第八节 免疫球蛋白和血浆置换的应用

【概述】

静脉滴注免疫球蛋白(intravenous immune globulin，IVIg)和血浆置换(plasma exchange，PE)已经成为免疫介导的神经系统疾病的常用治疗方法。两种方法在短期(数周到数月)有效，需要长期的免疫调节治疗方案。IVIg的生产利用低温乙醇分离法从正常人血浆中提取，经过低pH值下酶解、分馏、层析提纯，获得的终产品IVIg包含95%以上的IgG，少于2.5%IgA和忽略不计的IgM。并需添加包括白蛋白、甘氨酸、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、麦芽糖等各种稳定剂。具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用。血浆置换是将患者的血液引出体外，经过膜式血浆分离方法将患者的血浆从全血中分离出来弃去，然后补充等量的新鲜冰冻血浆或人血白蛋白等置换液，以清除患者血液循环中的自身抗体，达到治疗目的。这种方法技术要求高，需要专门的设备及技术人员的参与，使用不如IVIg方便。

【IVIg的体内过程】

IVIg有液体及冻干粉两种剂型，保质期24～36个月。治疗剂量的IVIg可使血浆IgG水平升高5倍，72小时下降50%，3～4周后回到治疗前水平。IVIg容易进入脑脊液，在最初的48小时，脑脊液中的IgG水平升高2倍，1周后恢复至正常水平。

【IVIg的作用机制】

①IVIg能提供抗独特型抗体去中和致病性的自身抗体，重建独特型网络;②抑制致病性的细胞因子如IL-1、TNF-α等;③结合循环补体，阻止溶膜攻击复合物形成;④阻断巨噬细胞上的Fc受体，抑制巨噬细胞介导的吞噬活性;⑤调节T淋巴细胞功能和抗原识别;⑥大剂量Ig与患者自身抗体竞争性结合于靶组织部位，从而起到保护作用;⑦通过负反馈机制抑制浆细胞产生自身抗体;⑧IVIg有直接修复髓鞘的功能。

【血浆置换的作用机制】

1．迅速有效地清除疾病相关因子，如循环自身抗体、循环免疫复合物、补体与致病相关的促炎因子和趋化因子。PE对致病因子的清除要较使用免疫抑制剂迅速而有效。

2．降低血浆纤维蛋白原的浓度，改善相关症状。

3．增加吞噬细胞的吞噬功能和网状内皮系统清除功能。

4．可从置换液中补充机体所需物质。

【IVIg在神经系统疾病中的临床应用】

1．多灶性运动神经病

IVIg并长期维持治疗有效，抗GM1抗体滴度较高者治疗反应较好。血浆置换和皮质类固醇治疗无效。

2．吉兰-巴雷综合征

IVIg和PE均有效且为一线治疗，但两者联合治疗不增加疗效。考虑到使用方便和副作用等综合因素，首先选择IVIg可能更合适，或者有使用IVIg的禁忌证，可以选择PE。

3．CIPD

首选糖皮质激素治疗，但IVIg和PE同样有效，且可改善因长期应用激素所致的免疫功能低下状态。一般用IVIg 0.4g/(kg·d)，连续5天，以后每月重复1次，连续3个月;对于CIPD合并糖尿病或者合并异球蛋白血症患者，行PE是较好选择。

4．中枢神经系统脱髓鞘疾病

对于不能耐受或者不愿意接受β-干扰素和醋酸格拉替雷的复发-缓解型多发性硬化患者，IVIg有效，但最好在复发早期应用;PE对于既往无残疾的急性重症多发性硬化患者有一定疗效;对横贯性脊髓炎、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎患者大剂量皮质类固醇激素治疗反应差，可考虑使用PE。

5．重症肌无力

重症肌无力危象患者或难治性重症肌无力选择PE，能迅速清除患者血浆中的AchR抗体、补体及免疫复合物，起效快。在无法进行PE的医院，可以考虑IVIg。对于药物治疗还未起效阶段的初诊重症肌无力患者、轻症重症肌无力恶化患者以及准备胸腺切除患者可选择IVIg。IVIg治疗重症肌无力有效率高、见效快、维持时间长、副作用小，重复使用不会降低疗效。

6．炎症性肌病

对于难治性多发性肌炎和皮肌炎患者，IVIg可以作为传统免疫抑制剂治疗的联合治疗手段，效果较好。

7．癌性类重症肌无力综合征

IVIg或PE可能有效。

8．僵人综合征

IVIg可以改善临床症状，对于有IVIg使用禁忌证的患者可以考虑PE治疗。

9．病毒性脑炎

在常规治疗(脱水降颅压、降温止痉、抗炎、抗病毒及对症处理等)的基础上加用IVIg可显著提高疗效，降低病死率。

【使用方法】

IVIg的有效治疗剂量是2g/kg，可分2～5天内输注完成[0.4g/(kg·d)，5天]或第1天0.4g/(kg·d)，第2天、第3天0.8g/(kg·d)或1g/(kg·d)，2天。疗效常在IVIg有效治疗剂量结束后显现，但也有延迟到1～2周后。

血浆置换隔天1次，连续5～7次，每次置换一个血浆容量，或者50m l/kg，从消毒及不考虑血型的角度讲，白蛋白作为置换液要优于血浆;但对于原先有出血性疾病的患者，使用血浆作为置换液可能更合适。循环抗体的清除维持3～4周，疗效持续时间和IVIg相仿。

【不良反应及注意事项】

1．IVIg治疗的不良反应

IVIg治疗的不良反应较少，发生率也低。轻度自限性的不良反应有头痛、肌痛、寒战、胸部不适，常在输注的第1个小时内发生，暂停半小时，减慢滴速可改善症状;输注IVIg后可出现疲乏、发热或恶心，常持续不超过24小时。中度不良反应包括无菌性脑膜炎和皮疹，常在输注IVIg后几天内出现，无需特殊治疗。

严重的不良反应有：①对于IgA严重缺乏患者输注IVIg后的严重过敏反应;②对于原有肾脏疾病或血容量不足老年患者的急性肾小管坏死或肾衰竭;③由于IVIg治疗增加血液黏滞度，导致卒中、心肌梗死、肺栓塞的风险增加;④由于增加容量负荷，可导致充血性心力衰竭。

因此，输注IVIg前要注意排除选择性IgA缺乏患者;对于充血性心力衰竭、新生儿和老年人，可输注浓度较高的IVIg，也有利于缩短输注时间;对于肾功能不全患者或者栓塞风险增高患者宜输注浓度较低的IVIg。

2．PE的不良反应

①PE过程中所置导管相关并发症包括穿刺时气胸、导管相关性败血症等;②白蛋白置换液一方面消耗凝血因子，容易导致凝血障碍;另一方面可以导致低免疫球蛋白血症容易感染;③血浆置换液有潜在感染肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV)的危险;④PE可导致寒战、皮疹、发热等过敏反应;⑤低血钾、低血钙等电解质紊乱;⑥对于自主神经功能不全患者PE可以导致低血压。

对于有存在IgA缺乏症、肾功能不全、充血性心力衰竭或已有血栓形成事件患者，宜选择PE;预先已存在凝血机制障碍、有出血倾向或者导管相关败血症是PE的禁忌证。

（李晓波 沈丽华）

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