第七节 糖皮质激素的应用

【糖皮质激素的特性及其药理作用】

糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是由肾上腺皮质束状带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇(cortisol)，因其调节糖类代谢的活性最早被人们认识，所以称其为“糖皮质激素”。生理条件下，GC主要影响糖、脂肪及蛋白质等的生物合成和代谢;在病理条件下，GC是临床广泛使用的免疫抑制药物，具有免疫抑制、调节炎症反应及抗过敏等作用。GC抑制免疫和抗炎作用的机制主要包括以下几部分。①抑制淋巴细胞的增殖及分化。小剂量的GC主要抑制细胞免疫，大剂量能使B淋巴细胞向浆细胞转化，减少抗体生成，抑制体液免疫。②促进淋巴细胞的破坏和解体，并促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量，减少淋巴细胞到达免疫炎症部位，从而达到抑制淋巴细胞的作用;③减弱自身反应性T淋巴细胞对抗原的刺激，下调炎症反应，抑制中枢神经系统抗原递呈细胞表达MHC-Ⅰ，降低Th1细胞产生IFN-γ、IL-2等细胞因子，上调Th2细胞产生IL-10和TGF-β等细胞因子。通过抑制细胞因子的产生，减少淋巴细胞和巨噬细胞在免疫反应部位的聚集。④抑制巨噬细胞对抗原的吞噬、处理及递呈作用，减少炎性介质的释放。⑤通过减少黏附分子的表达来阻止血-脑脊液屏障的破坏，抑制淋巴细胞渗透入脑实质中。⑥减少免疫球蛋白和补体的合成与分泌。

【糖皮质激素的分类及作用特点】

约90%的GC在体内与血浆蛋白结合，不能发挥生物学效应，仅游离型GC通过靶细胞膜与细胞质内的GC受体结合，参与免疫、炎症的一些基因转录而发挥免疫抑制及抗炎作用。

受促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)的调节，GC的分泌具有昼夜节律性。每天上午8～10点内源性皮质类固醇水平最高，随后逐渐下降，到夜间最低。长期大剂量使用GC易反馈性抑制丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic pituitary adrenal，HPA)轴。一些GC抑制免疫力的作用持续时间远长于脑垂体分泌的ACTH的最长作用时间，可产生肾上腺抑制。每晨一次给药短效GC或隔晨一次给药中效GC对肾上腺皮质影响最小，可防止肾上腺抑制，并有助于最终逐渐减少激素总用药量。因此，在重症肌无力或炎性肌病的激素治疗中可以使用隔日疗法。

GC按照作用持续时间分短效(氢化可的松、可的松)、中效(泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙等)、长效(地塞米松、倍他米松等)三类药物。

GC在肝脏中代谢转化，可的松及泼尼松需在肝脏中羟基化成氢化可的松及泼尼松龙后方能具有活性。故严重肝功能不全的患者需要使用GC治疗时宜选用氢化可的松或泼尼松龙。机体急性或严重应激状态时，最好使用具有活性的GC直接发挥作用。

短效GC与内源性GC具有等效的糖盐代谢作用，可作为一些疾病的长期生理替代治疗;中效GC抗炎活性中等，对HPA轴抑制作用较弱，可长期使用;长效GC有强效抗炎活性，对HPA轴的抑制作用最强，适合短期使用，不能长期。

口服和静脉注射GC的药理性差异主要体现在吸收率、新陈代新速度和溶解度上。

【糖皮质激素在神经科疾病中的应用】

1．多发性硬化

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。GC是一线治疗用药，能促进患者急性期神经功能的恢复，延长用药时间对患者无长期获益。治疗原则：大剂量、短疗程，冲击治疗，通常静脉用甲泼尼龙1g/d，3～5天。2014版中国指南推荐如下。①病情较轻者：甲泼尼龙冲击治疗后，如临床神经功能明显恢复可直接停用，如疾病仍进展则转为阶梯减量方法。②病情严重者：冲击治疗后每2～3天剂量依次减半，至120mg以下时改为60～80mg顿服，继续每2～3天剂量减半至停药，原则上总疗程不超过3～4周。Johnson等在《神经疾病治疗学》中建议冲击治疗后改为口服泼尼松1.5mg/(kg·d)，快速递减，每2天减20mg，总疗程不超过2周。而国内蒋雨平教授建议冲击治疗后泼尼松80mg/d开始渐减，4～6周为1个疗程，泼尼松的隔日顿服治疗疗程可在3个月以上。如果GC减量过程中病情加重或复发，可重复甲泼尼龙冲击治疗或改用二线治疗。当GC的毒性反应不能耐受或有使用禁忌证时，可使用免疫球蛋白或血浆置换。

2．视神经脊髓炎

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是免疫介导的主要累及视神经与脊髓的原发性中枢神经系统脱髓鞘病变。急性期用GC治疗能缓解症状，维持治疗可减少复发或防止病情加重。中国指南推荐NMO谱系疾病的治疗原则：大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量长期维持。冲击治疗后每3天减半，至120mg以下时可改为醋酸泼尼松60mg/d顿服，按每周递减10mg至30～40mg/d时，每2周减5mg至10～15mg/d时长期维持。欧洲NMO管理指南建议急性期和复发期用甲泼尼龙冲击治疗，80%的患者急性症状得到控制，但应注意一些患者泼尼松减到5～15mg/d时，病情容易加重或复发。

3．重症肌无力

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病，主要由神经肌肉突触后膜上乙酰胆碱受体受损引起。GC是治疗MG的一线药物，对眼肌型、延髓肌型和严重全身型均可用，能使70%～80%的患者症状得到显著改善。Johnson的《神经疾病治疗学》和最新中国指南推荐方法如下。①小剂量递增疗法：醋酸泼尼松龙从每晨顿服20mg开始，每3天增加5mg至达到满意疗效或1mg/(kg·d)。对于轻型或眼肌型MG患者也可从醋酸泼尼松10mg/d开始，每周增加5mg/d。通常2～3周起效，3～6个月后抗体水平降低，此时疗效达到高峰。病情稳定并趋好转后维持4～16周再逐渐减量，每2周减5mg，至20mg/d后每4～8周减5mg，直至隔日服用最低有效剂量。②冲击疗法：适用于一些危重患者。静脉滴注甲泼尼龙1000mg/d，3天，然后500mg/d，2天;或静脉注射地塞米松10～20mg/d，7天，冲击治疗后改为醋酸泼尼松1mg/(kg·d)，症状缓解后逐渐减量同上。注意冲击治疗5～10天内可能出现的呼吸功能不全等病情短暂加重表现。眼肌型MG早期应该用溴吡斯的明，效果不佳时可用GC，最好采用隔日疗法，若仍效果不好或GC用量大，可合用硫唑嘌呤。复视对GC治疗的反应非常好。

4．多发性肌炎

多发性肌炎(polymyositis，PM)是一组多病因引起的弥漫性骨骼肌炎症性疾病。目前，GC仍然是治疗PM的首选药物。结合中国指南和国内外文献意见：晨顿服醋酸泼尼松1.0～1.5mg/(kg·d)，2个月，或到出现稳定临床疗效(肌力改善、血清CPK值下降)，然后每1～2周减5mg，至30～40mg/d时减量速度要更加慢，然后10～20mg/d维持1～2年。急性或重症患者可选用激素冲击治疗，然后逐步减量。临床症状缓解、肌酸激酶水平基本正常、肌电图无自发电活动时可以考虑停药。

注意激素剂量不足时症状不易控制，减量太快则症状容易波动。疗效不佳者要注意排除包涵体肌炎。血清CPK、肌电图检查以及肌肉活检有助于鉴别皮质类固醇相关肌萎缩。

5．吉兰-巴雷综合征

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)是一种自身免疫介导的周围神经病，国内外对GC治疗GBS仍有争议，其疗效还有待于进一步探讨。对于有些无法接受免疫球蛋白或血浆置换治疗的患者，目前许多医院仍在应用GC治疗GBS，尤其在早期或重症患者中使用。

6．慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP)是一组免疫介导的慢性炎性脱髓鞘疾病，GC为CIDP的首选治疗药物。国内外指南建议：甲泼尼龙冲击治疗3天或地塞米松10～20mg/d，7天，后改为泼尼松1mg/(kg·d)并维持1～2个月再减量，当减至5～10mg/d时需维持半年以上再酌情停药。蒋雨平教授认为在激素减量后若病情复发，则需隔日泼尼松维持治疗数年。

7．急性脊髓炎

急性脊髓炎(acute myelitis)是各种感染引起的自身免疫反应所致的急性脊髓炎性病变，神经功能恢复的首选治疗是用激素进行冲击。国内外指南推荐甲泼尼龙1000mg/d，3～7天，或用地塞米松10～20mg/d，7～14天，然后口服醋酸泼尼松1mg/(kg·d)，维持4～6周渐减量。

8．巨细胞动脉炎

巨细胞动脉炎(giant cell arteritis，GcA)是一组原因不明的系统性血管炎，GC是主要的治疗药物。因为易引起失明等严重并发症，所以即使在活检证实前，除非需紧急治疗，常在治疗数天内出现戏剧性好转。Johnson在《神经疾病治疗学》中建议：有视觉症状时，甲泼尼龙冲击治疗3天后改泼尼松口服;没有视觉症状时，直接口服泼尼松1mg/(kg·d)维持到症状缓解、ESR下降到正常或接近正常时开始减量，总疗程约需数月，不宜过早减量或停用，以免病情复燃。病情稳定后改用晨间1次给药或隔日疗法。一般治疗2～4周内，ESR和CRP恢复正常。联合免疫抑制剂(如环磷酰胺)治疗有利于尽快控制血管炎症，减少并发症。

9．面神经炎

面神经炎是茎乳孔内面神经非特异性炎症所致的周围性面瘫，急性期尽早使用GC。静脉滴注地塞米松5～10mg/d，或晨顿服泼尼松20～30mg/d，1周后渐停用;2016年中国指南建议，醋酸泼尼松30～60mg/d，5天，之后逐渐减量至停用。

10．前庭神经元炎

因前庭神经元受累所致的一种突发性眩晕疾病，为末梢神经炎的一种。急性期甲泼尼龙100mg/d，2周内渐减量，或直接采用醋酸泼尼松口服。

11．化脓性脑膜炎和结核性脑膜炎

在控制病原菌的基础上，使用GC可以抑制炎症反应及减轻脑水肿。

12．丛集性头痛

在发病初期，口服醋酸泼尼松40～100mg/d，在1～2周内渐进减少剂量，头痛缓解率约为90%，通常结合维拉帕米或其他药物进行治疗。

13．其他

急性播散性脑脊髓炎、婴儿痉挛症、脊髓创伤等均可使用不等剂量、不同疗程的GC治疗。

【糖皮质激素的不良反应及注意事项】

1．GC使用前要注意排除结核，绝不能对无法或不愿接受观察的患者进行治疗。治疗过程中要注意监测血糖、血压、预防消化性溃疡及电解质紊乱，预防骨质疏松，从治疗开始就补充维生素D及钙片，尤其是对绝经期妇女更为重要。

2．GC长期给药的常见不良反应有体重增加和出现类肾上腺皮质功能亢进的表现如满月脸、水牛背、向心性肥胖等。此外，水及钠潴留、高血压、低血钾、血糖增高、消化性溃疡、肌肉萎缩、骨质疏松、白内障、眼压增高、情绪障碍等，更多见于分次给药的情况下。药物减量或停药可逆转相关不良反应。

3．GC作为免疫抑制剂会增加感染的风险，使伤口延迟愈合，因此，患者要尽量避开感染源。

4．肾上腺抑制的风险。GC模拟由肾上腺自发产生的“类固醇”激素，可反馈使机体自发减少激素的产生，一旦“肾上腺抑制”启动，人体对各种打击的反应能力可能丧失。对于已发生继发性肾上腺功能不全的患者，应激情况下(如手术前后)，需加倍原来GC的维持剂量或重新每天用最小剂量20～25mg的泼尼松。

5．GC治疗中长期的目标应该是使用最小的有效药剂量，尽可能不多于每天1次的给药办法，并在可能的情况下逐渐转变为隔日用药，尽量控制GC的副作用。

6．在对多发性硬化等疾病进行短期救治时，GC绝不可被长期使用。

7．应告诫需要GC治疗的哺乳期妇女，类固醇成分将进入乳汁。

【糖皮质激素使用的禁忌证】

没有使用GC进行治疗的绝对禁忌证。

相对的禁忌证可能有消化性溃疡、糖尿病、持续感染、不可控制的高血压、骨质疏松症及严重肥胖，需正确控制这些问题。

【糖皮质激素剂量换算关系】

氢化可的松20mg=可的松25mg=泼尼松5mg=甲泼尼龙4mg=地塞米松0.75mg。

（沈丽华 李晓波）

参考文献

[1] 中华医学会神经病学分会神经免疫学组.多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2014版).中华神经科杂志，2015，48(5)：362-364.

[2] Johnson RT，Griffin JW，Mcarthur JC.Current Therapy in Neurologic Disease.7th ed.St.Louis：Mosby，2006：416-421.

[3] 蒋雨平，王坚，蒋雯巍.新编神经疾病学.上海：上海科学普及出版社，2014.

[4] 吴江，贾建平，崔丽英，等.神经病学.北京：人民卫生出版社，2010：120.

[5] 中国免疫学会神经免疫学分会.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南.中国神经免疫学和神经病学杂志，2016，23(3)：155-166.

[6] 中华医学会神经病学分会神经免疫学组.中国重症肌无力诊断和治疗指南(2015年版).中华神经科杂志，2015，48(11)：934-940.

[7] 中华医学会神经病学分会.中国多发性肌炎诊治共识.中华神经科杂志，2015，48(11)：946-948.

[8] 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.中国吉兰-巴雷综合征诊治指南.中华神经科杂志，2010，43(8)：583-586.

[9] 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.中国慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病诊疗指南.中华神经科杂志，2010，43(8)：586-588.

[10] 中华医学会风湿病学分会.风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志，2011，15(5)：348-350.

[11] 李鑫，杨蕊，臧强，等.糖皮质激素的药理作用机制研究进展.国际药学研究杂志，2009，36(1)：27-31.

[12] 张增珠，徐兰，李先飞.糖皮质激素的临床应用及其不良反应分析.中华医学信息导报，2016，31(14)：20.

[13] CarrollWM，Saida T，Kim HJ，et al. A guide to facilitate the early treatment of patientswith idiopathic demyelinating disease(multiple sclerosis and neuromyelitis optica).Mult Scler，2013，19(10)：1371-1380.

[14] Cruz-Topete D，Cidlowski JA.One hormone，two actions：anti-and pro-inflammatory effects of glucocorticoids.Neuroimmunomodulation，2015，22(1/2)：20-32.

[15] Dasgupta B，Borg FA，Hassan N，et al. BSR and BHPR guidelines for the management of polymyalgia rheumatica.Rheumatology(Oxford)，2010，49(1)：186-190.

[16] Duque EA，Munhoz CD.The pro-inflammatory effects of glucocorticoids in the brain.Front Endocrinol(Lausanne)，2016，7：78.

[17] Kerty E，Elsais A，Argov Z，et al. EFNS/ENS Guidelines for the treatmentof ocularmyasthenia.Eur J Neurol，2014，21(5)：687-693.

[18] Scolding N，Barnes D，Cader S，et al. Association of British Neurologists：revised(2015)guidelines for prescribing disease-modifying treatments in multiple sclerosis.Pract Neurol，2015.15(4)：273-279.

[19] Scott TF，Frohman EM，De Seze J，et al. Evidencebased guideline：clinical evaluation and treatment of transverse myelitis：report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology，2011，77(24)：2128-2134.

[20] Sellner J，Boggild M，Clanet M，et al. EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica.Eur J Neurol，2010，17(8)：1019-1032.

[21] Strehl C，Spies CM，Buttgereit F.Pharmacodynamics of glucocorticoids.Clin Exp Rheumatol，2011，29(5 Suppl 68)：S13-18.

[22] Sussman J，Farrugia ME，Maddison P，et al. Myasthenia gravis：Association of British Neurologists′management guidelines.Pract Neurol，2015，15(3)：199-206.

[23] Van den Bergh PY，Hadden RD，Bouche P，et al. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy：reportof a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Societyfirst revision.Eur J Neurol，2010，17(3)：356-363.

[24] YatesM，Watts RA，Bajema IM，et al. EULAR/ERAEDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis.Ann Rheum Dis，2016，75(9)：1583-1594.