别慎重。

（2）停药反应的另一种表现是可发生一系列的异常症状，主要表现为焦虑、肌肉自动、抽动、手和手指震颤、进行性软弱、头晕、视觉变形、恶心、呕吐、失眠、失重、站立时血压下降、惊厥和谵妄等。抗癫痫药、强镇静安眠药如苯巴比妥、异戊巴比妥和司可巴比妥等均可发生上述停药反应。此外，其他一些药物如抗精神病药甲丙氨酯、格鲁米特、氯氮、地西泮等，突然停药可发生情绪低落或不稳定、易激动、紧张、智能障碍、运动失调、癫痫和精神错乱等。

（3）可发生极度兴奋、心理活动异常，如幻觉、妄想、抑郁、失眠和神经质等。

停药反应从广义上说，还可包括对药物的依赖和成瘾等，常为麻醉性镇痛药所引起。

6．蓄积作用

外源性化学物质进入机体后，经过代谢转化后以代谢产物或者以未经代谢转化的原形母体化学物质排出体外。但是当化学物质进入机体的速度或总量超过代谢转化的速度与排出机体的速度或总量时，化学物质或其代谢产物就可能在机体内逐渐增加并潴留于某些部位，这种现象就称为蓄积作用（cumulation）。大多数蓄积作用会产生蓄积毒性。

蓄积毒性（cumulative toxicity）是指低于1次中毒剂量的外源性化学物质，反复与机体接触一定时间后致使机体出现的中毒作用。当外源性化学物质连续、反复进入机体，而且进入的速度（或总量）超过代谢转化与排出的速度（或总量）时，该物质就有可能在体内积聚而产生蓄积毒性。一种外源性化学物质在体内蓄积的过程，表现为物质蓄积和功能蓄积两个方面。物质蓄积指外源性化学物质反复进入机体内，在体内的吸收量大于排出量，并在体内逐渐积累的过程。功能蓄积指不断进入机体的外源性化学物质对机体反复作用并引起功能发生改变累积加重，最后导致出现损害作用的过程。物质蓄积和功能蓄积往往是同时存在又互为基础。因此，外源性化学物质在机体内所产生的蓄积作用是引起亚慢性毒性作用和慢性毒性作用的基础。

由于反复使用代谢较慢、毒性较大的药物，以致体内药物来不及代谢、排泄，或由于患者肝、肾功能不良，对药物的代谢、排泄功能发生障碍，从而使药物在体内不断积聚，达到一定浓度时患者产生一系列过量用药时才有的中毒症状，这类中毒称为药物的蓄积中毒。蓄积中毒也是药物对人体的不良反应之一。

通常，蓄积中毒多发生在诸如洋地黄、依米丁、士的宁、溴化物等代谢缓慢而毒性较高、用药安全范围较小的药物的连续应用中，由于每次用药量本身往往并未过量，故而常易被人们忽视。以强心药洋地黄毒苷为例，其1次总治疗量在成人为0.7～1mg。1次治疗后，其毒性从人体内消失需2～7天，作用完全消失需14～20天，故而在过去使用过该药者，即使停药已超过2周，再次使用时为防止前次残留药物与后次药物作用相加而致中毒，仍需减少用量。另外，由于洋地黄排泄缓慢，在其停药1周内还要忌用肾上腺素、麻黄碱等可使洋地黄毒性增加的药物。治疗阿米巴痢疾的依米丁从人体内排泄的速度似乎比洋地黄还要慢，其1次治疗完毕后1～2个月仍可有未能排尽的部分存在。洋地黄、依米丁、士的宁、溴化物等药物不仅代谢、排泄缓慢，而且治疗量与中毒量均较接近，一旦中毒，可分别造成对心脏或神经精神系统的巨大损害。因此，对这类药物引起的蓄积中毒必须引起足够的重视。

防止蓄积中毒的措施首先是在用量、用法和疗程安排上应严格按规定用药，对所有可以引起蓄积中毒的药品禁止长期使用；两个疗程之间必须有足够的停药间歇，以利于体内药物充分排出；对以前曾使用过同一药品者，不能确定其已从人体内排尽时，再次用药必须酌情减量；对肝、肾功能不良产生药物代谢、排泄障碍的患者及老人、小儿，尤须慎用或减量；慎用易在体内蓄积的药品。

7．后遗效应（after effect）

是指停药后血药浓度已降至阈浓度（最低有效浓度）以下时残存的生物效应。后遗效应可能比较短暂，如服用巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力等宿醉现象；也可能比较持久，如长期应用肾上腺皮质激素，一旦停药后肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。少数药物可以导致永久性器质性损害，如大剂量呋塞米、链霉素可引起永久性耳聋。

二、药物不良反应产生的影响因素

药物不良反应是在药物与机体相互作用下出现的，其发生受许多因素的影响。

（一）药物方面的因素

1．药物的选择性

由于许多药物缺乏高度的选择性，在实现治疗目的过程中，对一些无关的系统、脏器和功能也产生影响，有的甚至有毒害作用。例如抗恶性肿瘤药物，杀死肿瘤细胞的同时，也杀伤宿主功能活跃的正常细胞。

2．药物的不良反应

很多药物应用一段时间后，由于其药理作用导致一些不良反应。例如长期大剂量使用糖皮质激素，能使毛细血管出血，皮肤、黏膜出现红斑、瘀点，出现肾上腺皮质功能亢进。

3．药物的附加剂和杂质

药物的附加剂指药物生产过程中加入的稳定剂、赋形剂、着色剂。与附加剂同时混入的微量高分子杂质通常也引起不良反应，例如胶囊染料常会引起固定性皮疹。

4．药物的剂量、剂型

药物只有在一定的剂量下才发挥其特定的疗效，剂量过大可能使其不良反应发生的概率也增大。同样，不同的药物生产成不同的剂型其生物利用度不同，不良反应发生的可能性也不同。

5．药物的质量

同一种药物，因生产厂家不同，制剂技术差别、杂质去除率不同，其不良反应的发生率也不同。如氯贝丁酯中的对氯苯酚是发生皮炎的原因，氨苄西林中的蛋白质是发生药疹的原因。

6．服药的时间

一般而言，连续用药的时间越长，发生药物不良反应可能性越大。

（二）机体方面的因素

1．种族差别

一些药物的不良反应在不同种族或民族的用药者间存在区别。一些药物进入体内需经过乙酰化后被代谢，乙酰化过程有快型和慢型。例如，结核病患者可根据其对抗结核病药异烟肼乙酰化速度的快慢分为异烟肼慢灭活者和快灭活者。异烟肼慢灭活者由于肝脏中N-乙酰转移酶不足甚至缺乏，服用相同剂量的异烟肼，其血药浓度比快灭活者高，药物蓄积而导致体内维生素B6缺乏，引起周围神经炎；而异烟肼快灭活者则易发生药物性肝炎甚至肝坏死。欧美白种人多为异烟肼慢灭活者，而中国人、日本人和因纽特人则多为异烟肼快灭活者，所以异烟肼在白种人中易诱发神经炎，而在黄种人中则易引起肝损害。

2．性别

一般来说，对于药物的不良反应，女性较男性更为敏感，当然也有的不良反应男性发生率高于女性，如药物性皮炎。

3．年龄

婴幼儿的脏器发育不全，对药物的敏感性高，药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物可通过血-脑脊液屏障，所以不良反应发生率较高，尤其对中枢抑制药、影响水钠代谢及酸碱平衡的药物较敏感；老年人由于脏器功能退化，药物代谢速度较慢，血浆蛋白含量下降，较成年人更易发生不良反应。

4．个体差异

不同个体对同一剂量的相同药物有不同的反应，这种因人而异的药物反应性称为个体差异。药物代谢酶的遗传多样性是造成个体差异的一个重要原因。

5．用药者的病理状况

用药者的病理状况影响药物不良反应。如一般人对阿司匹林不易过敏，但慢性支气管炎患者对阿司匹林过敏的发生率却高出很多。疾病影响药物动力学，如抑郁症、溃疡病、帕金森病、创伤或手术等使胃排空延长，延缓口服药物吸收。

6．其他

患者的生活环境、生活习性、饮食习惯等可影响药物的作用，尤以烟酒嗜好最为突出，应引起广泛重视。

（三）其他因素

其他因素包括给药途径、联合用药、用药时间和医师药师的职业道德问题等。给药途径不同，影响药物的吸收、分布，以及作用的快慢、强弱和持续时间；联合用药种数越多，增加毒副作用的概率越大，作用机制相似的药物联用疗效不一定比单用的好，反而增加药物的毒性反应；有的药物对胃的刺激性强，应饭后服用；胰岛素应在饭前注射，给药间隔一般以药物的半衰期为参考依据，但在有抗菌后效应（去除抗菌药后的一定时间范围内（常以小时计）细菌繁殖不能正常，这种现象称抗菌后效应或抗菌素后效应）的药物，在此期间细菌尚未恢复其活力，其给药间隔可适当延长。

综上所述，药物不良反应的影响因素很多，有不可避免的因素，也有值得我们改进并加以防治的因素，不良反应的防治工作必须充分考虑这些影响因素。

三、药物不良反应的防治与安全用药

药物不良反应的定义排除了有意或意外的过量用药和用药不当所造成的损害，但确有部分药物不良反应和药源性疾病的发生是与药物治疗过程中某些不恰当的决策或者操作有关。临床药师参与临床治疗，提供药学服务的目的之一就是减少这些不良事件的发生。

（一）药物不良反应的预防原则

1．最早发现药物不良反应症状的往往是患者自己，因此临床医药工作者应树立一种观念，即患者不只是药物治疗的被动接受者，更应是药物治疗的主动合作者。医务人员不仅要向患者介绍药品的疗效，还应详细地解释相关的药物不良反应和用药注意事项的信息，告诫出现药物不良反应早期征兆时的应对方法，从而增强患者对药物不良反应和药源性疾病的防范意识，提高用药的依从性。

2．详细了解患者的病史、药物过敏史和用药史，对某药有过敏史的患者应终身禁用该药；对可能发生严重变态反应的药物，可通过皮肤敏感试验等方法来筛查有用药禁忌的患者。

3．严格掌握药物的用法、剂量、适应证和禁忌证，善于根据患者的生理与病理学特点实行个体化给药。

4．联合用药要注意药物相互作用，可用可不用的药物尽量不用；在必须联合用药时，要兼顾增加疗效与减少药物不良反应的需求。

5．用药过程中要严密观察患者反应，发现异常时应尽快查明原因，及时调整剂量或更换治疗药物。必要时通过治疗药物监测（TDM）等手段及时调整给药方案，指导合理用药。

尽管本章中药物不良反应的定义排除了有意或意外的过量用药和用药不当所造成的损害，但的确有相当部分的药物不良反应和药源性疾病的发生是与医药人员在处方、配制、发药和用药过程中的差错、事故有关，这类药物不良反应称为“可避免的药物不良反应”。通过加强对执业者的专业水平训练和职业道德教育，可在一定程度上减少这类药物不良反应的发生，但并不能完全消除。改进从医师处方到患者用药的操作系统，将有助于最大限度地避免差错引起的药物不良反应，例如引入计算机网络，实行医师在线处方，系统可自动检查和提示超量用药、药物相互作用等潜在诱因；让药师更多地参与临床药物治疗，提供药学服务。

（二）药物不良反应的治疗原则

当发生药物不良反应甚至药源性疾病时，必须迅速采取有效措施，积极进行治疗。

1．在药物治疗过程中，若怀疑出现的病症是由于药物引起而又不能确定为何种药物时，如果治疗允许，最可靠的方法是首先停用可疑药物甚至全部药物，这样处理不仅可及时终止致病药物对机体的继续损害，而且有助于药物不良反应的识别。停药后，症状的减轻或消失可以提示疾病的药源性。若治疗不允许中断，对于由药物的药理作用增强所引起的不良反应通常可减量或者换用一种选择性更高的同类药物；对于与药物正常药理作用完全无关的不良反应则通常必须更换药物。

2．多数药物不良反应在经过上述处理后均可逐渐消失，恢复正常。对较严重的药物不良反应和药源性疾病则需采取进一步措施。

（1）减少药物吸收：药物皮下或皮内注射于四肢者，可将止血带缚于注射处近心端，以延缓其吸收。对口服用药者，可用1∶1000～1∶5000高锰酸钾溶液反复洗胃；通过机械刺激咽喉促使呕吐，也可皮下注射阿扑吗啡5mg或口服1%硫酸铜溶液100～200ml催吐；使用毒物吸附剂如药用炭吸附药物，同时用导泻剂（如70%山梨醇溶液）将已吸附药物的吸附剂排出体外。

（2）加速药物排泄：可使用利尿药配合输液，迫使药物排出体外。通过改变体液的pH，加速药物排泄。如弱酸性药物阿司匹林、巴比妥类引起的严重不良反应，可静脉输注碳酸氢钠碱化血液和尿液pH，促进药物排出；碳酸锂过量中毒时，静脉输注0.9%氯化钠注射液有助于锂排出。有条件时，还可通过人工透析排出体内滞留的过量药物。

（3）使用解救药物：利用药物的相互拮抗作用降低药物的药理活性，达到减轻或消除药物不良反应的目的。例如阿托品对抗毛果芸香碱的毒性反应，纳洛酮解救吗啡中毒，硫酸鱼精蛋白中和肝素，地高辛抗体片段解救地高辛中毒等。这些均属于特异性的解救药物，及时用药，效果极佳。当缺少特异性解救药物时，则可采取对症支持疗法，为药物不良反应的衰减争取时间。需要强调的是，并非所有的药物不良反应都需要药物治疗，尤其是轻度的一般性药物不良反应，不要忽视机体自身的消除与代偿机制。发生药物不良反应时过度依赖药物治疗有时会造成A药→ADRA→B药→ADRB瀑布式药物不良反应发生。

（4）药物变态反应的抢救：当发生药物过敏性休克时，应立即停止使用此药，并分秒必争地就地抢救，以免延误救治。在使用易引起过敏性休克的药物时，应注意做好急救准备。对大多数过敏性休克，最常用的急救药物是肾上腺素，还可加用糖皮质激素，并给予保持气道通畅、吸氧等措施。对皮肤黏膜等变态反应，可口服氯苯那敏、布克力嗪、异丙嗪、苯海拉明等抗过敏药物，还可视病情和需要使用糖皮质激素、皮肤局部治疗等。如继发感染，可给予抗菌药物治疗。在使用抗感染药物时，要考虑到患者可能处于高敏状态，原发反应可能就是由于抗生素引起或可能发生交叉变态反应，应注意选择患者不会过敏的药物谨慎试用，并密切观察；用的药物种类不宜过多，也不要随便增加或调换药物，以免出现新的反应导致病情恶化。