第九章　支气管哮喘气道重塑研究与治疗进展

气道重组是支气管哮喘的一个重要病理特征，与哮喘的临床转归密切相关。多因素参与哮喘气道重塑，包括多种炎症细胞、结构细胞及炎症介质等。深入了解气道重塑的发生、发展机制对于哮喘的防治具有重要意义，对改善患者预后具有重要价值。该文主要对目前哮喘气道重塑的研究及治疗近况做了一个综述。

一、气道重塑是支气管哮喘重要的病理生理改变

支气管哮喘的三个主要病理改变是气道炎症、平滑肌功能紊乱和气道重塑。其中气道重塑是固定性的气流受限、肺功能受损的病理基础，进而导致劳动力丧失，增加社会医疗负担。揭示哮喘气道重塑的发生、发展机制，寻找治疗靶位，以期早期阻断甚至逆转其病理过程，是改善哮喘预后的关键，也是哮喘研究中的热点与难点。

二、气道重塑的两个发病机制

支气管哮喘气道重塑最早的描述是来自于1922年Huber和Koessler发表在Archives of Internal Medicine的关于支气管哮喘的病理学的一篇文章。人们最早对于哮喘的认识只是基于气道平滑肌细胞的异常收缩。随着大量的研究证实，在哮喘病人气道黏膜标本中发现的炎症细胞浸润和介质释放，气道炎症学说成为哮喘发病机制中最重要的部分，吸入激素治疗获益也证明了气道炎症在哮喘发病中的关键作用。然而临床研究发现：气道炎症的病理改变难以完全逆转；哮喘儿童的早期抗炎干预并没有改变其自然病程。因此部分说明，抗炎治疗能够抑制疾病的状态，但不能改变哮喘病人的预后。所以，新近有学者提出，气道炎症和重塑可能是平行发生的，而不是炎症-重塑序贯的结果。支持该学说的研究认为，慢性持续性哮喘的形成可能由两个平行的必须条件构成：①气道重塑，表现为气道结构、功能改变，并形成易感气道；②能够维持慢性气道炎症的微环境。两种病理改变由同样的潜在因素触发，是相对独立进展的病理过程。因此，发现抗炎治疗以外的防治气道重塑的干预措施，是亟待解决的临床问题。

三、气道重塑的概念及其内容

支气管哮喘气道重塑是指发生在哮喘大小气道的结构改变（也可以发生在其他疾病）。哮喘的气道结构改变包括上皮下纤维化、平滑肌增生、腺体肥大、新生血管生成和上皮结构改变等。尽管有争议，气道重塑常由于潜在慢性炎症过程所导致。这些重塑的改变导致了气道壁增厚，气道狭窄，气道高反应性；气道水肿和黏液高分泌。气道重塑与不良临床转归相关，早期诊断和预防气道重塑具有降低疾病严重程度的潜在可能，有利于改善哮喘控制和预防疾病进展。很显然，气道结构的改变对哮喘临床表现及肺功能异常的影响，应得到进一步的研究。

四、哮喘气道重塑的临床特征

在临床实践中，当哮喘合并气道重塑时，与慢性阻塞性肺疾病难以鉴别。首先，哮喘发病较早（常在儿童时期），每天症状的变化较大，夜间或凌晨症状最重，常同时伴有过敏症、鼻炎或皮疹，并且常有哮喘的家族史。在COPD诊断方面，病人往往中年发病，缓慢的症状进展，以及长期的吸烟史。凡40岁以上，具备任何一项症状：呼吸困难：进行性加重，运动后加重，持续，凡病人叙述为：用力呼吸，沉重感，气短，压迫感等；慢性咳嗽：可能是间歇或无痰的；慢性咳痰：任何慢性咳痰病史；吸烟史，职业接触粉尘和化学颗粒，室内烹饪或燃烧燃料的烟雾。具有以上情况时，均应通过肺功能来证实为COPD。以下特征，在诊断哮喘合并气道重塑方面很重要：长期的哮喘病史，FEV1/FVC<70%，支气管舒张试验（+），肺弥散功能（DLco）正常，FEV1在1年内波动率大。最难判断的即哮喘合并COPD，如具有气流可变性增加的症状，以及不完全可逆的气流阻塞。具体就是FEV1/FVC<70%，而FEV1%预计值<80%，同时，支气管舒张试验（-），DLco异常。

R.Pellegrino等编写的肺功能解读策略，对于鉴别哮喘和COPD尤其重要（图1-9-1）。

从中可以看出，肺弥散功能（DLco）检测对鉴别哮喘和COPD，起到非常重要的作用。而哮喘合并气道重塑时，其弥散功能仍然是正常的，这也成为与COPD鉴别中一个重要的依据。

影像学对诊断哮喘气道重塑，是重要的手段。尽管支气管镜黏膜活检自1960年左右已经作为评价气道结构改变的手段，但黏膜标本质量的变化和侵入的特性决定了其对于哮喘病人气道重塑自然病程长期评估的缺陷。高分辨CT是目前应用最广泛和成熟的工具。它可以定量描述肺结构，尤其是气道壁增厚的结构改变。利用以上手段，研究者发现了哮喘炎症与重塑的关系，以及哮喘儿童气道重塑存在的表现。

五、目前关于气道重塑研究的进展

（一）气道炎症

近期研究表明，TH17细胞在气道重塑中发挥重要作用。Al-Ramli等的研究表明，哮喘患者气道中白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）的表达明显升高。IL-17在募集中性粒细胞的过程中发挥了重要作用，并在哮喘患者的痰液中表达增多。近年来，越来越多的学者关注基质金属蛋白酶-9（matrixmetalloproteinase-9，MMP-9）与IL-17的关系。IL-17可以通过募集中性粒细胞产生更多的MMP-9，IL-17也可能通过刺激肺部炎性细胞或结构细胞分泌更多的MMP-9，导致MMP-9/TIMP-1（tissue inhibitor of metalloproteinases-1）比例失衡，引起组织损伤和修复，进而造成肺部组织结构和功能的变化，最终形成气道重塑。TH17相关的细胞因子在气道重塑中的一个重要作用就是这些细胞因子与结构细胞之间的相互作用。嗜酸性粒细胞在哮喘炎症反应中的重要作用受到质疑。哮喘患者注射人源化抗IL-5单抗2周后，对血和痰中的嗜酸性粒细胞计数有很大影响，但是对于临床评估结果和肺功能并没有作用。

（二）细胞与细胞间的相互作用

细胞与细胞之间的相互作用被认为在气道重塑中起重要作用。肥大细胞可以通过直接细胞接触引起成纤维细胞来源的IL-6的释放。CD4+T细胞可以通过细胞与细胞间的相互作用直接促进气道平滑肌细胞（airway smooth muscle，ASM）的增生，从而增加气道高反应性（airway hyperreactivity，AHR）。另外一些炎症细胞，包括嗜酸性粒细胞等也被证实可与ASM细胞相互作用。这些研究清楚地表明通过细胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAMs）介导的ASM细胞与炎症细胞的相互作用可以直接促进哮喘患者的气道重塑。

（三）炎症介质

由炎症细胞和结构细胞分泌的炎症介质、细胞因子、趋化因子和生长因子在启动和气道重塑同步进展中起重要作用。一些重塑介质目前已经确定，包括纤维化细胞因子（转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和IL-11），TH2细胞因子（IL-4、IL-9、IL-13和IL-5），TH17细胞因子（IL-17A、IL-17F和IL-17E），上皮源性趋化因子（RANTES（reduced upon activation，normal T cell expressed and secreted）、巨噬细胞炎症蛋白1α、IL-8和嗜酸性粒细胞活化趋化因子）和MMPs。这些炎症介质，可以诱导成纤维细胞分化增殖及ASM细胞向气道上皮组织的迁移及增殖。多种细胞因子参与了支气管哮喘发病及气道重塑的过程，这些细胞因子相互促进相互制约，并涉及细胞因子受体，形成了一个庞大的、作用错综复杂的细胞因子网络，对哮喘的启动、维持、放大效应及重塑过程起着不可或缺的作用。

（四）细胞外基质蛋白修复和移除之间的失衡

主要的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分包括胶原、弹性纤维、纤维连接蛋白、MMPs家族中除TIMP-1、TIMP-2之外的成员（MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-12）。与健康人相比，哮喘患者气道中Ⅳ型胶原和弹性蛋白沉积减少，而Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅴ型胶原，纤维连接蛋白，细胞黏合素，透明质酸，多功能蛋白聚糖和层粘连蛋白α2/β2链的水平增加。哮喘患者及哮喘模型中都有ECM的异常沉积。Th2细胞因子可调节ECM的沉积，并使IL-5和TGF-β上调。在变应原刺激时，使用抑制性IL-13抗体处理或在卵白蛋白（ovalbumin，OVA）诱发炎症后使用抑制性TGF-β抗体处理小鼠，可使ECM的沉积减少。

（五）上皮相关的介质TSLP、IL-25、IL-33

气道上皮在哮喘的炎症过程中具有重要作用，而且气道上皮受损后可导致上皮-间充质营养单位（epithelial mesenchymal trophic unit，EMTU）的活化，进而引起成纤维细胞的活化增殖和上皮损伤后气道重塑。气道上皮的损伤可以由病毒、真菌、双链RNA和蛋白酶等引起，然后可使胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、IL-33和IL-25表达增加，进而诱导Th2型细胞因子的分泌增加。

屋尘螨可引起TSLP的表达增加，进而可导致气道上皮-间质转化（Epithelial to mesenchymal transition，EMT）的发生，并最终引起气道重塑。有研究已经证实TSLP在哮喘患者的气道上皮和炎性细胞中的表达是增加的。TSLP在哮喘患者的表达与Th2型细胞因子的分泌以及疾病的严重程度是相关的。由此可见，TSLP在EMT诱导的哮喘气道重塑中可能扮演重要的角色。

IL-25可能是通过诱导Th2型细胞因子如IL-5和IL-13的产生或者直接诱导血管生成参与气道重塑过程。

在动物研究中发现，肺组织IL-33的增加可导致气道高反应性和杯状细胞的增生以及IL-5、IL-4、IL-13的高表达。与对照组相比，IL-33在哮喘患者的上皮细胞中表达增加，而且其增加程度与哮喘的严重程度密切相关。之前的研究提示IL-33可能是哮喘气道重塑的一个重要因子。

六、气道上皮损伤是气道重塑的中心环节

气道重塑病理包括：①上皮功能与结构的改变；②微血管的重构；③平滑肌的增生与肥大。其中上皮功能与结构的改变是核心环节。哮喘病人气道上皮的异常包括对不同应激因素的易感性增强，以及损伤后的异常修复。上皮细胞被认为是在组织损伤时最具活性的分泌组织细胞之一。在病毒感染，尤其是生命早期感染，以及烟草和来自环境对上皮损伤，使气道上皮试图自身修复时，成熟上皮细胞分泌多种炎前因子，如TSLP、IL-25、IL-33、TGF-β等，刺激基质部分的重塑过程（基质重塑包括：上皮下纤维化、细胞外基质蛋白沉着、平滑肌增生和黏液腺肥大，其中上皮下纤维化和细胞外基质蛋白沉积是发生最早和最关键的部分）。因此，气道上皮在启动宿主气道重塑和纤维增殖的炎症反应中，起关键的作用。

七、EMT与EMTU的理论

有学者认为气道炎症和气道重塑可能是平行发展的，由同样的潜在因素触发，但两种病理过程的进展是独立的。上皮组织在发生局部损伤后诱发的上皮细胞向间质细胞表型的转化称为上皮-间质转化即EMT，这一过程主要表现为上皮细胞失去极性及细胞-细胞、细胞-基质间的黏附性，同时获得间质细胞的性质。EMT指完全分化的上皮细胞发生表型改变以后转变成完全分化的间质细胞，通常转变成纤维细胞或成肌纤维细胞。异常的EMT被认为是哮喘气道病理生理特征的中心环节，是气道重塑机制研究的新热点。EMT过程具体到细胞化学，表现为上皮化特征的E-钙黏蛋白表达减少，而间质化特征的Ⅰ型胶原和纤维连接蛋白-1表达增加。

气道上皮细胞和成纤维细胞之间的转化和联系涉及上皮-间质转化的过程。哮喘气道重塑的发生与成纤维细胞束的聚集和活化是密切相关的。曾经有假说认为骨髓基质细胞是各组织成纤维细胞的前体细胞。也有研究表明，EMT可能是间质成纤维细胞另一个来源。EMT通常发生在上皮细胞与间质细胞的早期发育中；但是EMT也可能发生在受肿瘤侵犯或伤口受损后修复的组织中。生长因子，特别是TGF-β以及原癌基因、抑癌基因和黏附分子都被认为是EMT的调节蛋白和基因。发生EMT的上皮细胞在经历了短暂的结构改变后，极性丧失，与周围细胞和基质的接触减少，细胞的迁移和运动能力增强，同时细胞表型发生改变，上皮表型如E-钙黏蛋白逐渐丧失，而获得了间质表型，如纤维连接蛋白-1，α-SMA的表达等，进而导致哮喘的气道重塑。

为了更好地解释气道重塑的发生，Holgate教授提出了上皮-间充质营养单位即EMTU的学说，间质细胞（结构细胞）、血管和神经网络在气道发育中起关键作用，且与上皮细胞的相互作用紧密，这被称为上皮-间充质营养单位（EMTU），他们认为哮喘患者的气道上皮细胞正常修复机制受损，引起转化生长因子-β（TGF-β）、促纤维细胞生长因子与促上皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）生成失衡，继而导致哮喘气道重塑。EMTU学说认为气道重塑和Th2为主的气道炎症是同时发生的，是平行关系，而非序贯关系。

激活的EMTU与气道炎症持续存在、上皮损伤的异常修复和成纤维细胞的活化有关。哮喘患者的上皮细胞具有易感性，在外来物质的侵袭下容易发生上皮损伤。上皮损伤是哮喘气道的典型特征，也是哮喘发病机制中的始动环节。有研究表明，哮喘患者的支气管上皮细胞在氧化剂诱导下容易发生凋亡。由于氧化剂和致病颗粒对上皮细胞的影响，因此当环境污染增加时，导致易感人群的上皮损伤和活化，使炎症细胞趋化至患处，但它们活化后释放的氧自由基又导致上皮细胞的再损伤。

上皮细胞损伤时，由于细胞凋亡而出现上皮脱落，并伴随上皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的表达增加，而且EGFR的增加与哮喘的严重程度有关。虽然EGFR的表达增加，但是修复替代脱落上皮细胞的增殖反应却没有相应增加，因此导致气道损伤后修复延长。上皮损伤、修复延迟，进一步引起位于上皮下网状层中成肌纤维细胞的活化，从而导致气道重塑。

上皮细胞和成肌纤维细胞之间的信息交流依靠许多生长因子来完成。这些生长因子包括TGF-β、成纤维生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、内皮素-1等。这些生长因子可以促进成纤维细胞向能分泌间质胶原的成肌纤维细胞的分化。因此通过生长因子的释放，以及对成纤维细胞的作用，开始于修复上皮的重构信号向黏膜下层传播和放大。成肌纤维细胞活化后，还能释放内皮素-1和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），它们分别是平滑肌和血管内皮细胞的潜在刺激因子，能促进它们的增殖。由此可见，EMTU在哮喘患者中为慢性炎症反应提供了微环境，促进了气道重塑和炎症。气道损伤引起功能障碍的气道上皮和其下的间充质之间的相互作用，导致气道壁下层炎症和重塑反应的放大，引起气道修复功能的缺陷。

八、我们的研究

在“FIZZ1 Plays a Crucial Role in Early Stage Airway Remodeling of OVA-Induced Asthma”研究中，通过建立大鼠哮喘模型和体外试验，证明FIZZ1在哮喘动物模型肺泡Ⅱ型上皮细胞内高表达，并且不受TGF-β1影响，独立诱导肌成纤维细胞分化，促使哮喘气道重塑特异性指标α平滑肌蛋白和Ⅰ型胶原等表达增强，从而证明FIZZ1在哮喘早期气道重塑中起着重要的作用。进而我们在“FIZZ1诱导气道上皮间质转化导致哮喘早期气道重塑”这一研究中，通过建立小鼠哮喘模型，研究FIZZ1在哮喘小鼠气道上皮中的表达，进一步明确FIZZ1作为EMT的一个潜在诱导剂，诱导上皮化特征的E-钙黏蛋白表达减少，间质化特征的Ⅰ型胶原和纤维连接蛋白-1表达增加，从而导致α-SMA和Ⅰ型胶原沉积，诱导哮喘早期气道重塑。最近的关于FIZZ1诱导哮喘气道重塑的深入研究中，我们还发现FIZZ1通过PTEN调控PI3K/Akt信号通路，诱导Ⅰ型胶原、纤维连接蛋白-1高表达和E-钙黏蛋白低表达，证明了FIZZ1可以通过PTEN-PI3K/Akt信号通路促进哮喘的气道重塑，小鼠哮喘模型体内试验和体外试验均证实，阻断PI3K/Akt信号通路可以减轻哮喘的气道重塑。

另外一项研究“Thymic Stromal Lymphopoietin Promotes Lung Inflammation Through Activation of Dendritic Cells”，首先在OVA诱导的哮喘小鼠模型的气道上皮中，证明TSLP表达增高，并且TSLP通过上调CD40、CD80、CD86表达，进一步激活DCs诱导CD4+T细胞向Th2分化发育，加重哮喘的气道炎症反应。在关于TSLP的深入研究中，我们的研究“Two single nucleotide polymorphisms in TSLP gene are associated with asthma susceptibility in Chinese Han population”证明，中国汉族人群TSLP基因单核苷酸多态位点Rs2289276和Rs2289278与支气管哮喘易感性相关，其中Rs2289278位点C等位基因与FEV1/FVC的下降相关，由此得出结论：TSLP基因可能为支气管哮喘的易感基因之一并且是一个潜在的治疗靶点。另外，“Thymic stromal lymphopoietin promotes asthmatic airway remodelling in human lung fibroblast cells through STAT3 signalling pathway”证实，气道上皮TSLP作为一个关键的细胞因子，通过STAT3信号通道诱导α-SMA、Ⅰ型胶原高表达，进而说明TSLP在哮喘早期气道重塑中起重要作用。最新的研究“Central role of cellular senescence in thymic stromal lymphopoietin（TSLP）inducedairway remodeling in asthma”显示，哮喘患者气道上皮中P16和P21的表达升高，而P16和P21途径均与细胞衰老有关，体外试验证明在哮喘气道重塑发展中TSLP可以通过Stat3信号通路诱导细胞的衰老，阻断该细胞衰老的信号通路后可以抑制TSLP诱导的哮喘气道重塑，从而证明了上皮TSLP的表达在哮喘气道重塑及诱导细胞衰老方面的作用。

九、哮喘气道重塑治疗进展

（一）糖皮质激素

采用早期干预的手段有效地防止气道重塑的发生是哮喘防治的关键。许多研究证明早期适量吸入糖皮质激素能有效地预防气道结构改变，有效延缓肺功能的降低。糖皮质激素被认为是治疗慢性哮喘炎症反应的主要药物，之前的临床研究结果表明，糖皮质激素可对气道重塑起作用，尤其是在哮喘发生和气道损伤的关键时期给药，效果更好。糖皮质激素可减少气道重塑的炎症细胞活性，减少细胞因子和生长因子的产生，改善血管重塑，并在气道基底膜增厚、平滑肌细胞增生、支气管上皮杯状细胞增生等多个环节发挥抑制作用。尽管长期低剂量吸入糖皮质激素对哮喘症状的控制有效，但目前的治疗方案还是不能改变儿童哮喘的自然病程。糖皮质激素在哮喘气道重塑中的作用尚需进一步探讨，以利于制定更加合理的哮喘给药方案。

（二）白三烯受体拮抗剂（leukotriene receptor antagonists，LTRAs）

白三烯由肥大细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞等合成，可能是早期气道重塑的关键因子。白三烯（leukotrienes，LTs）能诱导介导胶原沉积，成纤维细胞的白三烯1受体可以促进周围小气道成纤维细胞的增生和肥大。孟鲁司特通过阻断位于气管平滑肌及其他细胞上的白三烯1受体，抑制多种细胞因子及炎症介质的释放，抑制气道内嗜酸性粒细胞浸润和脱颗粒，从而达到有效控制呼吸道炎症及减轻早期气道重塑的作用。

在动物实验中，LTRAs可部分逆转气道平滑肌肥大和皮下纤维化，阻断白三烯1受体可以抑制小鼠过度表达Th2细胞相关的转录因子GATA-3而阻止气道杯状细胞增生和胶原沉积的发生。另外，LTRAs与糖皮质激素有协同作用，吸入高剂量糖皮质激素的哮喘患者加服LTRAs后，症状及肺功能改善明显优于加服安慰剂组。

（三）抗IgE、抗ILs和抗TGF-β治疗

IgE是过敏性炎症的关键，可以想象抗IgE疗法可能会影响气道重塑的过程。Rabe等的研究证实抗IgE抗体阻止过敏原结合的肥大细胞脱颗粒，阻止其释放与气道重塑相关的促炎细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13。

Siegle等的研究结果表明通过抗Il-25治疗虽然没有抑制肺组织淋巴细胞浸润，也没有抑制中性粒细胞的反应，但是可以完全抑制皮下纤维化和上皮细胞肥大，从而达到抑制气道重塑的目的。

Smad-3蛋白是TGF-β信号分子，长期接受过敏原刺激的Smad-3基因缺陷小鼠可见周围支气管肌成纤维细胞的数目减少，周围支气管纤维化的程度降低。阻断TGF-β的表达，既可以阻断Smad-3途径的TGF-β信号也可以控制抗激活素-A的水平，从而显著降低支气管纤维化，ASM的增殖及黏液产生。但是，目前使用TGF-β抑制剂的临床实验还很少。

（四）支气管热成型疗法（bronchial thermoplasty，BT）

BT是应用射频消融技术将支气管镜导入控温的探头，通过加温减少气道平滑肌的数量和降低气道高反应性以改善哮喘症状的一种新兴治疗技术。Miller等在一项前瞻性研究中首次将BT用于哮喘患者，结果显示接受治疗的8例患者对BT操作过程耐受良好，无临床不良反应。近几年这种治疗技术快速发展，这种技术的引入将有可能打破哮喘治疗中传统的单独用药物控制的局面。

（五）其他

Kung等的实验研究酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼对过敏原致敏的棕色挪威大鼠的影响，发现实验动物的呼吸道周围胶原沉积减少，平滑肌增厚程度降低，周围支气管血管生成减少，并且Th2炎性细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-10和IL-13，以及肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）和TGF-β水平大幅度下降，气道高反应性也有改善。Guntur等的研究结果同样证明了这一点。有动物实验证明雷帕霉素可有效防止小鼠的周围小气道平滑肌增厚，减轻上皮下纤维化，但临床应用还有待进一步研究。

气道重塑是哮喘的一个重要病理特征，也是哮喘迁延难愈的重要原因，因此治疗哮喘必须与防治气道重塑相结合。现行的以吸入糖皮质激素为首选的治疗方案能控制哮喘症状，但需长期用药，而且不能预防及根治其发生，也不能抑制气道重塑。如何从哮喘的发病机制入手寻找一种有效的哮喘预防手段是目前面临的难题。随着对气道重塑的深入研究，新药物的进一步研发，将会有效地治疗气道重塑。

（董亮）

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