第三节　病因和危险因素

肿瘤的发生是一个多因素、多步骤、多阶段的复杂过程，其中涉及的病因及危险因素多种多样，包括环境危险因素、生物因素、遗传、机体易感性和种族等。头颈部癌的病因学也是多因素的。根据世界卫生组织国际癌症研究署（WHO/IARC）人类致癌物系列专著，头颈部癌的危险因素主要包括：吸烟、饮酒、咀嚼烟草、嚼槟榔、HPV16感染、日光照射、被动吸烟和职业暴露等。表10-4详细列出目前IARC/WHO公布的具有充足证据和有限证据的头颈部癌人类致癌物。

一、吸烟和饮酒

大多数口腔癌、咽癌和喉癌在组织学上都是鳞状上皮细胞癌。吸烟和饮酒是头颈部癌的主要危险因素。经WHO/IARC专家组论证，烟草是具有充足证据的头颈部癌致癌物。吸烟的主要方式有纸烟、烟斗、雪茄、倒吸烟、嚼烟和鼻烟。不同地区和民族吸烟方式是不同的。Bidi、Chutta和手卷印度香烟都是重要的烟草制品。其他类型的烟草使用还包括印度尼西亚的丁香烟、东南亚地区的suipa、chilum和hookli等。研究显示，吸烟者发生口腔癌和咽癌的危险性增加3～4倍，发生喉癌的危险性增加10倍。

咀嚼烟草是一种放入口内的烟草，曾被称为“无烟烟草”，由烟草混合其他物质（包括甜料、研磨剂、盐及其他化学物质）制成。在口腔内，此产品接触到唾液后释放某些有害物质，从而使咀嚼者持续接触这些物质。咀嚼烟草常以下列3种形式使用：①“嚼片”，即片状烟草，通常成袋出售。②“烟草块”，通常压缩成砖形。③“鼻吸”，是一种粉状烟草，通常成罐出售。目前，无烟烟草在全球很多国家广泛流行。2004年，世界卫生组织国际癌症研究署（WHO/IARC）报告，咀嚼烟草是导致口腔和口咽癌发生的具有充分证据的致癌物。最近的一项Meta分析结果显示，和不吸烟者相比，无烟烟草使用者发生口腔癌的风险美国增加1倍，印度口腔癌的发病风险增加5倍，苏丹则增加7倍。

嚼槟榔的历史可追溯到2000年之前，全球估计有2亿～4亿人有嚼槟榔的习惯。在斯里兰卡、印度、马来西亚等亚洲南部地区尤其流行。各地区槟榔块的制作原料不同，一般由槟榔叶、槟榔子、熟石灰和烟草构成。目前槟榔和香料的有害成分尚不清楚，但槟榔块中的烟草、石灰对口腔黏膜的损害是已知的。2004年，世界卫生组织国际癌症研究署（WHO/IARC）将槟榔定为Ⅰ类人类致癌物，并确定带有烟草的槟榔可以导致口腔癌、咽癌和食管癌，不带有烟草的槟榔则可以导致口腔癌的发生。

此外，有限的证据表明，被动吸烟可以增加口咽和喉癌的发病风险。暴露在家庭或者工作场所的不吸烟者发生口腔癌的风险增加63%，暴露在被动吸烟环境中的吸烟者，口腔癌的发病风险增加84%。

饮酒是指饮用含有酒精的饮料，如葡萄酒、烈酒、啤酒和当地特色的酒精饮品。饮酒主要增加舌癌与口底癌的危险性，酒与舌、口底黏膜反复接触，引起黏膜烧伤并增加对致癌物质的吸收。与其他酒精相关肿瘤相比，饮酒者发生头颈部肿瘤的风险更高。与不饮酒的人比较，每天消耗50g酒精的人发生口腔癌和口咽癌的危险性可以增加大约3倍，发生喉癌的危险性可以增加2倍。在欧洲，头颈部癌发病率和死亡率的增加与日益增长的酒精饮品消费有密切关系。例如，有文献报道，丹麦1943～1985年口腔和口咽癌发病率的增加，可能与酒精饮品消费的增长有关。

总之，吸烟和饮酒在美国可引起大约51%的头颈部癌，在欧洲是84%，在拉丁美洲是83%。在印度，50%以上的口腔癌患者归因于咀嚼无烟烟草。在英国，70%的男性和55%的女性口腔癌和口咽癌患者归因于吸烟，37%男性和17%女性口腔和口咽癌患者和饮酒有关。目前还没有有关亚洲人群归因危险度的估计。此外，吸烟和饮酒对头颈部癌的联合作用高于两因素的相加或者相乘效应。图10-5显示美国男性吸烟和饮酒者发生口腔和口咽癌的相对危险度，发病风险随着吸烟、饮酒数量和时间的增加而显著增加。

二、人乳头瘤病毒（HPV）感染

对HPV感染与头颈部鳞癌的关系，已进行了大量的研究，发现HPV在口腔异常增生和癌变上皮中检出的频率高于正常上皮。目前，流行病学调查研究已发现，HPV感染增加口腔癌的发病风险，尤其是HPV16。2007年，WHO/IARC确认HPV16是口腔和口咽癌发生具有充足证据的病因。证据主要来源于几个大型流行病学调查，其中分析了这些癌症与各种HPV标志物的关系。这些HPV标志物包括：①用Southern杂交或高敏感度PCR法检测病理组织或口腔细胞提取液中的HPVDNA。②用ELISA法检测HPV16衣壳蛋白抗体。③用ELISA法检测HPV16 E6和E7蛋白的抗体。HPV衣壳蛋白抗体是反映HPV既往和现在感染的综合指标，虽然抗体滴度很低，但能持续很多年。HPV16和18的癌蛋白E6和E7的抗体是浸润性癌症表达病毒癌蛋白的标志物。HPV16 E6和E7抗体也常见于浸润性HPV16 DNA阳性的头颈部鳞状细胞癌，尤其是在HPV16 E6蛋白表达的病人中。

到目前为止，全球最大的有关HPV和头颈部肿瘤相关性的研究是1996～1999年由WHO/IARC组织的全球多中心研究，其中包括1670个病例（1415个口腔癌患者和255个口咽癌患者）和1732个对照。该研究报道，HPV DNA阳性率在口腔癌标本中是3.9%，在口咽癌中是18.3%。HPV16 E6和E7蛋白的抗体阳性明显增加口腔癌（OR＝2.9，95%CI＝1.7～4.8）和口咽癌（OR＝9.2，95%CI＝4.8～17.7）的发病风险。另一项来自美国的病例对照研究（包括204个头颈部肿瘤患者和326个对照）结果显示，HPV16 E6和E7蛋白的抗体阳性增加5倍的口腔癌（OR＝5.1，95%CI＝1.2～22.4）发病危险和70倍的口咽癌（OR＝72.8，95%CI＝16.0～330）发病危险。在另外一个配对病例对照研究中（包括100个口咽癌病例和200个对照），HPV16阳性明显增加口咽癌发生的危险（OR＝14.6，95%CI＝6.3～36.6）。有文献报道，在英国，8%的口腔癌和14%的口咽癌与HPV16感染有关。

三、日光照射和辐射

光辐射（波长320～400nm）是引起皮炎的主要原因。长期强烈光照是唇癌发生的危险因素之一，尤其是下唇，比上唇可能接受更多的日光暴露。1992年，WHO/IARC确定日光照射是唇癌的危险因素之一，是具有有限证据的致癌物。此外，核辐射对人和动物均有诱发癌的作用。核辐射与唾液腺癌之间的关系早已研究，长崎和广岛的原子弹幸存者中，唾液腺癌的相对危险度是正常人的9倍。Spitz等对498例唾液腺癌患者的对照研究发现，术前放疗与唾液腺癌的发生有显著相关性，黏液表皮样癌是最常见的类型。

四、职业因素

空气污染也是头颈部癌的致病因素，尤其是高度工业化所造成的煤烟污染、纺织工业中的纤维刺激等。某些职业因素（如石棉、含硫酸的无机酸雾、芥子毒气等）有可能是喉癌的危险因素，尤其是含硫酸的无机酸雾和石棉，WHO/IARC已将其确认为有充足证据的致癌物。一项来自乌拉圭的病例对照研究发现，接触硫酸无机酸雾的工人发生喉癌的风险是屠宰业工人的1.8倍（95%CI＝1.1～2.9）。

五、其他危险因素

维生素缺乏也可能与口腔癌的发生有关。已有研究发现，少食蔬菜和水果是头颈部癌的危险因素。Meta分析结果表明，多食蔬菜和水果可使口腔癌的发病风险减少50%。另外，口腔卫生不良、尖锐牙尖和不良修复体也被认为是口腔癌的危险因素之一。一般认为，慢性机械创伤-创伤修复-再创伤修复，这一过程反复进行，最终可诱发癌症。有研究证明，口腔卫生不良可使口腔癌的发病风险增加3倍，吸烟、饮酒伴口腔卫生不良，发病风险约增加7.7倍。其他可能的危险因素包括性生活史、口腔潜在恶性病变（白斑、口腔黏膜下纤维病变等）、头颈部肿瘤家族史、社会经济状况和低体重指数等。