重症肌无力（myasthenia gravis，MG）病变的部位，一度认为在NMJ突触前膜，不少的学者在NMJ突触前膜进行了仔细的研究，究竟病变在前膜还是后膜一直争论不休，直到20世纪90年代，通过动物实验和电镜等技术的验证，证据越来越多地支持病变主要累及NMJ突触后膜上乙酰胆碱受体（AChR）的学说。因此，前膜病变导致的神经肌肉接头疾病不属于重症肌无力的范畴。凡是各种原因使NMJ突触后膜上乙酰胆碱受体（AChR）功能发生障碍，均可能出现类似MG的表现，统称为重症肌无力样综合征（myasthenia gravis-like syndrome），包括新生儿重症肌无力、先天性肌无力综合征、先天性终板乙酰胆碱酯酶缺乏、慢通道先天性肌无力综合征、先天性乙酰胆碱酯酶受体缺乏，以及药物引起的重症无力等，均不在本章讨论。

运动神经元及其支配的肌纤维构成运动单位，一个运动神经元轴突分出数十至数百个分支与支配的肌纤维形成突触，突触由突触前膜（神经末梢）、突触间隙和突触后膜（肌膜）组成。当动作电位沿神经纤维传至轴突末梢时，引起突触前膜钙通道开放，Ca ^2＋从细胞外液进入轴突末梢，促使轴浆中含有乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）的突触小泡向前膜移动。当突触小泡到达前膜后，突触小泡膜与前膜融合，进而破裂，将ACh释放到突触间隙并扩散到后膜，与后膜上的AChR结合，引起后膜上的钠、钾通道开放，使Na ^＋内流（主要）、K ^＋外流，结果使后膜处的膜电位幅度减小，即产生去极化，这一电位变化称为终板电位。当终板电位达到一定幅度（肌细胞的阈电位）时，就引发肌细胞膜产生动作电位，从而使骨骼肌产生一系列兴奋收缩过程。

神经肌肉接头处兴奋传递的基本模式是电-化学-电传递，其特点包括：①单向传递：即兴奋只能由前膜传向后膜，而不能反向传导，是因ACh只存在于前膜内的囊泡中；②时间延迟：由于这一过程中有化学传递环节，因此与兴奋在神经纤维上传导相比，耗时较长；③易受环境变化影响：NMJ处对化学物质、温度等环境因素敏感性较高，易于疲劳；④一对一传递：即正常状态下神经每兴奋一次，均可引起一次肌细胞兴奋。

骨骼肌纤维受脊髓前角大运动神经元支配，每个前角细胞发出独立的有髓运动神经纤维或者轴索。由于郞飞结（node of Ranvier）的存在，动作电位沿着轴索从一个郞飞结跳跃式传导至下一个郞飞结，轴索的这一结构使跳跃式传导更有效，表现在两方面：①轴索的节间区被施万细胞（Schwann cells）产生的磷脂绝缘层覆盖，磷脂可通过增加有效的跨膜电位和减少轴突及胞外电容减少节间区的传导损失；②郞飞结含有很多钠通道，这些钠通道可去极化而产生动作电位。脊椎动物的郞飞结约有2000个钠通道/μm ²，这些高密度的钠通道有助于产生动作电位。此外，郞飞结还有少许钾通道，向外的K ^＋电流与去极化的Na ^＋电流方向是相反的，参与动作电位的产生及传导。

每个运动神经末梢都分成20～100个更小的纤维。成熟的哺乳动物的肌肉中每个运动神经末梢通过运动终板支配一个小的肌纤维。单个运动神经轴突支配的肌纤维称为运动单位（motor unit）。运动神经末梢是长达100μm的无髓鞘结构，无髓鞘的运动神经末梢存在钾通道、钠通道，因此，终端神经末梢的动作电位的波幅及潜伏期被钾、钠通道所决定（Black et al，1990；Reid et al，1999）。乙酰胆碱（ACh）储存在神经末梢的囊泡内，这些储存ACh的囊泡均衡分布在突触褶皱顶部的间隙里，此为释放点（release sites），也称激活区（active zones）。在此ACh通过囊泡与突触前膜融合完成释放，此过程需要Ca ^2＋流的参与。钙通道主要是P/Q型，但有文献报道N型钙通道也很可能存在于哺乳动物运动神经末梢。钙通道组成两条平行线，每条线里有近似5个通道，线间距离约20nm，每个钙通道之间相距60nm。

钙通道在信号传输中的作用是激活区高浓度钙通道，使神经末梢区Ca ^2＋浓度很快达到100～1000μm，从而导致囊泡与突触前膜开始融合。正常的神经末梢动作电位并未激活所有的钙通道，因为动作电位的持续时间＜1毫秒，而钙通道激活的时间需要1.3毫秒以上。用四乙胺（tetraethylammonium，TEA）或3，4-二氨基吡啶（3，4-diaminopyridine，3，4-DAP）阻滞钾通道来增加动作电位的持续时间，将增加Ca ^2＋内流，从而增加ACh的释放。在Lambert-Eaton综合征，P/Q型钙通道结合抗体的产生阻止了Ca ^2＋内流，神经肌肉信号传导会因为神经末梢释放的囊泡减少而出现传导阻滞。用3，4-DAP治疗Lambert-Eaton综合征可以调节神经肌肉传导功能，因其能延长钙通道激活时间，增加Ca ^2＋内流，弥补钙通道的缺失。因神经末梢与囊泡膜表面有电荷相似的极性，突触囊泡与突触前膜的静电可能是相互排斥的。Ca ^2＋因与膜表面结合，中和了负性的表面电荷，从而解除对膜融合的抑制，同时也可以打开Ca ^2＋激活的阳离子通道，使阳离子大量内流，减少突触囊泡和神经末梢膜上负性的表面电荷。除此之外，Ca ^2＋内流可引起蛋白磷酸化，导致大分子的构象改变，从而导致囊泡从细胞骨架分离，有效地完成膜的融合。

突触囊泡与突触前膜的融合是一个复杂的过程，包括囊泡和神经末梢突触前膜上多种蛋白的构象变化。突触囊泡内容物释放等一系列精确过程至今尚不清楚（Poage et al，2002）。然而，近10年随着一些分子机制的阐明，突触囊泡释放机制也逐渐明朗。囊泡在融合前须首先定位，是囊泡靠近神经末梢质膜的过程。在定位发生前，突触融合蛋白-1（syntaxin-1）与munc18-1结合，突触泡蛋白（synaptobrevin）与突触小泡蛋白（synaptic vesicle protein）、突触囊泡蛋白（synaptophysin）结合，这些蛋白的相互作用抑制定位复合体的形成。在定位开始发生时，munc18-1从突触融合蛋白-1中分离，突触囊泡蛋白从突触小泡蛋白中分离，促使突触核心复合体形成。在这3个蛋白中，其中2个来自胞质膜（突触融合蛋白-1和突触囊泡相关蛋白25或SNAP25），1个来自突触囊泡膜（突触小泡蛋白），它们组成了定位复合体。这3个蛋白是SNARE蛋白，以70-残基SNARE为特征。N-乙基马来酰亚胺（N-ethylmaleimide）敏感因子和α-可溶性-NSF连接蛋白与定位复合体结合成融合复合体。NSF是一个三磷酸腺苷，交联多个核心复合体形成一个网络，三磷酸腺苷的水解作用在Ca ^2＋内流前发生，导致囊泡和突触前膜的融合失效。突触囊泡膜上的突触结合蛋白很可能是Ca ^2＋的传感器。

突触结合蛋白如何触发快速的囊泡释放机制仍不清楚。突触结合蛋白的胞质中存在与Ca ^2＋及蛋白激酶的磷脂结合区有高度同源性区域。突触结合蛋白很可能通过与磷脂结合区的结合而与细胞膜和突触融合蛋白连接。Ca ^2＋与突触结合蛋白结合后，突触结合蛋白与细胞膜上的脂质相互作用发生改变，从而导致突触融合蛋白构象改变，使膜完全融合。Ca ^2＋也可结合至膜表面，负性表面电荷集中，从而促进膜的融合。

囊泡的内容物分泌到突触间隙后，囊泡膜的再利用有3个途径（Galli et al，2004；Gandhi et al，2003）：①经由网格蛋白依赖机制（clathrin-dependent mechanisms）把膜成分完全融合于质膜；②囊泡再摄取后，网格蛋白包被的囊泡去包被并移行到神经末梢内部；③突触囊泡膜与胞内体融合，产生新的囊泡。新囊泡通过主动转运积聚ACh及其他物质，经由扩散或细胞骨架的迁移移行到激活区。一些突触囊泡相关蛋白是肉毒杆菌水解作用的作用靶点。神经末梢丰富的线粒体作用也十分显著，其缓冲胞内的Ca ^2＋，为突触释放、神经递质合成、离子和ACh的传输提供能量。在动作电位重复产生的过程中，胞内的Ca ^2＋先是快速增加，然后是缓慢增加；在刺激持续过程中，阻碍线粒体的Ca ^2＋摄取，导致胞内Ca ^2＋迅速增加（David et al，2003；Talbot et al，2003）。

神经末梢至突触后膜的空间约有50nm ³，此空间即为突触间隙。ACh通过突触间隙激活AChR。每个突触囊泡融合释放约1万个ACh分子到突触间隙中，同时ATP也被释放并调节突触后递质释放的敏感度。一个动作电位传输至神经末梢刺激50～300个囊泡的融合，因突触间隙距离短，ACh扩散常数相对高，使之扩散十分迅速。

突触间隙的乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesteras，AChE）作用是，突触后膜基膜上的AChE加快突触间隙ACh降解。AChE的失活可延长ACh在突触后膜的作用时间，并减少ACh所致终板电流的衰减。AChE浓度在突触后膜中几乎达到3000个分子/μm ²，要比乙酰胆碱受体（AChR）浓度低5～8倍。在次级突触褶皱中，由于AChE浓度足够高，以致进入突触间隙的ACh大多被水解。因此，次级突触褶皱扮演洗涤槽的角色，终止ACh的作用并阻止AChR多次被激活。在MG患者及实验性自身免疫性重症肌无力（experimental autoimmune myasthenia gravis，EAMG）大鼠的神经肌肉接头中存在异常的胆碱能递质，已证明此递质能诱导增强转录和转换选择性剪切AChE相关的前mRNA，结果产生了极稀少的AChE突变体（AChE-R）。以前认为AChE是一个多聚体，通过富含脯氨酸的PRiMA结合于突触后膜，而AChE-R是个缺少羟基的半胱氨酸的可溶性单体，这一结构是必不可少的，AChE-R与ACh的水解及突触的形态生成相关。在急性应激或AChE暴露的情况下，显露出来的AChE-R会减弱最初的超强兴奋。然而，AChE持续累积也是不利的，因其会延长胆碱能损害，增加黏附和AChE的活力，且与肌肉病变有关。在EAMG大鼠中，持续4周每天口服特定的反义核苷酸序列，这些核苷酸序列可选择性降低血液和肌肉中AChE-R，并不影响AChE，可延长生存期、改善肌力和临床症状，进一步证明了AChE-R与病理学的关联性，提出了信使RNA靶点治疗长期胆碱能功能紊乱的可行性。

在神经肌肉接头的突触间隙的胞外基质中，集中了庞大的蛋白系统，调节突触后蛋白的合成和ACh浓度。终板基膜富含胶原蛋白Ⅳ（collagenⅣ）（α2-、α4-和α5链），也有一些层粘连蛋白（laminin）（层粘连蛋白4、9和11），它们都连接在终板膜的α-肌营养不良蛋白聚糖（α-dystroglycans）上。层粘连蛋白4也与整合素（integrin）连接。层粘连蛋白家族在突触间隙形成一个网络，并聚集其他胞外基质蛋白，诸如积聚蛋白、基底膜聚糖和巢蛋白。含有胶原蛋白的胆碱酯酶与基底膜聚糖结合，而后者再与α-肌营养不良蛋白聚糖结合。除了结合层粘连蛋白和基底膜聚糖，α-肌营养不良蛋白聚糖也结合积聚蛋白、整合素、肌管相关特异性成分（myotube-associated specificity component，MASC）/MUSK复合物。积聚蛋白、MASC/MUSK与ACh的形成及维持有关。缔合蛋白（rapsyn）是一个特异性与AChR结合的分子。神经肌肉接头处ACh亚基可以高效率的合成部分归功于AChR产生诱导作用的活动（AChR-inducing activity，ARIA），它是一个由神经末梢释放的分子。ARIA激活突触后膜的受体蛋白酪氨酸激酶。受体通过亚突触调节ACh亚基的表达。

乙酰胆碱结合蛋白（ACh-binding protein）的作用表现在，3～5个施万细胞形成一个与神经末梢并列的帽子结构，并且延伸到突触间隙；施万细胞在NMJ形成及功能上发挥重要作用，包括突触递质的调节、神经末梢生长及延续，轴突萌芽及神经再生。最近研究把无脊椎动物的胆碱能神经元、树突的特异性亚基和施万细胞共培养，证明神经胶质细胞改变胆碱能神经元的作用，激活兴奋突触后电位。至此，一个有与半胱氨酸家族相似序列的配体门控通道的210亚基的蛋白，即乙酰胆碱结合蛋白得到定义。在适当的条件下，乙酰胆碱结合蛋白能抑制胆碱能突触的传递。在突触前递质释放的条件下，乙酰胆碱结合蛋白可削弱或终止持续的乙酰胆碱反应或提高基质的乙酰胆碱结合蛋白浓度，ACh反应也可减少。这一过程可能发生于ACh活化突触后AChE-R和AChE-R定位的突触胶质细胞，增加乙酰胆碱结合蛋白释放和增加突触间隙浓度并减弱ACh与突触后受体结合的能力。

突触后膜区因膜折叠成次级突触间隙或者形成大量的褶皱而大大增加了接触面积。AChR积聚于次级突触间隙的表面，并通过缔合蛋白（rapsyn）牢牢地结合于肌营养不良蛋白相关蛋白复合体（dystrophin-related protein complex）。Rapsyn具有把AChR聚集于终板表面的作用。敲除了rapsyn的转基因大鼠不能积聚AChR、调理素（utrophin）及抗肌营养不良蛋白相关蛋白复合体。乙酰胆碱受体复合体与细胞骨架关系十分密切，因其与肌营养不良蛋白聚糖（dystroglycan）及肌蛋白质复合体（sarcoglycan protein complexes）交联。两者又通过utrophin结合至肌动蛋白（actin）而与细胞骨架连接。

utrophin和肌营养不良蛋白（dystrophin）均与β ₁-互养蛋白（β ₁-syntrophin）和β ₂-互养蛋白（β ₂-syntrophin）相连，后者又与一氧化氮合酶（nitric oxide synthase）连接。NO合酶产生NO自由基而参与很多细胞活动的信号传导。神经肌肉接头存在NO合酶表明，NO可以扩散并影响神经和肌肉靶蛋白。钠通道集中于次级突触间隙，与AChR均牢牢地结合于终板膜；钠通道的定位依赖于与锚蛋白，诸如肌蛋白质复合体、抗肌营养不良相关蛋白复合体和utrophin蛋白等结合。

在运动终板上AChR的密度约为15 000～20 000/μm ²；而在远离终板区AChR浓度约减少了1000倍，至肌纤维末端附近AChR密度又轻度增加。陈旧的AChR会内化并降解而使受体不断更新，受体不会被重复利用，新的受体不断代替旧的受体。在骨骼肌发育的早期阶段，AChR的半衰期是很短的，只有13～24个小时；在成熟的终板，就变成8～11天。与AChR-Ab结合后，因加快受体的内化，导致其半衰期显著缩短。

AChR牢固结合于细胞骨架。钠通道也在终板区集中，高浓度的钠通道保证了神经肌肉传导的安全性。钠通道的密度因纤维类型不同而各异，在终板膜快纤维有通道500～550个/μm ²，而慢纤维有100～150个/μm ²。在MG患者中，AChR-Ab攻击基底膜，导致患者终板上的钠通道和AChR通道均减少，不利于神经肌肉传导。单个的运动神经动作电位导致的终板膜去极化程度取决于释放乙酰胆碱（量子释放）的囊泡数量和对AChR反向电位的调节。干扰ACh释放的疾病，如Lambert-Eaton综合征可减少量子释放，减少突触后膜对ACh的灵敏度（如MG），也可减少量子释放的程度，从而影响动作电位的产生而引起肌无力的临床症状。